大头畸形、面部畸形和精神运动迟缓； MDFPMR

有证据表明，大头畸形、畸形面容和精神运动迟缓（MDFPMR）是由染色体 15q22 上的 HERC1 基因（605109）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 描述

大头畸形、面容畸形和精神运动迟缓（MDFPMR）是一种常染色体隐性遗传性神经发育障碍，其特征是出生时明显的大头和躯体过度生长，随后出现整体发育迟缓。受影响的个体具有特征性的畸形面部特征和持续较大的头部，但出生体重的增加会随着年龄的增长而恢复正常。还可能出现其他神经系统特征，包括癫痫发作、肌张力减退和步态共济失调。患者表现出严重的智力障碍（Ortega-Recalde 等人，2015 年总结）。

▼ 临床特征

奥尔特加-雷卡尔德等人（2015）报道了一对兄妹，他们的父母是无血缘关系的哥伦比亚人，他们从小就患有过度生长和智力障碍。两名患者在出生时均出现大头畸形，并且出生身长和体重增加。他们的精神运动发育迟缓且肌张力低下。弟弟在婴儿期曾癫痫发作。20多岁的患者体格检查显示畸形特征，包括身材高大、四肢长、额部隆起、三角长脸、眉毛稀疏、距离过远、睑裂下斜、颧骨发育不全、鼻梁突出、鼻梁高等。腭弓、中度至重度下颌前突、大耳症和长颈。其他特征包括胸部不对称、严重脊柱后侧凸、腰椎前凸、关节松弛、扁平足、和有蜘蛛指的大手。骨龄和生殖器正常。两个兄弟姐妹都有严重的语言表达迟缓和共济失调步态。男孩的脑成像正常，而女孩的脑成像显示交通性脑积水、伴有皮质萎缩的巨脑畸形和无小脑异常的脑室扩大。

阮等人（2016）报道了一名 18 岁男子，其父母是摩洛哥近亲所生，患有巨脑畸形和严重智力障碍。他出生时的体重和身长有所增加，随着他的成熟，这些现象逐渐恢复正常。然而，他的头围仍然高于平均水平（+3 SD）；骨龄正常。他患有严重的发育迟缓，无法言语、行走困难、关节受限和社交互动有限。他 4 岁时患上全身性癫痫，但通过药物控制了病情。畸形特征包括低张力长脸、高额头、下颌前突、脚和手细长。他还患有严重近视。脑部影像学显示巨脑畸形、胼胝体增厚、白质增大、小脑变小。

阿加瓦尔等人（2016）报道了一对印度近亲出生的兄妹，他们分别在 7 岁和 3 岁时出现了全面性发育迟缓综合征。两人均患有轻度至中度大头畸形，但其他生长参数并未持续增加，并且出生时无法进行拟人化测量。畸形特征包括高额头、长脸、突眼、眼距过远、睑裂向上倾斜、眉毛稀疏、耳朵位置低、向后旋转、大。患者有肌张力低下、关节松弛、脊柱后侧凸和手指过长等症状。两名患者均未出现癫痫发作，骨龄也正常。仅对男孩进行的脑部成像显示，除了异位骨性连接之外，其他情况均正常。

施瓦茨等人（2020）报道了 2 名姐妹，她们的父母是阿塞拜疆近亲所生，患有 MDFPMR。一位 18 岁的姐妹出生时患有肌张力低下和关节过度松弛。她的头围从三个月大开始逐渐增加。她有运动和语言发育迟缓。6岁时发现严重近视。脑部核磁共振检查正常。她在 12 岁时被诊断出患有注意力缺陷多动障碍（ADHD），不久后又诊断出患有分裂情感障碍。16岁检查显示关节过度松弛、膝外翻、肘外翻、蜘蛛指畸形、胸腰椎侧弯、辨距困难和反射亢进。她的身高处于 97%，体重处于 93%。她 17 岁的姐姐患有肌张力低下和运动迟缓。3 岁时，脑电图、脑部 MRI 和超声心动图均正常。她7岁时患上了癫痫症。8 岁时被诊断出轻度至中度智力发育障碍。14 岁时的检查显示，头围在第 97 个百分位数以上，身高在第 97 个百分位数，体重在第 61 个百分位数。还注意到肘外翻、膝外翻、蜘蛛指畸形和反射亢进。

▼ 遗传

Ortega-Recalde 等人报道的 MDFPMR 在家族中的遗传模式（2015）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Ortega-Recalde 等人的 2 名同胞，出生于哥伦比亚无亲缘关系的父母，患有 MDFPMR（2015）鉴定了 HERC1 基因中的复合杂合突变（W875X, 605109.0001 和 G4520E, 605109.0002）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

Nguyen 等人介绍了一名 18 岁男孩，其父母为摩洛哥近亲，患有 MDFPMR（2016）鉴定了 HERC1 基因中的纯合截短突变（R3250X; 605109.0003）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。患者成纤维细胞表现出突变转录本减少，并且该蛋白完全缺失，表明突变导致无义介导的 mRNA 衰减。与对照组相比，患者成纤维细胞的 TSC2（191092）或 mTORC1（参见 MTOR；601231）均未显示变化；HERC2（605837）水平也没有变化。阮等人（2016）假设由于 HERC1 丢失而导致的 mTOR 通路的改变可能是组织特异性的。

在 2 名同胞中，父母为印度近亲，患有 MDFPMR，Aggarwal 等人（2016）鉴定了 HECT1 基因中的纯合剪接位点突变（605109.0004）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。阿加瓦尔等人（2016）表明，这些患者中发生的 HECT 结构域丢失可能具有致病意义，因为该结构域与 TSC2 相互作用，并通过泛素化和靶向降解降低其稳定性，这可能会破坏 mTOR 通路的调节。这种突变还可能破坏细胞内的转移。

两姐妹，由阿塞拜疆血亲父母所生，MDFPMR、Schwarz 等人（2020）发现了 HERC1 基因中的纯合错义突变（R4691P; 605109.0005）。该突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。该突变位于 C 端 HECT 结构域，导致 Schwarz 等人（2020）假设它影响蛋白质折叠和与结合伙伴的相互作用。对其中一名同胞的成纤维细胞进行的测试显示，与对照组相比，HERC1 蛋白的表达有所增加。施瓦茨等人（2020）观察到，与对照组相比，S6K1（608938）磷酸化增强，LC3B-II:LCB-I 比率降低，表明患者成纤维细胞在营养饥饿下自噬减少。施瓦茨等人（2020）得出结论，R4691P 突变会导致功能获得效应，

▼ 动物模型

Mashimo 等人（2009）描述了一种小鼠突变体“tambaleante”（tbl，在西班牙语中意为“令人震惊”），其特征是严重的共济失调、异常的后肢姿势以及从 2 个月大开始与小脑浦肯野细胞进行性退化相关的震颤。与野生型小鼠相比，突变小鼠的生长和寿命也有所缩短。位置克隆鉴定出 Herc1 结构域中的纯合错义突变（G483E）与该表型有关。该突变发生在 N 端 RLD1 结构域的高度保守残基处。突变组织显示突变蛋白增加、mTOR 活性降低以及小脑自噬增加。

Bachiller 等人通过对 tbl 小鼠运动功能的电生理分析（2015）发现 Herc1 故障会在大约 30 天龄时产生运动缺陷，然后出现共济失调和小脑细胞损失。对骨骼肌的检查表明，与对照组相比，突变小鼠的神经肌肉接头存在形态和功能缺陷，包括较小的突触后区域和受损的突触小泡释放。这些变化早在两周大时就很明显。总体而言，研究结果表明 HERC1 对于神经肌肉接头的正常发育、维持和功能至关重要。

鲁伊斯等人（2016）对纯合 tbl 突变小鼠中枢神经系统的各个区域进行了电子显微镜分析。自噬的特征，包括自噬体、溶酶体、线粒体改变和一些染色质改变，存在于小脑的浦肯野细胞、新皮质和海马锥体细胞以及脊髓运动神经元中。小脑的神经元损失更为严重。在中间神经元或神经胶质细胞中未发现自噬迹象。这些发现表明受影响的神经元是具有高度神经元活动的投射神经元，并且小脑以外的区域也可能受到影响。