椎骨缺损（V），肛门闭锁（A），气管食管瘘与食管闭锁（TE），桡骨或肾发育不良（R）的非随机关联

VATER是椎骨缺损（V），肛门闭锁（A），气管食管瘘与食管闭锁（TE）以及radial骨或肾发育不良（R）的非随机关联的助记词。Quan和Smith（1972）指出了相关缺陷的这种组合。几乎所有情况都是零星的。

VACTERL是该关联的扩展定义的首字母缩写，包括心脏畸形（C）和肢体异常（L）。VACTERL关联是其6个组成部分的各种组合的谱图，它可能是几种公认疾病的表现，而不是不同的解剖或病因实体（Khoury等，1983）。

另请参阅VATER / VACTERL与脑积水的相关性（VACTERL-H; 276950）和VACTERL有或没有脑积水的相关性（VACTERLX; 314390）。

▼ 临床特征
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Finer等（1978年）报道了2个男性同胞，具有多个先天性异常，提示VATER与伴有尾椎退化综合征的突出特征相关（见600145）。较大的婴儿有多种心脏异常，包括大动脉移位和室间隔缺损。其他特征包括肛门无孔，左髋关节脱位，骨畸形和腰椎发育不全。年龄较小的同胞怀疑有室间隔缺损或动脉导管未闭，腹腔内脏的位姿倒置，下肢和骨盆发育不全，以及s骨和下腰椎缺失。

Auchterlonie and White（1982）描述了一个家庭，其中一个兄弟患有食管闭锁和半椎脑D6-12，第二个兄弟患有食管和十二指肠闭锁，直肠和肛门缺失，室间隔缺损以及肾脏发育不全，伴有波特相和肺发育不良。审查了其他家族病例。

使用出生缺陷监视注册表，Khoury等（1983）研究了VACTERL协会的6个组成部分的相互关系。有400个案例包含2个或更多的组件，而如果缺陷是随机一起出现的，则只有29个案例。有76例具有3个或更多缺陷的病例，而预计少于1例。在这76例病例中，有7例已确认病因（5例染色体异常和2例单基因疾病），另外19例已确认病因不明的临床表型或综合征。在其余50例被认为与VACTERL相关的病例中，室间隔缺损是最常见的心血管缺损（30％），而肾发育不全是最常见的肾异常（30％）；最常见的肢体缺损是复位畸形（34％）和多指畸形（20％）。

内扎拉蒂和麦克劳德（1999）描述了具有典型VACTERL异常的母子。这位分娩患者在未进行单纯妊娠的情况下通过剖宫产出生于一名27岁的gravida 1母亲。剖宫产是因为“未能进展”而进行的。出生时，他被发现有一个不对称的哭泣面孔，右侧多指前轴，一个小的中肌室间隔缺损，右束支传导阻滞不完全，T3椎骨有一个小裂口，骨的左半部分发育不全。肾脏在超声检查中正常。患者的母亲出生时患有H型气管食管瘘，肛门无孔，直肠阴道瘘，三趾小拇指，左肾发育不良和椎骨异常。家庭中没有其他人出现VACTERL异常。以前没有关于受影响个体的后代中具有VACTERL关联的家庭的报道。VACTERL关联的偶然单个异常已在受影响个体的父母同胞中描述。

Hattori等（1999）强调VATER协会的气管支气管异常，特别是异位支气管。他们描述了一个11个月大的男孩，他的右肺上叶反复出现喘息和肺不张。支气管镜检查和支气管造影证实存在来自右主支气管的异位支气管。诊断VATER的依据是多发性脊椎和肋骨异常，肛门无孔，会阴瘘，单侧肾积水，房间隔缺损和耳前标记。该患者没有气管食管瘘。

Killoran等（2000）注意到VATER / VACTERL关联与所谓的PIV综合征之间的表型重叠，如Say和Gerald（1968），Filippi（1972）和Kaufman等人所述（1972）。重叠的特征包括多指（中央或后轴），手指缩短，指甲发育不良，肾畸形和肛门无孔。他们将PIV综合征视为VATER / VACTERL协会的历史先例。

Castori等（2008年）报道了一个VACTERL的5岁男孩，他患有多个肋椎缺损，右旋心律，不对称的双侧radial骨射线低/轻瘫，单侧肾发育不全，气管食管瘘和肛门闭锁。他还患有复杂的下肢畸形，包括远端胫骨发育不全，马蹄内翻足，幻觉不足和前轴多指畸形。偏低肌也很明显。文献综述确定了另外24例VACTERL表现和下肢畸形的患者。最常见的发现是伴有或不伴有其他胫骨视野缺损的胫骨发育不全/轻瘫（68％），而很少有腓骨射线受累（20％），并且常常伴有胫骨异常。Castori等（2008年）结论认为，VACTERL患者中胫骨射线异常的发生频率较高，反映了发育场理论的同源性原理。

Townes-Brocks综合征（107480）和MURCS关联（601076）包括与VATER关联相同的特征。

在一组由BRCA2基因的双等位基因突变引起的Fanconi贫血D1组（1 605724）的27位患者中，Alter等人（2007年）发现5例患者有3个或更多的VATER关联异常。一名患者患有VACTERL-H（276950）。Alter等（2007）指出，在补充组A（227650），C（227645），E（600901），F（603467）和G（614082）的范科尼贫血中也曾报道过VATER表型。

▼ 遗传
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VACTERL关联通常是散发性疾病。但是，在VACTERL的78个先证者中，Solomon等人（2010年）发现有7名（9％）的主要亲戚具有该疾病的至少1个组成特征，这表明某些家庭可能存在该疾病的遗传基础。对于有详细家庭数据的家谱，在141个一级亲属中有4个（5.0％）具有至少一个主要组成部分，这明显高于一般人群。椎骨缺损是亲属中最常见的特征。

▼ 分子遗传学
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关联待确认

Damian等（1996年）声称已经描述了VACTERL病例的精确分子基础的首次报道。他们研究了一个家庭，其中VACTERL的女婴出生于1977年，并因肾衰竭在1个月大时死亡。因为她的母亲和姐姐后来发展出与线粒体DNA（MTTL1; 590050.0001）的核苷酸位置3243的A到G点突变相关的经典线粒体细胞病变，所以他们对VACTERL病例保存的肾脏组织中的mtDNA进行了分子分析。他们在多囊性中发现了100％突变mtDNA，在正常肾脏组织中发现了32％突变mtDNA。母亲的肌肉活检发现复合物I呼吸链酶活性轻度缺乏。其他产妇亲属健康，但血液中的突变mtDNA水平较低。

Stone and Biesecker（1997）研究了VACTERL关联的62位患者。所有儿童的染色体均正常，只有1个儿童的症状表明线粒体疾病，即耳聋和肌肉无力。所有儿童均具有与VACTERL相关的6类异常中的至少3种。没有一个受影响的孩子的MTTL1 3243A-G突变水平可以通过使用的方法检测到。Stone and Biesecker（1997）认识到他们研究的局限性，例如不同组织的异质性（仅研究了淋巴细胞）。他们认为，达米安等人报道的提议（1996年）可能有眼耳眼眶椎发育不良（164210），而不是VACTERL协会。

有关VACTERL关联与HOXD13基因突变之间可能关联的讨论，请参见142989.0012。

▼ 动物模型
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从他们对Gli基因的突变分析（见165220），该基因编码介导音速刺猬（SHH; 600725）信号转导的转录因子，Kim等（2001年）观察到，有缺陷的Shh信号传导导致了一系列与VACTERL相似的发育异常。他们提出VACTERL可能是由人类胚胎发生过程中的SHH信号缺陷引起的，并提出了Gli突变小鼠可以作为研究VACTERL发病机理的有用模型。