核受体共激活剂2； NCOA2

糖皮质激素受体相互作用蛋白 1；GRIP1
转录中间因子 2；TIF2
p160 类固醇受体辅激活剂 2；SRC2

此条目中代表的其他实体：

TIF2/MOZ 融合基因，包括
NCOA2/LACTB2 融合基因，包括

HGNC 批准的基因符号：NCOA2

细胞遗传学位置：8q13.3 基因组坐标（GRCh38）：8:70,109,782-70,456,446（来自 NCBI）

▼ 说明

NCOA2 基因编码核受体辅激活因子 2，有助于核激素受体的功能。核激素受体是条件转录因子，通过控制特定基因的表达，在细胞生长、发育和体内平衡的各个方面发挥重要作用。核激素受体超家族的成员包括 5 种类固醇受体和 II 类核受体（见下文），其结构特征在于 3 个不同的结构域：N 端转录激活结构域、中央 DNA 结合结构域和 C -末端激素结合结构域。在与激素结合之前，类固醇受体（有时称为核激素受体家族的 I 类）在与热休克蛋白 90（140571）和其他应激家族蛋白的复合物中保持不活跃状态。激素的结合会引起类固醇受体的关键构象变化，导致它们从抑制复合物中解离，以同二聚体的形式与与靶基因相关的特定DNA增强子元件结合，并调节该基因的转录。与增强子元件结合后，转录因子需要转录共激活蛋白来介导转录起始的刺激（Hong 等，1997）。

▼ 克隆与表达

Hong 等（1997）发现了类固醇激素受体的共激活剂，他们将其命名为糖皮质激素受体相互作用蛋白-1（GRIP1）。GRIP1 的完整编码序列是从小鼠大脑 cDNA 文库中分离出来的，包含一个由 1,462 个密码子组成的开放解读码组。Voegel 等人认为这是人类蛋白质转录中间因子-2（TIF2）的直向同源物（1996）。

▼ 测绘

Carapeti 等人的地图（1998）将 NCOA2 基因定位到染色体 8q13.2-q13.3。

▼ 基因功能

Hong 等（1997）发现全长 GRIP1 以激素依赖性方式与所有 5 种类固醇受体的激素结合域相互作用，并且还与 II 类核受体的激素结合域相互作用，包括甲状腺受体-α（190120）、维生素 D 受体（601769）、视黄酸受体-α（180240）和类视黄醇 X 受体-α（180245）。

肌发生涉及两个过程：决定和分化。胚胎前体细胞在测定过程中被定型为肌肉谱系。在分化过程中，定型细胞或成肌细胞获得收缩表型并形成有丝分裂后多核细胞。培养物中增殖的成肌细胞表达肌原分化抗原 1（MYOD; 159970）和肌原因子 5（MYF5; 159990），而肌细胞生成素（MYOG; 159980）的表达与终末分化一致。除了 MYOG（一种基本的螺旋-环-螺旋（bHLH）蛋白）之外，分化还涉及 MEF2 家族成员的协同激活（参见 MEF2A；600660）。CREB 结合蛋白（CBP; 600140）/p300（EP300; 602700）和 p300/CBP 相关因子（PCAF; 602203）是生肌定型期间 MYOD 和分化期间 MEF2C（600662）的共激活剂。这些共激活剂的募集取决于类固醇受体共激活剂的存在，这是一个结构相关且遗传上不同的 160-kD 分子家族，包括 NCOA1（SRC1; 602691）、NCOA2 和 NCOA3（601937）。通过 Northern blot 分析，Chen 等人（2000）表明 NCOA2 在增殖和汇合的成肌细胞中均表达为 7.5-kb 转录物；NCOA1和NCOA3的表达非常低或检测不到。Western blot分析表明NCOA2蛋白水平在肌生成过程中增加。免疫组织化学分析表明，NCOA2 功能是 MYOG 和 CDKN1A（116899）表达以及肌原性分化所必需的。报告基因检测和哺乳动物 2-杂交分析表明，NCOA2 的 N 端 bHLH-PAS 结构域和 C 端激活结构域（残基 1158 至 1423）通过 MADS 框介导肌肉特异性基因的 MEF2C 依赖性转录的共激活MEF2C 的域。陈等人（2000）还发现 NCOA2 的 N 和 C 末端均与 MYOG 相互作用，支持 NCOA2、MYOG 和 MEF2C 在肌肉特异性基因表达调节中的协作相互作用模型。报告基因检测和哺乳动物 2-杂交分析表明，NCOA2 的 N 端 bHLH-PAS 结构域和 C 端激活结构域（残基 1158 至 1423）通过 MADS 框介导肌肉特异性基因的 MEF2C 依赖性转录的共激活MEF2C 的域。陈等人（2000）还发现 NCOA2 的 N 和 C 末端均与 MYOG 相互作用，支持 NCOA2、MYOG 和 MEF2C 在肌肉特异性基因表达调节中的协作相互作用模型。报告基因检测和哺乳动物 2-杂交分析表明，NCOA2 的 N 端 bHLH-PAS 结构域和 C 端激活结构域（残基 1158 至 1423）通过 MADS 框介导肌肉特异性基因的 MEF2C 依赖性转录的共激活MEF2C 的域。陈等人（2000）还发现 NCOA2 的 N 和 C 末端均与 MYOG 相互作用，支持 NCOA2、MYOG 和 MEF2C 在肌肉特异性基因表达调节中的协作相互作用模型。

陈等人（2002）证明Carm1（603934）和Grip1协同刺激小鼠间充质干细胞中Mef2c的活性，并发现Mef2c、Grip1和Carm1之间存在直接相互作用。

郑等人（2007）发现SRC2调节小鼠子宫内膜功能并调节黄体酮孤立和依赖性基因表达。妊娠小鼠子宫的免疫组织化学显示，从妊娠第0.5天起，SRC2在子宫内膜腔和腺上皮中表达。然后，SRC2 在妊娠第 2.5 至 3.5 天在子宫内膜基质中表达。一旦胚胎植入，SRC2就会在次级蜕膜区的子宫内膜基质细胞中表达。SRC2的区室表达可以通过用雌激素和黄体酮治疗卵巢切除小鼠来模拟。子宫中 SRC2 的消融导致子宫经历激素诱导的蜕膜反应的能力显着降低。对野生型和用载体或 P4 处理的 Src2 -/- 小鼠子宫的 RNA 进行微阵列分析表明，SRC2 参与孕酮抑制特定基因的能力。该微阵列分析还显示，Src2 -/- 小鼠的子宫显示出与雌激素受体（133430）、Wnt（参见 164820）和骨形态发生蛋白（BMP；参见 112264）信号传导相关的基因的改变。

乔普拉等人（2008）发现转录共激活因子 SRC2 是空腹肝葡萄糖释放的调节因子，SRC2 通过控制肝 G6Pase 的表达来发挥这一功能。SRC2 通过与孤儿核受体 ROR-α（600825）一起充当共激活剂，直接调节 G6Pase 表达。此外，SRC2 消融以全身和肝脏特异性方式导致小鼠出现 Von Gierke 病（232200）表型。乔普拉等人（2008）得出结论，他们的结果将 SRC2 定位为哺乳动物葡萄糖生产的关键调节因子。

▼ 细胞遗传学

MOZ/TIF2 融合基因

卡拉佩蒂等人（1998）鉴定了与 AML（601626）相关的 inv（8）（p11q13），其具有 M4/M5 形态和母细胞显着的噬红细胞作用。组蛋白乙酰转移酶 MOZ（MYST3; 601408）和 TIF2 之间的新型融合被鉴定出来。MOZ 的核苷酸 3745 连接至 TIF2 的核苷酸 2768。融合产物 MOZ/TIF2 保留了两种蛋白的组蛋白乙酰转移酶（HAT）结构域以及 TIF2 的 CBP 结合结构域。卡拉佩蒂等人（1998）表明观察到的表型是由 MOZ/TIF2 招募 CBP 产生的，导致通过涉及异常组蛋白乙酰化的机制调节靶基因的转录活性。

梁等人（1998）还在急性混合谱系白血病患者的细胞中发现了 inv（8）（p11q13）。通过组织化学染色，她患有具有 M0/M1 形态和 M7 形态的 AML。该倒位在 MOZ mRNA 的 5 引物末端（核苷酸 2974）和 TIF2 mRNA 的 3 引物末端（核苷酸 3744）之间产生融合，从而维持了蛋白质的翻译框架。预测的融合蛋白包含锌指结构域、核定位结构域、HAT 结构域和 MOZ 的部分酸性结构域，与 CBP 相互作用结构域和 TIF2 的激活结构域偶联。该断点与 MOZ 与 CBP 融合的急性单核细胞白血病伴噬红细胞的 t（8;16）（p11;p13）易位中的断点不同（Carapeti 等，1998）。相互的 TIF2/MOZ 融合基因不表达，

出口等人（2003）表明 MOZ/TIF2 具有体外转化特性，并在小鼠骨髓移植试验中引起 AML。MOZ的C2HC核小体识别基序对于转化是必需的，而MOZ HAT活性是可有可无的。然而，MOZ/TIF2 通过 TIF2 CBP 相互作用域与 CBP 相互作用对于转化也至关重要。这些结果表明 MOZ 的核小体靶向和 TIF2 的 CBP 募集是 MOZ/TIF2 转化的关键要求，并表明 MOZ 功能的获得可能有助于白血病发生。

相川等人（2010）发现，当移植到受辐射的小鼠体内时，高表达 Csf1r 的 MOZ/TIF2 诱导的 AML 干细胞（164770）比具有等量 MOZ/TIF2 蛋白和低表达 Csf1r 的 AML 干细胞具有更高的白血病起始活性。高Csf1r表达细胞具有粒细胞-巨噬细胞祖细胞和分化单核细胞的表型。在由这些细胞引起的白血病小鼠中，与对照组相比，用针对表达 Csf1r 的细胞的药物诱导自杀基因治疗可使白血病治愈长达 6 个月。Csf1r 缺陷小鼠中 AML 的诱导受到抑制，并且 Csf1r 抑制剂减缓了 MOZ/TIF2 诱导的 AML 的进展。Csf1r 表达增加主要是由于造血转录因子 PU.1（SPI1; 165170），这是通过增加 Csf1r 转录来启动和维持 MOZ/TIF2 诱导的 AML 所必需的。相川等人（2010）表明 CSF1R 对于 MOZ 融合诱导的白血病至关重要，并表明靶向 PU.1 可能是一种治疗选择。

NCOA2/LACTB2融合基因

Yu 等人利用全基因组和转录组测序分析（2016）在结直肠癌（CRC; 114500）中发现了 LACTB2 基因的外显子 1（618921）和 NCOA2 基因的外显子 22 之间的融合，两者均位于 8 号染色体上。嵌合 DNA 结构还包含 VPS13B（607817）的非编码内含子片段，该片段也位于 8 号染色体上的 LACTB2 和 NCOA2 之间，表明融合是通过复杂的染色体内重排产生的。LACTB2/NCOA2 融合蛋白缺乏各自基因的主要功能域，表明功能丧失重排。在 99 例 CRC 病例中的 6 例（6.1%）中检测到 LACTB2/NCOA2 转录物，并且 NCOA2 在 CRC 中下调，但 LACTB2 没有。NCOA2 表达抑制 Wnt（参见 606359）信号传导并发挥肿瘤抑制功能，

▼ 动物模型

Picard 等人（2002）发现 Tif2 -/- 小鼠可以免受肥胖影响，并表现出增强的适应性生热作用，而 Src1 -/- 小鼠由于能量消耗减少而容易肥胖。在白色脂肪组织中，缺乏 Tif2 会降低 Pparg（601487）活性并减少脂肪积累，而在棕色脂肪组织中，它促进 Src1 和 Pgc1-α（604517）之间的相互作用，从而诱导 Pgc1-α 的生热活性。高脂肪饮食增加了 Tif2/Src1 表达比，这可能导致体重增加。这些结果表明TIF2/SRC1的相对水平可以调节能量代谢。

盖欣等人（2002）发现 Tif2 缺失小鼠能够存活，但两性的生育能力均受到损害。男性生育力低下是由于畸形精子症和年龄依赖性睾丸退化造成的。Tif2 对于支持细胞与生殖细胞的粘附也至关重要。女性生育力低下是由于胎盘发育不全造成的，这可能反映了面向发育中胎盘的蜕膜基质细胞对母体 Tif2 的需求。

叶等人（2005）开发了转基因雄激素受体（AR; 313700）报告小鼠，并将其与 Src1 或 Tif2 敲除小鼠杂交，以分析 Src1 和 Tif2 对睾丸中 AR 活性的贡献。体内成像和报告基因检测显示，具有 Tif2 +/- 突变的小鼠的睾丸 AR 活性显着降低，但具有 Src1 +/- 背景的小鼠则没有，这表明 Tif2 是睾丸中 AR 的优先共激活因子。免疫组织学分析证实正常条件下AR和Tif2共存于小鼠睾丸支持细胞核中。尽管在没有 Tif2 的情况下，Src1 集中在支持细胞核中，但核 Src1 并不能在 Tif2 突变体背景下挽救 AR 活性。Src1 似乎对 AR 活性产生负面影响，而 Tif2 则刺激 AR 活性。

乔普拉等人（2008）认识到缺乏 Src2 共激活剂会导致小鼠出现类似于 Von Gierke 病的糖病。Src2缺失小鼠表现出空腹低血糖，尽管动物在进食状态下维持正常血糖。在禁食 24 小时的小鼠中，血浆分析表明 Src2 缺失的动物中甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸和酮体的浓度增加。肝脏病理学显示出与 6 糖原磷酸酶缺乏症患者类似的特征性马赛克模式。高碘酸希夫染色、油红 O 染色和电子显微镜显示，禁食的 Src2 缺失动物的肝脏中糖原和甘油三酯大量积累。与野生型动物的肝脏相比，24小时禁食的Src2缺失动物的肝脏含有约两倍的糖原和约三倍的甘油三酯。正如 Gehin 等人之前所描述的，这伴随着 Src2 缺失动物中循环胰高血糖素和儿茶酚胺浓度的增加（2002）。这些小鼠的生长也受到限制。乔普拉等人（2008）发现Src2和Rora调节G6Pase而不调节PEPCK和FBP1。