含钾通道四聚化结构域的蛋白质 6； KCTD6

包含 KCTD、CUL3 转换因子、Hedgehog 3 抑制器； KCASH3

HGNC 批准的基因符号：KCTD6

细胞遗传学定位：3p14.3 基因组坐标（GRCh38）：3:58,492,096-58,502,360（来自 NCBI）

▼ 说明

KCTD6 属于包含 BTB/POZ 结构域的蛋白质家族，通过促进 HDAC1（601241）降解来抑制刺猬（参见 SHH, 600725）信号传导（De Smaele et al., 2011）。 KCTD6 还在调节锚蛋白-1（ANK1; 612641）异构体的周转中发挥作用（Lange et al., 2012）。

▼ 克隆与表达

通过在数据库中搜索与 KCTD11（609848）相似的序列，De Smaele 等人（2011）鉴定了人类 KCTD21（618790）和 KCTD6。推导的KCTD6蛋白含有237个氨基酸。 KCTD21和KCTD6都具有BTB结构域，并且它们与KCTD11分别具有42%和32%的总体氨基酸同源性。小鼠组织的定量RT-PCR分析表明Kctd21和Kctd6在小脑和大脑中高表达。与胎儿小脑相比，成人分化小脑中 KCTD21 和 KCTD6 的表达增加。 KCTD21 和 KCTD6 在大多数脊椎动物中都是保守的，并且与基底脊索动物中编码含有 KCTD 的蛋白质的基因相似。

▼ 基因结构

通过数据库分析，De Smaele 等人（2011）确定KCTD6基因含有2个外显子。第一个外显子是非编码的。

▼ 测绘

通过数据库分析，De Smaele 等人（2011）将 KCTD6 基因定位到染色体 3p14.3。

▼ 基因功能

De Smaele 等人使用免疫沉淀分析（2011）发现 KCTD21 和 KCTD6 通过其 BTB 基序形成同源寡聚物。它们还与 KCTD11 形成杂低聚物，但彼此之间不形成杂低聚物。 KCTD21 和 KCTD6 与 KCTD11 共享许多功能特性。两种蛋白通过其 BTB 结构域与滞蛋白-3（CUL3; 603136）相互作用，形成活性 E3 连接酶复合物。 KCTD21 的 C 端区域结合 HDAC1 形成 KCTD-CUL3-HDAC1 三聚体复合物，导致 HDAC1 泛素化和降解。相比之下，KCTD6 仅在 KCTD11 存在的情况下结合 HDAC1，从而导致 HDAC1 降解。 KCTD21 和 KCTD6 通过以乙酰化依赖性方式下调其效应子 GLI（GLI1；165220）的转录功能来抑制刺猬信号传导。 KCTD21 和 KCTD6 的表达在人原代髓母细胞瘤细胞中下调，而它们的过度表达则降低了髓母细胞瘤细胞的生长。

Lange 等人使用酵母 2 杂交筛选（2012）发现人锚蛋白 1 的暗蛋白（OBSCN; 608616）相互作用亚型 sANK1.5 也与横纹肌中的人 KCTD6 相互作用。 sANK1.5 的 Obscurin 结合域 2 与 KCTD6 的 N 端 BTB/POZ 域相互作用。 sANK1.5 C 端赖氨酸的乙酰化促进了相互作用，随后的 sANK1.5 蛋白周转取决于 KCTD6 相关的 neddylation 和泛素化，以及蛋白的寡聚化状态。 KCTD6 在肌肉发育过程中上调，并介导 sANK1.5 与 CUL3 的关联，从而调节 sANK1.5 的周转。 KCTD6 结合的表征表明 KCTD6 形成平行的同源四聚体。 KCTD6 的 N 端 BTB/POZ 结构域对于初始二聚化很重要，而其 C 端对于完全四聚化以及调节其与 CUL3 底物蛋白的相互作用很重要。滞蛋白依赖性 sANK1.5 周转的调节取决于 obscurin 的存在，因为 obscurin 敲除小鼠肌肉表现出 sAnk1.5 水平降低以及 sAnk1.5/Kctd6 复合物的错误定位。