THO 复合体，亚基 2； THOC2

THO2，酵母，同源物；THO2

HGNC 批准的基因符号：THOC2

细胞遗传学位置：Xq25 基因组坐标（GRCh38）：X:123,600,569-123,733,052（来自 NCBI）

▼ 描述

在酵母中，TREX（转录/输出）复合体包含 THO 转录延伸复合体，该复合体在将 mRNA 输出蛋白共转录募集到新生转录本中发挥作用。人类 TREX 复合物包含 ALY（THOC4; 604171）、UAP56（DDX39B; 142560）以及 THO 复合物的人类对应物，其中包括 THOC2。人类 TREX 复合物似乎在剪接反应后期被招募到剪接的 mRNA，而不是像酵母那样通过直接共转录招募（Masuda 等人，2005）。

▼ 克隆和表达

Strasser 等人通过对核提取物中的 180 kD 蛋白质进行 SDS-PAGE 分析，该蛋白质在 Pull-down 测定中与 UAP56 相互作用，然后进行数据库搜索和 HeLa 细胞 cDNA 文库的 PCR 筛选（2002）获得了编码THO2的全长cDNA。预测的蛋白质含有 1,479 个氨基酸，从酵母到人类都是保守的。

库马尔等人（2015）发现 Thoc2 基因在小鼠原代海马和皮质神经元以及人类大脑皮层和海马中表达。

▼ 基因功能

Strasser 等人领导了酵母的功能研究（2002）得出结论，TREX 复合物被特异性地招募到转录基因，并在转录延伸过程中与聚合酶一起移动。他们认为它在物理上连接了在 mRNA 输出或转录中起作用的蛋白质。

Masuda 等人使用 HeLa 细胞核提取物的免疫沉淀和质谱分析（2005）发现人类 TREX 复合物含有 THO2、FSAP79（THOC5; 612733）、HPR1（THOC1; 606930）、UAP56、TEX1（THOC3; 606929）、FSAP35（THOC6; 615403）、ALY 和 FSAP24（THOC7; 611965））。免疫耗竭和凝胶过滤分析表明，THO2、HPR1、FSAP79、FSAP35 和 FSAP24 在 THO 复合物中紧密关联，而 UAP56、ALY 和 TEX1 关联较松散。任何 TREX 组分的免疫沉淀可有效免疫沉淀剪接的 mRNA 和 cDNA 转录本，但不能免疫沉淀未剪接的前 mRNA。任何成分的免疫耗竭对剪接体组装、剪接或 RNA 稳定性没有影响。TREX 复合物在检查的每个 mRNA 上组装。突变分析表明，ALY 的 C 末端是 UAP56 和 THO 复合物结合所必需的。UAP56 的 C 末端足以结合 ALY。UAP56 的 N 末端与 THO 复合物和 TEX1 相互作用较弱，这表明 UAP56 的其他区域是最大结合所必需的。增田等人（2005）的结论是，人类 TREX 复合物的募集并不像酵母那样直接与转录相关。

▼ Mapping

Hartz（2011）根据 THOC2 序列（GenBank AK001758）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 THOC2 基因对应到染色体 Xq25。

▼ 分子遗传学

Kumar 等人在 4 个患有 X 连锁智力发育障碍 12（XLID12; 300957）的不相关家庭的受影响成员中（2015）在 THOC2 基因中发现了 4 个不同的半合子错义突变（300395.0001-300395.0004）。通过 X 染色体外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分开。对患者来源细胞的研究表明，其中 2 个变异导致 THOC2 及其 TREX 复合物伴侣的稳定性降低；然而，在其他两种变体衍生的细胞中没有观察到任何变化。库马尔等人（2015）得出的结论是，所有变异都会导致部分功能丧失和 mRNA 输出改变，这可能会损害蛋白质合成。研究结果表明 THOC2 和核 mRNA 输出是神经元正常发育的关键因素。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：.

0001 智力发育障碍、X 连锁 12
THOC2、LEU438PRO
最初由 Kerr 等人报道，在一个多代澳大利亚大家庭的受影响成员中，患有 X 连锁智力发育障碍 12（XLID12; 300957）（1992）作为“M 家庭”，Kumar 等人（2015）在 THOC2 基因中发现了一个半合子 c.1313T-C 转变（c.1313T-C, NM_001081550.1），导致 RNA 结合中高度保守的残基处由 leu438 变为 pro（L438P）领域。该突变是通过 X 染色体外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该家族中的疾病分离，并且在千人基因组计划或 ExAC 数据库中未发现。与对照组相比，患者来源的类淋巴母细胞显示出突变蛋白数量减少，以及某些其他 THO 复合体亚基数量减少。与对照组的明亮斑点染色相比，患者成纤维细胞显示 THO 亚复合体不稳定，且弥漫性 THOC2 核染色量较低。与野生型相比，突变蛋白的半衰期也显着缩短，这表明蛋白酶体介导的降解增加。

.0002 智力发育障碍，X 连锁 12
THOC2，LEU313PHE
在患有 X 连锁智力发育障碍 12（XLID12；300957）的欧洲家庭（D45）受影响成员中，Kumar 等人（2015）在 THOC2 基因中鉴定出半合子 c.937C-T 转换（c.937C-T, NM_001081550.1），导致 RNA 结合中高度保守的残基处由 leu313 替换为 phe（L313F）领域。该突变是通过 X 染色体外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该家族中的疾病分离，并且在千人基因组计划或 ExAC 数据库中未发现。与对照组相比，患者来源的类淋巴母细胞显示出正常量的突变蛋白和正常量的其他 THO 复合体亚基。

.0003 智力发育障碍，X 连锁 12
THOC2，ILE800THR
在患有 X 连锁智力发育障碍 12（XLID12; 300957）的家庭（L22）受影响成员中，最初由 Gu 等人报道（1996）作为 MRX35，Kumar 等人（2015）在 THOC2 基因中鉴定出半合子 c.2399T-C 转换（c.2399T-C, NM_001081550.1），导致高度保守残基处的 ile800 到 thr（I800T）取代。该突变是通过 X 染色体外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该家族中的疾病分离，并且在千人基因组计划或 ExAC 数据库中未发现。与对照组相比，患者来源的类淋巴母细胞显示出突变蛋白数量减少，以及某些其他 THO 复合体亚基数量减少。与野生型相比，突变蛋白的半衰期也显着缩短，这表明蛋白酶体介导的降解增加。

.0004 智力发育障碍，X 连锁 12
THOC2，SER1012PRO
在患有 X 连锁智力发育障碍 12（XLID12；300957）的家庭（T134）受影响成员中，Kumar 等人（2015）在 THOC2 基因中鉴定出半合子 c.3034T-C 转换（c.3034T-C, NM_001081550.1），导致高度保守残基处的 ser1012 到 pro（S1012P）取代。该突变是通过 X 染色体外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该家族中的疾病分离，并且在千人基因组计划或 ExAC 数据库中未发现。与对照组相比，患者来源的类淋巴母细胞显示出正常量的突变蛋白和正常量的其他 THO 复合体亚基。