睾丸肿瘤

睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）影响500例男性中的1例，是西欧人口中15至40岁男性中最常见的癌症。TGCT的发生率在20世纪急剧上升。TGCT的已知危险因素包括睾丸未降史（UDT），睾丸发育不全，不育，先前确诊的TGCT以及该疾病的家族史。患有TGCT的男性兄弟患TGCT的风险为8至10倍，而父子的相对风险为4倍。这种家族性相对危险度比大多数其他类型的癌症要高得多（Rapley等人，2000年总结）。

睾丸生殖细胞肿瘤的遗传异质性

已在Xq27染色体上确定 了睾丸生殖细胞肿瘤的基因座（TGCT1; 300228）。

睾丸生殖细胞肿瘤已与多个基因的体细胞突变相关；参见分子遗传学。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Hutter等（1967）回顾了兄弟姐妹和双胞胎中睾丸肿瘤的报道，并报道了受影响的兄弟姐妹。

Gustavson等（1975年）报道了2名XXY Klinefelter综合征婴儿婴儿的双侧睾丸畸胎瘤。其中之一还由于西尔维斯（Sylvius）渡槽狭窄而患有脑积水。Klinefelter综合征家族发生的情况很少。Klinefelter综合征与睾丸畸胎瘤的关联可能不是巧合，因为它们在其他情况下一起被观察到，许多睾丸畸胎瘤都是X-染色质和Y-染色质阳性，表明它们是XXY。

Raghavan等（1980）报道了父亲有顺序的双侧精原细胞瘤和儿子有胚胎细胞癌和精原细胞瘤。作者回顾了其他5篇有关父子睾丸肿瘤的报道，以及7篇关于同卵双生双胞胎的报道和11篇非双胞胎兄弟的报道。Raghavan等人的报告（1980）说明了遗传性肿瘤的显性遗传及其双边关系（例如，听神经瘤，成视网膜细胞瘤，嗜铬细胞瘤等）。患有双侧肿瘤的男性的儿子（和其他一级亲属）可能处于特别危险中。

筱原等（1980）报道了两个表亲中成熟的睾丸畸胎瘤。此外，普通的祖父母是近亲的，是近亲。携带畸胎瘤的男孩的父母（即参与血缘关系的父母）在一种情况下是母亲，在另一种情况下是父亲。DiBella（1983）在一个西班牙裔美国人家庭的10人同居中，描述了3个兄弟的睾丸肿瘤，2个姐妹的卵巢良性肿瘤，另外2个姐妹的怀疑子宫良性肿瘤以及第4个姐妹的怀疑睾丸肿块。哥哥。林奇等（1985年）描述了一个5岁男孩和一个23岁男子的睾丸胚胎癌的婴儿形式，他是母亲的母亲同母异父兄弟。谷轮等（1986）报道了2个兄弟和第一个堂兄的睾丸胚胎癌。

Von der Maase等（1986年）发现500例单侧睾丸生殖细胞癌患者中有27例（5.4％）在对侧睾丸中发现原位癌。对侧睾丸癌发展为侵袭性生长的风险估计在3年内为40％，在5年内为50％。在经过12到96个月的观察时间后，通过活检筛查未发现的473例原位癌患者中，没有一例发生对侧睾丸癌。这些观察结果向作者暗示，这种类型的睾丸癌有一部分是遗传性的，并且具有双边易感性。作者建议，所有此类癌均始于原位癌。Von der Maase等（1986）建议所有单侧睾丸生殖细胞癌患者应接受对侧睾丸活检。在这27名患者中，有16名患有被标记为精原细胞瘤的癌症，而11名患有被认为是非精原细胞瘤的癌症。了解原位对侧癌患者的中位年龄与其他人相比，将是非常令人感兴趣的。如果这些代表根据Knudson理论继承了2个突变中的1个的子集，则对侧原位癌患者的平均癌变年龄应更早。

Patel等（1990）报道了6例家族性睾丸癌：4对父子，一对兄弟，以及一个23岁的男人，他的一个叔叔患有睾丸癌。在英国，根据Forman等人的说法（1992）向家族性睾丸癌登记处报告了42个有2个或更多睾丸癌病例的家庭。这些家庭包括2对同卵双胞胎，27对其他兄弟（25对，2对三胞胎），9对父子对，2对第一堂兄弟和2对叔侄。共有86位患者描述了91例睾丸肿瘤。纯精原细胞瘤占46％，其他生殖细胞肿瘤占54％。诊断时的中位年龄明显比一系列非家族性患者年轻。据估计，一名患者的兄弟在50岁时患睾丸癌的累积风险为2.2％，与普通人群相比，相对风险为9.8。在对21个受影响的同胞对的研究中，没有发现I类HLA类型的显着特征。

Huddart等（1996）研究了3个家庭，暗示男性和女性生殖细胞肿瘤都有家族性倾向。在1中，先证者在51岁时出现精原细胞瘤，他的兄弟在28岁时患有睾丸畸胎瘤，其表弟在32岁时被诊断出卵巢内胚层窦瘤。在第二个家庭中，指示病例在28岁时表现为未分化的恶性畸胎瘤，而其姐姐在39岁时被诊断为双侧成熟的畸胎瘤性囊肿。在第三个家庭中，指示病例在26岁时表现为腹膜后畸胎瘤。年，他的姐姐在45岁时被诊断出患有卵巢功能异常。Huddart等（1996）注意到这些家族中没有一个具有指示李- 弗劳梅尼综合症（151623）或任何其他癌症家族综合症的特征。Trentini和Palmieri（1974）和Yule等（1994年）报告了卵巢和睾丸生殖细胞肿瘤的单身家庭，杰克逊（1967年）提出了一个患有多发性泌尿生殖器瘤病例的家庭。

格林等（2010年）指出，在家族病例中，受影响家庭成员中最常见的是2名，相对于散发性病例而言，家族性TGCT的确诊年龄比散发性TGCT小了2至3岁。

与睾丸微石症症的关联

科菲等（2007）分析了169例睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）患者，58名亲属和101名对照的睾丸微石症病（TM; 610441）的频率，发现未受影响的TGCT男性亲属中的TM比对照组更常见，有TGCT病史的患者其对侧剩余睾丸的TM频率高于对照组。科菲等（2007年）也证明亲戚之间TM的显着一致性，提出了TGCT和TM具有共同病因的假说。

Korde等（2008年）对31个家庭中至少有2例TGCT的48例家族性睾丸癌男性和33例未受影响的男性亲属进行了睾丸超声检查。有TGCT病史的男性的对侧睾丸中的睾丸微石症（TM）比未患病的男性更常见（48％vs 24％； p = 0.04）。具有5个或更多微晶石的男性比那些少于5个微晶石的男性更强。在被检测到的8位未患病男性中，有6位（75％）是睾丸微石症。在受影响的男性中，TM与组织学，诊断年龄或癌症治疗无关。科尔德等（2008年）指出，在这项研究中，未受影响的家庭成员中TM的发生率较高（24％），比以前在普通人群中的发病率（0.6％至9％）更为普遍，并且它似乎在某些家庭中聚集。这些发现既暗示了TM的家族倾向，也暗示了TM与TGCT之间的关联。

▼ 人口遗传学
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Forman等（1992年）报道的一项流行病学研究表明，患兄弟姐妹的睾丸癌相对风险增加了8到10倍，而父子俩患睾丸癌的风险增加了4倍。患有多例睾丸癌的家庭十分罕见，几乎所有报道的家庭中只有2名受影响成员。

Heimdal等（1996年）发现922名挪威睾丸癌患者中有51名（5.5％）和237名瑞典睾丸癌患者中有5名（2.1％）有确诊的睾丸癌。在32名先证者的情况下，是一级亲戚。兄弟的标准发病率（SIR）为10.2，父亲为4.3，儿子为5.7。据估计，到60岁时，挪威样本中的兄弟患睾丸癌的风险为4.1％。家族性睾丸癌患者的双侧肿瘤发生率高于散发性病例（家族性双侧病例为9.8％，散发性病例为2.8％； P = 0.02）。对于精原细胞瘤患者，家族性发病年龄比散发性病例低（32.9 vs 37.6岁； P = 0.06）。Heimdal等（1996） 指出，家族性睾丸未患病率似乎不比散发性睾丸癌高。

Einhorn（2002）指出，全世界生殖细胞肿瘤的发病率最高的是斯堪的纳维亚国家。相反，睾丸癌在非洲裔美国人中很少见。非精原细胞瘤的主要年龄组为15至35，而精原细胞瘤的年龄为10岁。尽管病例很少，但生殖细胞肿瘤很重要，因为它们代表了15至35岁男性中最常见的癌症，因此有可能大大缩短生产寿命。可用的血清标志物，如甲胎蛋白（104150）和人类绒毛膜促性腺激素已使临床医生能够做出重要且准确的治疗相关决定。睾丸癌是多学科护理的模型，因为放射治疗后的放射治疗持续性疾病的手术切除可以提高治愈率。生殖细胞肿瘤已成为实验药物的绝佳试验场，其中许多药物主要是根据睾丸癌的数据首先被食品和药物管理局批准的。

▼ 遗传
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格林等（2010年）回顾了成人家族性睾丸生殖细胞肿瘤的遗传危险因素和临床表型，并指出，尽管连锁分析已鉴定出几个人们关注程度不高的基因组区域，但迄今为止尚未绘制出高渗透性癌症易感性基因图谱，这表明多个共同等位基因的综合作用，各自具有中等风险，可能是家族性睾丸癌的基础。

L1甲基化状态

Mirabello等（2010年）研究了长时间散布的核元素-1上的全球甲基化（L1；151626）来自TGCT的152例患者和101个多例睾丸癌家族的314个未受影响的家族成员的DNA。对与情感状态无关的亲子对之间的L1甲基化水平的相关性分析显示，仅母女对（r = 0.48; p = 0.0002）和父女对（r = 0.31; p = 0.021）之间有很强的正相关性，表明甲基化的性别特异性遗传。将癌症状况纳入分析表明，仅在受影响的父子对之间L1甲基化水平存在强相关性（r = 0.49； p = 0.03）。与健康的男性亲戚相比，较低的L1甲基化水平与TGCT风险增加之间存在显着的负相关（p = 0.049）。Mirabello等（2010年） 指出，他们的发现表明L1甲基化的遗传力可能是性别特异性的，并且L1甲基化水平的跨代遗传可能与睾丸癌风险相关。

▼ 细胞遗传学
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Atkin and Baker（1982）研究了直接制剂和24小时培养后，在10个精原细胞瘤，1个恶性畸胎瘤和1个合并的精原细胞瘤和睾丸畸胎瘤的全部中，发现了12号染色体短臂的同染色体（同一名工人在18例子宫颈癌中的12例中发现了5p的可能的同染色体。）他们还注意到，在详细分析的5例精原细胞中，有4例中有12例正常染色体相对过量。Castedo等（1989）在10个精原细胞瘤中有8个发现至少1个拷贝的12p异染色体。因此，作者得出结论，在12号染色体短臂上扩增1个或多个基因可能对恶性睾丸肿瘤的发展很重要。染色体的改变大概是由于基因丢失，基因修饰或基因扩增导致的恶性表型。

Samaniego等（1990）分析了来自睾丸和性腺外部位的24种男性生殖细胞肿瘤的核型，它们属于组织学类别的精原细胞瘤，畸胎瘤，胚胎癌，绒毛膜癌和内胚窦肿瘤。在90％的肿瘤中，包括所有组织学亚型以及性腺和性腺外表现，他们发现了12p染色体。相反，他们仅在非精原性GCT中发现了del（12）（q13-q22），混合型GCT在此类病变中占44％。他们开发了一种基于DNA分析的方法来检测i（12p）拷贝数增加为12p。此外，他们在治疗和未经治疗的原发性性腺外和转移性GCT中均以均一染色区（HSR）和双分钟染色体的形式检测了12p基因扩增的细胞学证据。

Suijkerbuijk等（1991年，1992年）应用竞争性原位杂交（CISH）技术（Kievits等，1990年））表明睾丸生殖细胞肿瘤中的异常染色体确实是12p染色体。还确定了代表涉及12号染色体的易位产物的其他标记染色体。在这项研究中，使用了来自两个啮齿动物-人类体细胞杂种的DNA，它们以正常的第12号染色体或第12号染色体的p臂作为其独特的人类材料作为探针（竞争性原位杂交，也称为染色体涂染，使用源自单个人类染色体的大量克隆基因组序列作为探针，并在存在过量超声处理的人类总DNA的情况下进行预退火步骤。这导致完全染色中期染色体和相间核中特定染色体的特征。Kievits et al。，1990 指出该方法允许检测迄今为止无法检测到的染色体畸变。）

Rodriguez等人在对65个连续确定的具有染色体异常的GCT的细胞遗传学分析中（1992年）发现第12号染色体短臂（i（12p）），12号单体性染色体和12q缺失的异染色体的发生频率分别为86％，11％和20％。

由于在大多数生殖细胞起源的睾丸肿瘤中都存在被解释为12p等染色体的标记染色体，因此Peltomaki等人（2007年）发表了一篇文章（1992）通过Southern印迹杂交研究了22例睾丸生殖细胞肿瘤的患者，以表征12号染色体的变化。与正常DNA相比，18例患者的肿瘤DNA显示剂量增加了12p，而着丝粒的剂量却出现了可比的或较小的变化或没有变化12号染色体的序列。作者提供的解释是，大多数睾丸肿瘤具有12p的一个或几个同位异构体，这些异构体是由着丝粒的体细胞分裂形成的，并且着丝粒区域中的破损和团聚点在不同的肿瘤中是不同的。性别限制的父母烙印被排除在外，因为显示强度增加的等位基因12p片段在7个信息丰富的病例中有4个是父亲，而3个是母亲。此外，

Ottesen等（2004年）研究了3个患有生殖细胞肿瘤的兄弟。其中一个在松果体区域患有颅内肿瘤，另外两个在睾丸肿瘤中存在。染色体核型分析和所选位点的分子标记分析未检测到外周血异常。高分辨率比较基因组杂交（CGH）分析显性肿瘤和邻近原位癌的显微组织学成分，证明了散发性GCT的特征性基因组失衡模式，包括12p增益。

Stadler等（2012）研究了116个早发癌症病例亲本三胞胎和未受影响同胞的382个基因组中的种系从头拷贝数变异（CNV）。在107个乳腺癌或结肠癌三联体或对照中未观察到独特的新生种系CNV，但在43个睾丸生殖细胞肿瘤三联体中发现了7％。这个百分比超过了背景CNV比率，并暗示了罕见的从头遗传范例对某些人类恶性肿瘤的易感性。

▼ 测绘
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全基因组关联研究

Leahy等（1995）对35个家庭进行了同胞对分析，其中有2个或3个受影响的兄弟。这些家族的类型为220个常染色体微卫星标记，在整个基因组中的间隔为10-20 cM。在正式连锁分析中，lod得分大于1.0或使用非参数方法得出ap值小于或等于0.05的六个区域被视为易感基因的候选区域。特别令人感兴趣的是4号染色体上的一个区域。在4cen-q13区域中使用2个相邻探针获得的多点分析阳性lod得分为2.6。

Rapley等（2009年）进行了一项全基因组关联研究，涉及730例TGCT病例和1,435例对照，其中571例和1806例对照有复制，并发现与rs995030关联的最有力证据（OR，2.55； p = 1.0 x 10（-31））和rs1508595（OR，2.69; p = 2.6 x 10（-30））都位于染色体12q22的同一连锁不平衡区中。Rapley等（2009）指出，该区域仅包含1个带注释的蛋白质编码基因KITLG（184745），该基因编码KIT的配体，先前已与TGCT的发病机理有关。也有证据显示在rs4624820处位于SPRY4基因10-kb 3-prime的易感基因座（607984在染色体5q31.3）（每等位基因的比值比，1.37; P = 3.3×10（-13）），并在rs210138位于所述BAK1基因（的内含子600516染色体6p21.3-p21.2）（或1.50； p = 1.1 x 10（-13））。

在涉及277个TGCT病例和919个对照的全基因组扫描中，Kanetsky等人（2009）在KITLG基因内的12q22染色体上发现了7个标记，这些标记达到了全基因组意义（p小于5.0 x 10（-8））。在使用371例TGCT病例和860例对照的孤立复制中，TGCT风险在rs3782179和rs4474514的主要等位基因每拷贝增加了3倍。标记物与精原细胞瘤和非精原细胞瘤TGCT亚型相关。

特恩布尔等（2010）对睾丸生殖细胞肿瘤进行了全基因组关联研究，对979例受影响个体中的298,782个SNP和来自英国的4,947例对照进行基因分型，并在664例和3,456例对照中复制了关联。特恩布尔等（2010年）确定了3个新的易感基因座，其中2个包括与端粒调控有关的基因。他们在5p15.33染色体上的TERT（187270）-CLPTM1L（612585）基因座中鉴定了2个孤立信号，这些信号与多种其他癌症相关（rs4635969或OR = 1.54，P = 1.14 x 10（-23）; rs2736100， OR = 1.33，P = 7.55 x 10（-15））。特恩布尔等（2010年）还鉴定了第12号染色体上的一个基因座（rs2900333，OR = 1.27，P = 6.16 x 10（-10）），其中含有ATF7IP，TERT表达的调节物。最后，Turnbull等（2010）在染色体9p24.3（rs755383，OR = 1.37，P = 1.12 x 10（-23））上鉴定出一个基因座，该基因座含有性别决定基因DMRT1（602424），该基因与小鼠的畸胎瘤易感性有关。

其他制图研究

Lothe等（1989）发现40％的睾丸癌中3p或11p序列的杂合性（LOH）丧失。

Mathew等（1994年）分析了一组48个GCT中1号染色体杂合性的丧失，观察到在1p条件下46％的病例和1q条件下23％的病例等位基因缺失。有4个频繁删除的位点，短臂3个（1p13、1p22和1p32.2-p31.3），长臂1个（1q32）。在1p上显示等位基因缺失的11个探针中，D1S16在1p22观察到最高的LOH频率（38.5％）。与胚胎癌（9.5％），卵黄囊瘤（12.1％）或精原细胞瘤（7.6％）相比，畸胎瘤的等位基因丢失频率更高（24.4％）。

Rodriguez等（1992年）提出的数据强烈表明，遗传物质在12q上的丢失是TGCTs发展的特征。为了在分子水平上定义GCT中常见的缺失区域，Murty等人（1992）比较了来自45名GCT患者的正常/肿瘤DNA配对样本中8个多态性位点的种系和肿瘤基因型。分析表明，结构杂合性丧失了两个区域，一个在12q13，另一个在12q22。一种肿瘤表现出纯合缺失12q22区域，该区域包括MGF基因（184745）。MGF和KIT（164920基因已显示在生殖细胞的胚胎和出生后发育中起关键作用。MGF基因产物构成了由KIT原癌基因编码的受体的配体。他们在一组3个GCT细胞系和24个新鲜GCT活检样本中通过Northern blot分析评估了这2个基因的表达。观察到MGF和KIT的表达失调，这在半肉瘤性和非精囊性病变之间是不一致的。Murty等（1994）完善了有关男性生殖细胞肿瘤（MGCT）定位的数据。使用5个二核苷酸重复序列定位到12q22，他们在大约41％的肿瘤中发现了LOH。其中一个位点D12S218在37％的肿瘤中显示出LOH，表明其附近存在抑癌基因。在这项研究中，调查了66个肿瘤DNA样本及其相应的正常细胞。

Murty等人在使用20个对应到12q22-q24的多态性标记对67个正常肿瘤DNA比较进行的详细缺失作图分析中，Murty等（2007）（1996年）确定了D12S377（近端）和D12S296（远端）之间在12q22处最小缺失区域的限制。他们构建了该波段的3-cM区域的YAC重叠图，并开发了该区域的辐射混合（RH）图。RH映射开发的共识顺序与YAC STS-内容映射顺序非常一致。RH图谱估计D12S101和D12S346之间的距离为246 cR（8000），最小缺失区域为141 cR（8000）。

Murty and Chaganti（1998）回顾了男性生殖细胞肿瘤的遗传学。GCT的一个特点是对基于顺铂的化学疗法高度敏感。染色体和分子细胞遗传学研究确定i（12p）或12p串联复制中显示的12p的复制是GCT的独特变化，可作为诊断标志物。最早在原位癌中定位为12p 的细胞周期蛋白D2（CCND2; 123833）异位过表达将CCND2 鉴定为生殖细胞转化的候选基因。在肿瘤抑制基因DCC（120470），RB1（614041）和非转移性蛋白23（NME1; 156490）中发现的遗传改变）表明，GCTs的失活在转化或分化中起关键作用。这些肿瘤对化学疗法的精妙敏感性反映在它们过表达的野生型p53蛋白和缺乏TP53突变上。

Zafarana等（2002年）确定了在睾丸精原细胞瘤扩增的12p染色体区域内的DADR（609860），SOX5（604975）和ETNK1（609858）基因。尽管在精原细胞瘤中所有3个基因均被扩增至相同水平，但只有DADR表达明显上调。DADR在各种组织学和缺乏12p扩增的衍生细胞系中也高度表达。在正常睾丸实质和包含癌的实质中观察到低DADR表达。精原细胞瘤和非精原细胞瘤中的DADR过表达与侵袭性生长，凋亡减少和早期临床表现有关。

Kratz等在97例家族性TGCT患者，22例偶发性双侧TGCT患者和871例对照中进行了研究（2011）对4个区域中的106个SNPs进行了基因分型，分别位于6p21的BAK1、9p24的DMRT1、12q的KITLG和5p15的TERT-CLPTM1L或附近，所有这些先前已在TGCT的全基因组关联研究中确定。在家族性和散发性双侧TGCT患者中复制了三个先前确定的风险SNP：BAK1内含子内的rs210138（OR，1.80; p = 7.03 x 10（-5）），DMRT1附近的rs755383（OR，1.67; p = 6.70 x 10（-4））和TERT- CLPTM1L附近的rs4635969（OR，1.59; p = 4.07 x 10（-3））。在TERT内含子rs4975605中发现了一个SNP的第二个孤立关联的证据（OR，1.68； p ＝ 1.24×10（-3））。此外，还确定了与KITLG中另一个SNP的关联rs2046971（或2.33； p = 1.28 x 10（-3））；该SNP与先前报道的风险变体rs995030处于高度连锁不平衡状态。Kratz等（2011年）认为家族性TGCT和偶发性双侧TGCT是由相同的遗传危险因素谱引起的多基因疾病。

Y染色体微缺失

Y染色体上1.6-Mb的缺失可去除部分AZFc区域-被称为gr / gr缺失（参见415000），与不育症有关。在流行病学研究中，男性不育表现出与睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）的关联，而这种关联与肿瘤效应所解释的不成比例。因此，Nathanson等（2005年）假设gr / gr缺失可能与TGCT有关。他们在一系列有或没有TGCT家族史的TGCT病例中分析了这种缺失。在有家族史的TGCT病例中，存在gr / gr缺失。没有家族史的TGCT病例中有2％，未受影响的男性中有1.3％。在家族史阳性患者中，gr / gr缺失的存在与TGCT风险增加2倍和TGCT风险增加3倍相关。与精原细胞TGCT相比，gr / gr缺失与精原细胞TGCT的关联更紧密。因此，Y微缺失gr / gr似乎是稀有的，低渗透性的等位基因，赋予TGCT敏感性。

▼ 分子遗传学
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BCL10基因的变异和进展至晚期TGCT

井上等（2006年）分析了1p22染色体BCL10基因中的4个SNP，Kakinuma等人先前已在日本TGCT中鉴定出该4个SNP（2001），在73名TGCT患者和72名对照中。在患者和对照之间没有观察到4个SNP中任何一个的显着差异。但是，转移性疾病的GCT患者比仅有局部疾病的患者更有可能携带第1外显子1：13G-T（A5S；比值比调整为6.25，p = 0.040）或24C- G（L8L；调整后的优势比，4.63，p = 0.015）。井上等（2006年）得出结论，外显子1中的这些BCL10多态性可能在进展至晚期TGCT的过程中起作用。

染色体1p22上BLC10基因的体细胞突变。

威利斯等（1999）分析了3个雄性生殖细胞肿瘤系（Tera1，Tera2，和GCT44）和识别2,3，并在BCL10基因（1个突变603517），分别为（参见，例如，603517.0001，603517.0016，和603517.0017）。

Fakruddin等（1999）在Willis等人，1999以前研究的3种GCT细胞系中对BCL10进行了测序，但是没有发现突变。Fakruddin等（1999年）指出，他们的数据与Willis等人报道的结果不一致（1999），并得出结论，BCL10不是GCT中1p22时的靶肿瘤抑制基因。

Van Schothorst等（1999）在一系列TGCT衍生的和相关的细胞系中筛选了BCL10基因的外显子2和3，包括先前Willis等人在1999年研究的3种GCT细胞系，以及原发性肿瘤。SSCP在基因组DNA或PCR扩增片段的限制性核酸内切酶消化分析中未检测到任何畸变，van Schothorst等（1999年）得出结论，在大多数情况下，TGCT中基因组事件引起的BCL10失活与大多数病例无关。

Lee等（1999年）通过PCR-SSCP分析了BCL10基因，该DNA使用了从439个石蜡包埋的肿瘤组织样本（包括78个GCT）的恶性和正常细胞中提取的DNA。异常迁移条带的富集和直接测序导致鉴定了78个TGCT中的2个（2.6％）的体细胞突变（均为成熟畸胎瘤；参见，例如603517.0018）。Lee等（1999）得出结论，BCL10可能偶尔参与了TGCTs的发病机理，但是突变的缺乏或发生频率低提示BCL10被其他机制灭活了，或者它不是人类肿瘤中染色体1p22缺失的唯一靶标。

Kakinuma等（2001年）发现49个日本TGCT中有21个（42％）在1p染色体上失去了杂合性，包括28个精原细胞瘤中的12个（43％）和21个非精原细胞性GCT中的8个（38％）。尽管检测到4个SNP，但在任何肿瘤中均未通过SSCP和直接测序鉴定出体细胞突变。

染色体4p16上FGFR3基因的体细胞突变。

Goriely等（2009年）筛选了30个精子细胞精原细胞瘤中17个基因的致癌突变，并在2个肿瘤的FGFR3（134934.0004）中鉴定出K650E突变。

染色体4q12上KIT基因的体细胞突变

田等（1999）在生殖细胞肿瘤患者的主要组织样本中，在KIT基因（164920.0021）中鉴定出asp816-his突变。

染色体7q34上BRAF基因的体细胞突变。

Sommerer等（2005）分析了BRAF基因（164757）在30例精原细胞瘤和32例非精原细胞性GCT中的表现，其中包括胚胎癌，卵黄囊瘤，绒毛膜癌和成熟畸胎瘤。在胚胎癌成分中的32个非精原细胞瘤中，有3个（9％）识别出激活的BRAF错义突变1796T-A（164757.0001）。在精原细胞瘤中未发现BRAF突变。BRAF突变状态与肿瘤分期或等级或其他组织病理学因素之间无相关性。

染色体11p15.5上的HRAS基因的体细胞突变。

Goriely等（2009年）筛选了30个精子细胞精原细胞瘤中17个候选基因的致癌突变，并确定了HRAS基因中的5个突变（190020），3 182A-G转变和2 181C-A转变的表观纯合性，均涉及Q61密码子（参见，例如，190020.0002）。

染色体12p12上KRAS基因的体细胞突变

Sommerer等（2005年）分析了30例精原细胞瘤和32例非精原细胞性GCT中的KRAS基因（190070），其中包括胚胎癌，卵黄囊瘤，绒毛膜癌和成熟畸胎瘤。在30个精原细胞瘤中有2个（7％）和32个非精原细胞瘤中有3个（9％）均识别出KRAS突变，均涉及密码子12。非精原细胞瘤中的KRAS突变发生在2的胚胎癌成分内和1的绒毛膜癌内。未观察到KRAS突变模式与组织病理学变量之间的相关性。

染色体19p13上STK11基因的体细胞突变。

Avizienyte等（1998年）确定了散发性睾丸癌病例中STK11基因的体细胞gly163-asp突变（602221.011）。

排除研究

Murty等（1996）排除了12q22染色体上的4个基因作为家族性睾丸癌的候选基因：肥大细胞生长因子（184745），B细胞易位基因1（109580），胸腺生成素（188380）和神经前体细胞表达，发育下调-1（600372）。

▼ 动物模型
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在实验室小鼠中，睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）仅来自自交129品系的原始生殖细胞（PGC），易感性处于多基因控制之下（Stevens and Hummel，1957）。小鼠18号染色体上的自发突变Ter（Stevens，1973）（Asada等，1994 ; Sakurai等，1994）在129 / Sv背景下增加TGCT频率。

近交129品系小鼠易患睾丸的雄性生殖细胞肿瘤（GCT）。缺乏功能性p53蛋白的129株男性的GTC发生率增加（191170）。穆勒等（2000年）利用这一发现促进了带有GCT的交配和回交小鼠面板的生成，以进行遗传图谱分析。在D13Mit188附近的小鼠13号染色体上鉴定了129个菌株位点，命名为pgct1，与男性GCT表型隔离。小鼠13号染色体的这一区域可能与人类5q号染色体的一部分保持同义，这与人类的男性GCT易感性有关。

Youngren等（2005）报道了Ter的位置克隆，揭示了在小鼠Dnd1基因中引入终止密码子的点突变（609385）。用含有Dnd1的BAC和编码Dnd1的转基因都纠正了PGC缺乏症。TGCT发生的关键时期，Dnd1以胎儿性腺表达。Dnd1具有RNA识别基序，最类似于载脂蛋白（见600130）互补因子，这是胞苷与尿苷RNA编辑复合体的组成部分。这些结果表明，Ter可能在PGC发育过程中对RNA生物学的重要方面产生不利影响。Youngren等（2005年） 他说，Dnd1是第一个已知具有RNA识别基序的蛋白质，直接被认为是遗传性自发性肿瘤发生的原因，他们提出TGCT在129-Ter小鼠品系中的发展模拟了人类的儿科TGCT。

Collin等（1996），对来自129 / Sv-Ter / +和MOLF / Ei品系之间回交的荷瘤后代进行基因组扫描，提供了适度的证据表明小鼠染色体19上的MOLF衍生等位基因增强了双侧TGCT的发育。为了获得与MOLF染色体连锁的孤立证据，Matin等人（1999年）制备了常染色体染色体替代菌株（所谓的清毒菌株或CSS），其中129 / Sv + / +的19号染色体被其MOLF衍生的同源物替代。该CSS中TGCT异常高的频率（即使没有Ter突变）也提供了证据，证实了基因组调查结果，确定了天然存在的菌株变异等位基因的连锁关系，赋予了TGCT易感性，并说明了CSS在复杂基因中的作用特征分析。

刺豚鼠（ASIP; 600201）-黄色（Ay）缺失是已知抑制小鼠或人类睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）敏感性的唯一遗传修饰因子。Ay突变删除Raly和Eif2s2（603908）并诱导刺豚鼠的异位表达，所有这些都是潜在的TGCT修饰突变。Heaney等（2009年）报道说，杂合性Ay雄性小鼠TGCT发生率降低和Ay的隐性胚胎致死率是由翻译起始因子eIF2的β亚基Eif2s2缺失引起的。在部分缺乏Eif2s2的小鼠中，受影响的雄性动物的发病率降低了2倍，而在完全缺乏Eif2s2的小鼠中，胚胎致死率接近植入时。相反，在基因捕获小鼠中，Raly的表达降低或转基因或活黄（Avy）突变体中的刺豚鼠的异位表达都不会影响TGCT的发生率或胚胎的生存能力。Eif2s2的部分缺乏会减弱生殖细胞的增殖和分化，这两者对TGCT的形成都很重要。Heaney等（2009年） 结论认为，生殖细胞发育和TGCT发病机理对eIF2翻译起始复合物的可用性和翻译速率的变化敏感。