肾病综合征，20 型； NPHS20
有证据表明 20 型肾病综合征（NPHS20） 是由染色体 Xq22 上的 TBC1D8B 基因（301027） 的半合子或杂合子突变引起。
▼ 描述
20 型肾病综合征（NPHS20） 是一种 X 连锁肾脏疾病，其特征是受影响的男性在 10 岁内出现类固醇抵抗性肾病综合征和蛋白尿。该疾病的病程变化很大：一些患者进展为终末期肾病，如果不进行肾移植，可能会在儿童时期死亡，而另一些患者则症状较轻，并保持正常的肾功能。女性携带者可能患有较轻微的蛋白尿疾病，也可能不受影响。肾活检通常显示局灶节段性肾小球硬化（FSGS） 和足细胞足突消失（Dorval 等人，2019 年和 Kampf 等人，2019 年总结）。
有关肾病综合征遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参见 NPHS1（256300）。
▼ 临床特征
多瓦尔等人（2019） 报道了来自厄瓜多尔的无亲缘关系父母所生的 3 名兄弟（A 家庭）患有先天性类固醇抵抗性肾病综合征。受影响的兄弟中有两个在生命的最初几年就去世了。另一个兄弟在 2.8 岁时患上终末期肾病，并成功进行了肾移植，没有出现疾病复发。男孩的母亲和妹妹携带与活着的兄弟相同的 TBC1D8B 基因突变，后来出现蛋白尿，但没有明显的肾病综合征：母亲是成年时，妹妹是 7 岁时。此外，当怀有男性胎儿时，妊娠会因先兆子痫而变得复杂。男性先证者及其妹妹的肾活检显示局灶节段性肾小球硬化（FSGS）和足细胞足突消失。一名无亲属关系的欧洲男孩患有该病，在 2 岁时出现类固醇抵抗性肾病综合征。肾活检显示肾小球硬化和足突消失。他在 9 岁时患上了终末期肾病，并成功接受了肾移植。
坎普夫等人（2019） 报告了 5 名无关的男孩在 4 至 18 岁之间发病肾病综合征。通过外显子组测序确定的这些患者有德国、西班牙、土耳其和巴基斯坦血统。2人来自近亲家庭。除一名外，所有人都患有类固醇耐药性疾病。2 名患者肾功能正常，1 名患者肾功能轻度减退，最年长的患者 18 岁时患有终末期肾病。第五名患者的临床细节尚不清楚。肾活检显示局灶节段性肾小球硬化或系膜增生性肾小球硬化。没有人出现肾外表现。1例患者的携带者母亲有轻度蛋白尿；其他家庭无法获得这一信息。
▼ 遗传
Dorval等人报道的NPHS20在家族中的遗传模式（2019） 与 X 连锁遗传一致。在一个家庭中，女性突变携带者受到轻微影响，而在另一个家庭中，女性携带者未受影响。
▼ 分子遗传学
Dorval 等人对来自厄瓜多尔一个患有 NPHS20 家庭（A 家庭）的男孩进行了研究（2019） 在 TBC1D8B 基因（Q246H; 301027.0001） 中发现了一个半合子错义突变。患者的母亲和妹妹症状较轻，她们的突变是杂合子。先证者有 2 名受影响的兄弟均已去世；他们的 DNA 无法用于研究。随后，一名无关的欧洲血统男孩（B 族）被发现携带一种不同的半合子 TBC1D8B 错义突变（F291S；301027.0002），该突变遗传自其未受影响的母亲。这些突变是通过外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，影响 GRAM 结构域中高度保守的残基，并与家族中的疾病分离。第二个男孩的足细胞显示出与粘附和迁移变化相关的肌节蛋白细胞骨架组织异常。对患者足细胞或成纤维细胞的功能研究显示内吞作用延迟，这与囊泡回收的缺陷一致。与对照组相比，患者细胞还表现出 Rab11b（604198） 的错误定位。通过敲低 tbc1d8b 基因，人类突变的表达仅部分挽救了斑马鱼的肾脏表型，这表明这些突变保留了一些残余功能。
Kampf 等人在 5 名患有 NPHS20 的无关男性患者中（2019） 鉴定了 TBC1D8B 基因中的 5 种不同的半合子变体（参见，例如 301027.0003-301027.0005）。通过外显子组测序发现突变，并通过桑格测序证实；一名患者证实遗传自一名轻度受影响的母亲。有 3 个错义变体和 2 个无义变体：gnomAD 中不存在 3 个变体，但 2 个变体（R344X 和 W461X，301027.0005）以较低频率存在。使用某些突变的小鼠直系同源物进行的体外表达研究表明，大多数（但不是全部）降低了 Tbc1d8b 与活性 Rab11 的结合亲和力。HEK293 细胞或足细胞中 TBC1D8B 的敲低会上调 RAB11 依赖性自噬和胞吐作用。果蝇中 Tbc1d8b 直向同源物的敲除导致裂隙隔膜的形态变化，膜特异性蛋白的丢失以及去氧肾上腺素的异常细胞内错误定位。这些发现表明，TBC1D8B 通常会抑制 RAB11，而 TBC1D8B 的缺失会导致内源性 RAB11 活性去抑制，从而扰乱正常的去氧肾上腺素转移。坎普夫等人（2019） 表明突变改变了 TBC1D8B 功能，对足细胞滤过膜造成不利影响。
▼ 动物模型
Dorval 等人（2019） 发现斑马鱼中 tbc1d8b 的敲低或敲除会导致肾小球滤过屏障缺陷和蛋白尿。组织学和电子显微镜检查显示 tbc1d8b -/- 斑马鱼肾脏中扩大的鲍曼囊中肾小球回缩，足突消失和裂隙隔膜消失。野生型人类 TBC1D8B 短亚型显着挽救了 tbc1d8b -/- 斑马鱼的表型，而具有与类固醇抵抗性肾病综合征相关突变的人类 TBC1D8B 仅部分挽救了该表型。
