11-β-羟基类固醇脱氢酶，II 型； HSD11B2

• 11-β-HSD
• HSD11，肾脏和胎盘型；HSD11K
• HSD11，II 型

HGNC 批准的基因符号：HSD11B2

细胞遗传学位置：16q22.1 基因组坐标（GRCh38）：16:67,429,801-67,437,553（来自 NCBI）

▼ 描述

HSD11B2 基因编码 11-β-羟基类固醇脱氢酶的 II 型亚型，这是一种微粒体酶复合物，负责生物活性皮质醇和非活性可的松的相互转化。I 型异构体由 1q 染色体上的 HSD11B1 基因（600713） 编码，具有 2 种孤立的酶活性：11-β-脱氢酶（皮质醇至可的松）和 11-氧化还原酶（可的松至皮质醇）（Lakshmi 和 Monder，1985）。II 型异构体（HSD11B2） 仅催化皮质醇至可的松反应。I 型同种型普遍存在，而 II 型同种型的表达更为受限，特别是在肾脏和胎盘中（Ferrari 评论，2010）。

▼ 克隆和表达

Albiston 等人（1994） 克隆了 HSD11B2，并表明它与 17-β-羟基类固醇脱氢酶-2（HSD17B2；109685） 具有 35% 的序列同一性，但与 HSD11B1 仅具有 14% 的序列同一性。HSD11B2在肾脏、结肠、胰腺和胎盘中高表达；该信息也存在于卵巢、前列腺和睾丸中。该同工型被发现是 NAD（+） 依赖性的，具有方向性，仅是脱氢酶，受甘草次酸抑制，并且能够代谢合成的糖皮质激素地塞米松。阿尔比斯顿等人（1994） 得出结论，该酶可能保护非选择性盐皮质激素受体免受糖皮质激素的占据，并调节糖皮质激素与糖皮质激素受体的接触，从而保护胎儿和性腺。

阿加瓦尔等人（1995） 还克隆了 HSD11B2 基因，他们将其命名为 HSD11K。核苷酸结合结构域位于第一和第二外显子中，催化结构域位于第四外显子中。5-prime 侧翼序列和第一个外显子富含 GC（80%），这向作者表明该基因可能受到识别富含 GC 序列的因子的转录调节。相比之下，HSD11L 或肝脏同工酶（HSD11B1） 由具有 6 个外显子的基因编码。HSD11K和HSD11L的编码序列只有21%相同。在体外，NAD（+）依赖性肾（2型）同工酶催化11-β-脱氢酶但不催化还原酶反应，而NADP（+）依赖性肝同工酶催化这两种反应。阿加瓦尔等人（1995）指出HSD11K在人类中期胎儿的胎盘和肾脏中高水平表达，而在肺和睾丸中低水平表达。肾脏和胎盘使用不同的转录起始位点。

▼ 基因结构

Agarwal 等人（1995）确定HSD11B2基因含有5个外显子，全长约6.2kb。

Agarwal 和 White（2000） 在编码 HSD11B2 的 DNA 互补链上鉴定了 ATP6V0D1 基因（607028），并确定它们的 3-prime 末端仅相距 0.5 kb。

纳罗基等人（2002） 确定 HSD11B2 启动子缺乏 TATA 样元件，但包含几个假定的 SP1（189906） 结合位点。SP1 和 SP3（601804） 均与含有推定调控元件的寡核苷酸结合。

▼通过荧光原位杂交（FISH） 作图，Agarwal 等人（1995） 将 HSD11B2 基因定位于染色体 16q22。Krozowski 等人通过 FISH 并使用从人肾中分离的 HSD11B2 cDNA 作为探针（1995） 确认了对 16q22 的分配。

▼ 基因功能

Funder 等人（1988） 确定盐皮质激素作用中的靶组织特异性是由酶而不是受体介导的。在体外，盐皮质激素受体（MR，NR3C2；600983）是非特异性的，不能区分醛固酮和皮质醇。然而，在体内，具有该受体的某些组织具有醛固酮选择性（例如肾脏和腮腺），而具有相同受体的其他组织则不是（例如海马体和心脏）。HSD11B2 的脱氢酶活性可将活性皮质醇转化为非活性可的松，被认为对于保护肾脏盐皮质激素受体免受正常情况下较高血清浓度皮质醇的影响是必要的，从而使醛固酮能够调节钠稳态（Funder 等，1988）。

在大鼠中，11-β-羟基类固醇脱氢酶（在人体内将皮质醇转化为可的松，在大鼠体内将皮质酮转化为 11-脱氢皮质酮）在醛固酮选择性组织中的浓度比在非选择性组织中的浓度要高得多。爱德华兹等人（1988）表明，在选择性组织中的定位使得该酶可以充当受体的旁分泌或可能的自分泌保护剂，以免暴露于皮质酮。先天性 II 型 11-β-HSD 缺乏症（218030） 的患者以及该酶被甘草（甘草次酸）抑制的患者会失去这种保护作用，并出现钠潴留、低钾血症和高血压。

HSD11B2 通过将生物活性糖皮质激素转化为无活性代谢物，赋予盐皮质激素受体特异性。胎盘 HSD11B2 也被认为可以保护胎儿免受高水平循环母体糖皮质激素的影响。平泽等人（2000） 使用免疫组织化学检查了从妊娠 5 周到足月的人胎盘中 HSD11B2 和 MR 的免疫反应性，使用 Northern 印迹分析检查了 HSD11B2 mRNA 表达，并使用 RT-PCR 分析检查了 MR mRNA 表达。在所有妊娠阶段的胎盘合体滋养层中均检测到显着的 HSD11B2 免疫反应性。在合体滋养细胞、一些细胞滋养细胞和绒毛核心间质细胞中检测到中等程度的 MR 免疫反应性。

垂体前叶内的 HSD11B1 和 HSD11B2 表达可能在自分泌水平上调节糖皮质激素反馈。科博尼茨等人（2001）推测这可能是库欣病（219090）中的精神错乱。采用荧光免疫组织化学法检测HSD11B1和HSD11B2免疫反应蛋白。在正常垂体中，在 GH（139250） 和 PRL（176760） 分泌细胞以及滤泡星状细胞中观察到 HSD11B1 免疫反应蛋白阳性染色。促性腺激素细胞、促甲状腺激素细胞和 ACTH 阳性细胞呈阴性。所有细胞类型均不存在 HSD11B2 免疫反应性。RT-PCR检测正常垂体中HSD11B1 mRNA的表达；在大多数正常组织中也检测到 HSD11B2 mRNA 表达。相比之下，在促肾上腺皮质激素腺瘤中，HSD11B2 免疫染色在每例促肾上腺皮质激素腺瘤中均呈强阳性。偶尔也观察到 HSD11B1 免疫反应性，但程度要小得多。作者得出结论，在生长激素细胞和催乳激素细胞中，HSD11B1（从可的松产生皮质醇）的表达表明该同工酶在垂体 GH 和 PRL 分泌的糖皮质激素调节中具有自分泌作用。他们还得出结论，在分泌 ACTH 的垂体肿瘤中显着诱导 HSD11B2 表达，并且通过将皮质醇转化为可的松，可以解释库欣病中糖皮质激素反馈控制的重置。在生长激素细胞和泌乳激素细胞中的存在表明该同工酶在糖皮质激素调节垂体 GH 和 PRL 分泌中具有自分泌作用。他们还得出结论，在分泌 ACTH 的垂体肿瘤中显着诱导 HSD11B2 表达，并且通过将皮质醇转化为可的松，可以解释库欣病中糖皮质激素反馈控制的重置。在生长激素细胞和泌乳激素细胞中的存在表明该同工酶在糖皮质激素调节垂体 GH 和 PRL 分泌中具有自分泌作用。他们还得出结论，在分泌 ACTH 的垂体肿瘤中显着诱导 HSD11B2 表达，并且通过将皮质醇转化为可的松，可以解释库欣病中糖皮质激素反馈控制的重置。

墨菲等人（2002） 质疑妊娠合并哮喘时胎盘 HSD11B2 是否发生改变（600807）。他们测量了妊娠哮喘和非哮喘对照妇女的胎盘 HSD11B2 活性、蛋白质和 mRNA、胎盘促肾上腺皮质激素释放激素（CRH; 122560） mRNA，以及分娩时胎儿皮质醇和胎儿雌三醇浓度。未使用吸入糖皮质激素治疗的哮喘妇女的新生儿出生体重百分位降低了 25%。伴随着胎盘 HSD11B2 活性显着降低、胎儿皮质醇显着增加、胎盘 CRH mRNA 增加和胎儿雌三醇浓度降低的趋势。使用吸入糖皮质激素进行治疗与出生体重百分位数、HSD11B2 活性、CRH mRNA、胎儿皮质醇、和雌三醇浓度与对照水平相似。作者得出的结论是，在不服用吸入糖皮质激素治疗哮喘的哮喘女性中，HSD11B2 活性显着降低，这表明与哮喘相关的炎症因子可能不利于这些妊娠期间胎儿的生长和发育。

阿塔纳索夫等人（2007） 鉴定了 HSD11B2 C 末端的一组氨基酸（335 至 339），这些氨基酸对于蛋白质稳定性至关重要。

甘草中的甘草酸是 HSD11B2 酶的有效抑制剂，食用甘草有时会导致高血压（Ferrari 评论，2010 年）。

在高血压中的可能作用

英格利斯等人（1999） 检查了 146 对成年双胞胎（75 对单卵双胞胎（MZ）；71 对双卵双胞胎（DZ））中基础和 ACTH 刺激的血浆类固醇水平和 24 小时皮质类固醇代谢物排泄率。测量所有变量的组内相关系数；同卵双胞胎和异卵双胞胎中的一些血浆类固醇测量结果密切相关，这与家族模式一致。其中包括 11-脱氧皮质醇和醛固酮的基础水平。在同卵双胞胎和异卵双胞胎中，ACTH 刺激的血浆醛固酮水平也显着相关。11-β-羟基类固醇脱氢酶活性指数（四氢皮质醇+异四氢皮质醇/四氢可的松）和该酶2型亚型的更具体的活性指数（无尿皮质醇/可的松）也以相似的程度相关，DZ 和 MZ 双胞胎。相比之下，对于几种皮质类固醇的基础和 ACTH 刺激血浆浓度以及 24 小时尿液排泄率，有证据表明具有显着的遗传性（H2），因为同卵双胞胎中的相关性大于异卵双胞胎。作者表示，他们的数据提供了第一个证据，表明重要的糖皮质激素和盐皮质激素的血浆和尿液水平显示出强烈的家族模式，并且在某些情况下，有证据表明存在遗传成分。他们的结论是，这表明皮质类固醇在具有类似遗传成分的原发性高血压中具有合理的作用。同卵双胞胎的相关性大于异卵双胞胎。作者表示，他们的数据提供了第一个证据，表明重要的糖皮质激素和盐皮质激素的血浆和尿液水平显示出强烈的家族模式，并且在某些情况下，有证据表明存在遗传成分。他们的结论是，这表明皮质类固醇在具有类似遗传成分的原发性高血压中具有合理的作用。同卵双胞胎的相关性大于异卵双胞胎。作者表示，他们的数据提供了第一个证据，表明重要的糖皮质激素和盐皮质激素的血浆和尿液水平显示出强烈的家族模式，并且在某些情况下，有证据表明存在遗传成分。他们的结论是，这表明皮质类固醇在具有类似遗传成分的原发性高血压中具有合理的作用。

缪尼等人（1995） 提出了轻度 11-β-HSD 缺乏可能导致低出生体重并增加患高血压的风险的可能性。

尽管在妊娠晚期孕酮的血浆水平比醛固酮高出100倍，但孕酮在体内的盐皮质激素拮抗作用似乎相对较弱。对这种现象的一种解释可能是人类肾脏中黄体酮的局部代谢，类似于 HSD11B2 将皮质醇灭活为可的松。Quinkler 等人使用人肾皮质微粒体（1999）测试了黄体酮及其代谢物对HSD11B2的抑制效力。最有效的抑制剂是黄体酮本身。作者得出的结论是，抑制 HSD11B2 会导致细胞内皮质醇增加，从而使盐皮质激素激动剂皮质醇和拮抗剂黄体酮之间的局部平衡向激动剂侧移动，这表明其在先兆子痫中发挥作用。

斯库夫等人（2001） 研究了先兆子痫患者胎盘中 HSD11B2（将皮质醇转化为可的松）与 PG 失活酶 15-羟基前列腺素脱氢酶（PGDH；601688）基因表达之间可能存在的相关性（参见 189800）。比较配对时，先兆子痫患者胎盘中的 HSD11B2/3-磷酸甘油脱氢酶（GAPDH；138400） mRNA 水平比对照组低 3 倍。他们还发现胎盘 PGDH/GAPDH mRNA 浓度降低了 2 倍。PGD​​H 和 HSD11B2 mRNA 水平显着相关。在足月胎盘中，HSD11B2/GAPDH（而非 PGDH）与出生体重和胎盘重量显着相关。作者得出的结论是，在先兆子痫中，HSD11B2 mRNA 表达降低，导致 HSD11B2 活性降低。此外，

海尔曼等人（2001） 评估了妊娠高血压患者肾 11-β-HSD 的活性。他们测量了患有和不患有妊娠高血压综合征的患者的尿液中游离皮质醇和可的松，并计算了尿液中游离皮质醇与游离可的松的比率，该比率被广泛认为与肾脏 11-β-HSD 活性相关。妊娠高血压组中游离皮质醇与游离可的松的比率显着较高（0.47 +/- 0.25 vs 0.31 +/- 0.12，p 小于 0.00002）。在该组中，血压处于最高四分位数的患者的游离皮质醇与游离可的松比率显着高于最低四分位数的患者。作者得出的结论是，11-β-HSD 活性的降低是妊娠高血压综合征发生的相关因素。尿液中游离皮质醇与游离可的松的比率是否是妊娠高血压综合征发生的有用危险因素仍有待研究。

▼ 分子遗传学

11-β-酮还原酶缺乏导致明显的盐皮质激素过量

Mune 等人在来自 8 个家庭的 9 名患有明显盐皮质激素过多（AME; 218030） 和高血压的患者中（1995）鉴定了HSD11B2基因中的7种不同突变（参见例如614232.0001和614232.0002）。所有患者都是突变纯合子或复合杂合子。体外功能表达研究表明，与对照相比，突变酶的酶活性降低或检测不到。

在与 AME 的一个大型撒丁岛近亲血统的受影响成员中，Li 等人（1998） 在 HSD11B2 基因（R279C; 218030.0006） 中发现纯合突变。与野生型 cDNA 的活性相比，HSD11B2 突变体 cDNA 的表达导致酶的最大速度降低，但底物亲和力相似。

奥德马特等人（2001） 提供了谷氨酸 115 在确定 HSD11B2 辅因子结合特异性中的作用的证据，强调了结构功能分析对于阐明表观盐皮质激素过量的分子机制的重要性。

在 Weder 等人报告的患者中（1974），阿塔纳索夫等人（2007） 鉴定了 HSD11B2 基因中 2 个突变的复合杂合性（614232.0011 和 614232.0012）。

在高血压中的可能作用

盐敏感（SS）受试者的血压会随着盐摄入量的增加而升高。由于类固醇激素调节肾钠潴留，Lovati 等人（1999） 假设与耐盐（SR） 受试者相比，SS 受试者的 HSD11B2 酶活性受损。HSD11B2 酶可使肾脏中的 11-羟基类固醇失活，从而保护非选择性盐皮质激素受体免受糖皮质激素的占据。洛瓦蒂等人（1999） 使用外显子 3 中的单个 AluI 多态性和 HSD11B2 基因的多态性微卫星标记对 149 名血压正常的白人男性（37 名 SS 和 112 SR）进行了一项关联研究。通过气相色谱测定所有 37 名 SS 受试者和 37 名年龄和身体习惯匹配的 SR 志愿者中尿皮质醇（THF + 5-α-THF） 与可的松（THE） 代谢物的比率，评估 HSD11B2 酶的活性。与 SR 受试者相比，SS 受试者的平均皮质醇与可的松比率显着升高，表明 SS 受试者中糖皮质激素与盐皮质激素受体的接触增强。在 58% 的 SS 受试者中，这一比例高于 SR 受试者的最高水平。盐引起的动脉压升高随着皮质醇与可的松比率的增加而增加。共检测到12个多态性微卫星标记的等位基因。SS 受试者中等位基因 A7 的纯合性高于 SR 受试者（41% vs 28%，p 小于 0.005），而 SS 受试者中等位基因 A7 和等位基因 A8 的出现率低于 SR 受试者（8% vs 15%，p 小于 0.03）。具有等位基因 A7/A7 的受试者中盐敏感性的患病率为 35%，而具有等位基因 A7/A8 的受试者中只有 9% 存在盐敏感性。与相应的对照受试者相比，A7 微卫星等位基因纯合受试者的皮质醇与可的松比率较高。作者得出结论，SS 受试者中 HSD11B2 活性降低表明该酶参与人类盐敏感血压反应，并且该基因的多态性微卫星标记与 HSD11B2 活性降低的关联表明 HSD11B2 基因的变异有助于增强人体对盐的血压反应。具有等位基因 A7/A7 的受试者中盐敏感性的患病率为 35%，而具有等位基因 A7/A8 的受试者中只有 9% 存在盐敏感性。与相应的对照受试者相比，A7 微卫星等位基因纯合受试者的皮质醇与可的松比率较高。作者得出结论，SS 受试者中 HSD11B2 活性降低表明该酶参与人类盐敏感血压反应，并且该基因的多态性微卫星标记与 HSD11B2 活性降低的关联表明 HSD11B2 基因的变异有助于增强人体对盐的血压反应。具有等位基因 A7/A7 的受试者中盐敏感性的患病率为 35%，而具有等位基因 A7/A8 的受试者中只有 9% 存在盐敏感性。与相应的对照受试者相比，A7 微卫星等位基因纯合受试者的皮质醇与可的松比率较高。作者得出结论，SS 受试者中 HSD11B2 活性降低表明该酶参与人类盐敏感血压反应，并且该基因的多态性微卫星标记与 HSD11B2 活性降低的关联表明 HSD11B2 基因的变异有助于增强人体对盐的血压反应。与相应的对照受试者相比，A7 微卫星等位基因纯合受试者的皮质醇与可的松比率较高。作者得出结论，SS 受试者中 HSD11B2 活性降低表明该酶参与人类盐敏感血压反应，并且该基因的多态性微卫星标记与 HSD11B2 活性降低的关联表明 HSD11B2 基因的变异有助于增强人体对盐的血压反应。与相应的对照受试者相比，A7 微卫星等位基因纯合受试者的皮质醇与可的松比率较高。作者得出结论，SS 受试者中 HSD11B2 活性降低表明该酶参与人类盐敏感血压反应，并且该基因的多态性微卫星标记与 HSD11B2 活性降低的关联表明 HSD11B2 基因的变异有助于增强人体对盐的血压反应。

▼ 基因型/表型相关性

努涅斯等人（1999） 在 4 名 AME 患者中鉴定出 4 种新的 HSD11B2 突变和 3 种先前报道的 HSD11B2 突变。转染实验表明，其中 2 个突变消除了整个细胞的活性，但另外 3 个突变保留了显着的活性。在对所有已发表基因型的 AME 患者进行回归分析时，一些生化和临床参数与突变酶活性高度相关，这在以皮质醇为底物的全细胞中得到了证明。这些参数包括尿可的松与皮质醇代谢物的比率、就诊年龄和出生体重。在具有完全失活 HSD11B2 的突变的受试者中，预测皮质醇大约有 5% 转化为可的松，这表明低水平的酶活性是由另一种酶（可能是 HSD11B1）介导的。

Ferrari（2010） 在一篇综述中指出，根据突变酶的残留体内活性，HSD11B2 突变患者在临床和生化特征方面表现出不同程度的严重程度。突变可引起一系列疾病，从幼儿期危及生命的疾病到仅在成人中诊断为孤立性高血压的较温和形式。

▼ 动物模型

Kotelevtsev 等人（1999） 生成了 Hsd11b2 缺失小鼠。所有小鼠出生时都表现正常，但约 50% 的小鼠表现出运动无力并在 48 小时内死亡。男性和女性幸存者具有生育能力，但表现出低钾血症、低渗多尿和皮质酮的明显盐皮质激素活性。年轻的成年Hsd11b2缺失小鼠患有明显的高血压，并伴有肾单位远端小管上皮肥大和增生；盐皮质激素受体拮抗剂不会逆转组织学变化。科捷列夫采夫等人（1999） 得出结论，Hsd11b2 缺失小鼠提供了人类盐皮质激素明显过量综合征的模型。

为了评估醛固酮对心肌细胞盐皮质激素受体的激活作用，Qin 等人（2003） 产生了在心肌细胞中过度表达 Hsd11b2 的转基因小鼠，从而减少心肌细胞内糖皮质激素并允许醛固酮占据心肌细胞盐皮质激素受体。转基因小鼠血压正常，但自发出现心脏肥大、纤维化和心力衰竭，并在正常盐饮食下过早死亡。依普利酮（Eplerenone）是一种选择性醛固酮阻滞剂，可改善这种表型。秦等人（2003） 得出的结论是，这些数据证实了醛固酮不当激活心肌细胞盐皮质激素受体的有害后果，并揭示了糖皮质激素在生理条件下预防此类结果的强直抑制作用。

▼ 等位基因变体（13 个选定示例）：

.0001 明显盐皮质激素过量
HSD11B2、ARG208CYS
Mune 等人发现，一名 9 岁美洲原住民男性明显盐皮质激素过量（AME；218030），血压为 170/100（1995） 鉴定了 HSD11B 基因中的纯合 C 到 T 转换，导致 arg208 到 cys（R208C） 取代。

.0002 明显盐皮质激素过量
HSD11B2、ARG213CYS
在 2 名白种人/南美原住民血统的儿童中，有明显盐皮质激素过量（AME; 218030），此前由 Shackleton 等人报道（1985），Mune 等人（1995） 发现 HSD11B 基因中 C 到 T 转变的纯合性，导致 arg213 到 cys（R213C） 取代。

Rogoff 等人在一名 AME 患者中（1998） 描述了 11-β-HSD2 酶中的 R213C 突变。突变构建体的体外表达研究表明突变蛋白正常表达，但其活性被消除。密码子 213 处的 CGC 到 TGC 转变位于 CpG 二核苷酸处。由于在几个不相关的家族中发生了 R213C 突变，作者得出结论，密码子 213 是突变的热点。

.0003 明显盐皮质激素过量
HSD11B2、ARG337CYS
在具有明显盐皮质激素过量的同胞中（AME; 218030），Wilson 等人（1995） 鉴定了 HSD11B2 基因中的纯合 C 到 T 转换，导致 arg337 到 cys（R337C） 取代。奥拜耶塞克雷等人（1995）检查了用表达野生型和突变型酶的质粒转染的哺乳动物细胞中皮质醇的代谢。在全细胞中，正常酶的 Km 为 110 nM，而含有 R337C 突变的酶的 Km 为 1,010 nM。该突变酶在无细胞制剂中完全失活，这表明它具有可能损害其在全细胞中活性的额外特性。

.0004 明显盐皮质激素过量
HSD11B2、ARG208HIS
在一名明显盐皮质激素过量的日本患者中（AME; 218030），Kitanaka 等人（1997） 鉴定了 HSD11B2 基因中的复合杂合突变：外显子 3 中的 G 到 A 转变导致 arg208 到 his（R208H） 取代，以及外显子 5 中的 3 bp 缺失（CGCTAT 到 CAT）导致arg-to-his 取代（R337H） 和 tyr 残基缺失（del338）。后一种突变被证明可以消除 HSD11B2 酶活性。

.0005 明显盐皮质激素过量
HSD11B2，ARG337HIS
用于讨论 HSD11B2 基因中的 arg337-to-his（R337H） 突变，该突变在 Kitanaka 等人的明显盐皮质激素过量（AME; 218030） 患者中以复合杂合状态发现（1997），参见 614232.0004。

.0006 表观盐皮质激素过量
HSD11B2、ARG279CYS
在一个患有明显盐皮质激素过量的撒丁岛大家族的受影响成员中（AME；218030），Li等人（1998） 鉴定了 HSD11B2 基因中的纯合 945C-T 转变，导致 arg279 到 cys（R279C） 取代。与野生型 cDNA 的活性相比，突变体 cDNA 的表达导致酶的最大速度降低，但底物亲和力相似。受影响的个体年龄超过 30 ，患有盐皮质激素高血压，并且有证据表明皮质醇向可的松的代谢受损。杂合状态在表型上是正常的，但与皮质醇代谢的微妙缺陷有关。尽管由于尿皮质醇：皮质酮代谢物比率正常，该家族被认为患有“II 型”AME，但 Li 等人。

.0007 明显盐皮质激素过量，轻度
HSD11B2，PRO227LEU
Wilson 等人在一位来自门诺近亲家族的女性患者中发现了轻度明显的盐皮质激素过量（AME; 218030）（1998） 在 HSD11B2 基因中发现了纯合的 C 到 T 转变，导致 pro227 到 leu（P227L） 的取代。她患有低肾素高血压，但没有表现出 AME 的典型特征。生化分析显示皮质醇与可的松代谢物的比例适度升高。皮质醇向可的松的转化率为 58%，而典型 AME 患者的转化率为 0 至 6%（正常转化率为 90-95%）。父母和同胞的这种突变是杂合的。由于大约 40% 的原发性高血压患者表现出肾素水平较低，Wilson 等人（1998） 建议此类患者应接受 HSD11B2 基因的遗传分析。

在对儿童类固醇疾病，特别是先天性肾上腺增生和明显的盐皮质激素过量的广泛回顾中，New 和 Wilson（1999） 提供了有关他们声称的第一例轻度 AME 患者的进一步信息。12.5 岁时在一次体育体检中被诊断出无症状高血压。父母是普鲁士血统的近亲门诺派教徒（亚历山大沃尔教会）。唯一患有高血压的家庭成员是外婆。尽管患者没有低钾血症和低出生体重，并且只有轻度高血压，New 和 Wilson（1999） 仍从基因角度诊断出 AME。

.0008 明显盐皮质激素过量，轻度
HSD11B2，6-BP DEL，LEU114/GLU115
奥德马特等人（2001） 报道了 2 名 1 岁和 2 岁的同胞，他们被诊断患有低钾性高血压和低血浆醛固酮和肾素水平，表明盐皮质激素高血压（AME; 218030）。尿类固醇代谢物分析显示皮质醇代谢明显受损，尿中游离可的松几乎不存在。尽管表型正常，但杂合父母表现出皮质醇代谢紊乱。对 AME 患者的 HSD11B2 基因进行遗传分析，发现外显子 2 中 6 个核苷酸纯合缺失，导致氨基酸 leu114 和 glu115 丢失，这是在辅因子结合域中发现的第一个改变。在 HEK293 细胞中表达的缺失突变体显示出最大速度降低约 20 倍，但对皮质醇和皮质酮的表观亲和力增加。对野生型和突变体蛋白的功能分析表明，辅因子结合结构域的构象紊乱，而不是 glu115 负电荷的缺失，导致了观察到的缺失突变体的活性降低。作者得出结论，他们的发现为 glu115 在确定 HSD11B2 辅因子结合特异性中的作用提供了证据，并强调了结构功能分析对于阐明表观盐皮质激素过量的分子机制的重要性。

.0009 表观盐皮质激素过量
HSD11B2、ASP223ASN
Carvajal 等人在一名 4 岁男性中发现了明显的盐皮质激素过多（AME; 218030） 和动脉高血压（2003） 在 HSD11B2 基因中检测到 2 个纯合突变，外显子 4 中的 G 到 A 转换导致 asp223 到 asn 替换（D223N） 以及内含子 3 中的 C 到 T 替换（7279C-T； 614232.0011）。在皮质醇与可的松比率较高的情况下，无法检测到患者的血浆肾素活性和血清醛固酮。在转染的中国仓鼠卵巢（CHO） 细胞中，突变酶的活性仅为野生型酶的 6%。计算机 3D 建模表明，D223N 改变了酶的表面静电势，影响了辅因子和底物酶的结合能力。缪尼等人（1995） 描述了 7279C-T 转变（IVS3+14C-T） 并预测它会改变前 mRNA 的正常剪接，给予无功能的蛋白质。因此，如果一些突变的RNA被翻译，它就会携带几乎消除酶活性的D223N突变。卡瓦哈尔等人（2003） 得出的结论是，这些发现可能决定了这种酶的完全失活，解释了该患者的生化特征和高血压的早期发作。

.0010 表观盐皮质激素过量
HSD11B2、TYR299DEL
Lin-Su 等人在一名近亲结婚的 11 岁巴基斯坦女孩中发现了明显的盐皮质激素过量（AME; 218030）（2004） 发现 HSD11B2 基因外显子 5 中的 tyr299（Y299） 密码子纯合缺失。患者在 9 岁时出现高血压（225/120 mm Hg）、血浆肾素活性低、低钾性代谢性碱中毒、醛固酮抑制和双侧肾钙质沉着症。与她的兄弟姐妹相比，她的出生体重较低。生化分析显示尿皮质醇与可的松代谢物比率（四氢皮质醇和 5-α-四氢皮质醇/四氢可的松）升高至 28（正常值 0.66-2.44）。她的皮质醇分泌率为 0.43 毫克/天（正常情况为 5-25 毫克/天）。CHO 细胞的体外表达表明该突变没有产生活性。

.0011 明显盐皮质激素过量
HSD11B2，IVS3DS，CT，+14
在一名 26 岁的墨西哥裔美国女性中，盐皮质激素明显过量（AME; 218030），Mune 等人（1995） 鉴定了 HSD11B2 基因（IVS3+14C-T） 中的纯合剪接位点突变。

.0012 表观盐皮质激素过量
HSD11B2、TYR338HIS
一名患有明显盐皮质激素过量的女性（AME; 218030），最初由 Weder 等人报道（1974），阿塔纳索夫等人（2007） 鉴定了 HSD11B2 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 1 中的 2-bp 缺失（CA），导致提前终止（614232.0013），以及外显子 5 中的 T 到 C 转变，导致 tyr338 -他的（Y338H）替换。在 300 条对照染色体中未发现这两种突变。HEK293 细胞的体外功能表达研究显示，Y338H 突变蛋白水平降低（比野生型低 45%），活性显着降低（低于野生型的 5%），但底物亲和力没有缺陷。定点诱变研究表明，tyr338 对于酶活性绝对是必需的，并且包含残基 335 至 339 的簇对于蛋白质稳定性是必需的。亚细胞分布研究显示突变型 Y338H 蛋白定位异常，表明错误折叠并降低了蛋白稳定性。进一步的研究表明蛋白酶体介导的降解。使用化学伴侣和低温，活性有所恢复。研究结果表明，HSD11B2 蛋白质稳定性受损导致该患者发生高血压。使用化学伴侣和低温，活性有所恢复。研究结果表明，HSD11B2 蛋白质稳定性受损导致该患者发生高血压。使用化学伴侣和低温，活性有所恢复。研究结果表明，HSD11B2 蛋白质稳定性受损导致该患者发生高血压。

.0013 表观盐皮质激素过量
HSD11B2，2-BP DEL
用于讨论 Atanasov 在表观盐皮质激素过量（AME; 218030） 患者中以复合杂合状态发现的 HSD11B2 基因外显子 1 中的 2-bp 缺失（CA）等人（2007），参见 614232.0012。