色素性视网膜炎 2； RP2

X 连锁色素性视网膜炎 2（RP2） 是由染色体 Xp11 上的 RP2 基因（300757） 突变引起的。

▼ 描述

色素性视网膜炎的特征是视野缩小、夜盲症和眼底变化，包括“骨细胞”色素块。在美国白人中，与其他异常无关的 RP 最常见（84%） 为常染色体隐性遗传，其次为常染色体显性遗传（10%），最不常见（6%） 为 X 连锁隐性遗传（Boughman 等人） .，1980）。

有关色素性视网膜炎遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 268000。

▼ 临床特征

X连锁形式的色素性视网膜炎也称为脉络膜视网膜变性或色素性视网膜病。Waardenburg（1932） 描述的 X 连锁的回旋脉络膜萎缩在进一步研究中被发现为色素性视网膜炎（Waardenburg 等人，1961）。正如 Jacobson 和 Stephens（1962） 在一篇评论中指出的那样，所报告的家族之间存在一些表型差异。这些差异的遗传意义尚不清楚。可能存在完全隐性和中间 X 连锁形式。受影响的男性在眼底镜检查中表现出典型的“骨细胞”色素团块和导致完全失明的进行性脉络膜硬化。

Hoare（1965） 描述了 7 个同胞中的 10 名男性患有脉络膜视网膜疾病，这些男性都是姐妹的后代。受影响男性的外祖父可能也受到影响。这种情况是在童年时发现的。一些携带者女性从中年开始就表现出眼底异常和视力障碍，并可能出现进展。男性的情况类似于眼底图像中的色素性视网膜炎和夜盲症，但不同之处在于没有环状暗点、中央视力早期受累以及血管变化相对较小。事实上，许多患有 RP2 的男性在晚期表现出脉络膜视网膜萎缩（Bird，1975）。

Ernst 等人在 21 名 X 连锁 RP（XLRP） 杂合女性中（1981） 发现在可以测试阈值的整个频率范围内闪烁灵敏度降低。

Bundey 和 Crews（1986） 得出结论，患有严重色素性视网膜炎的孤立男性具有 X 连锁形式的可能性约为二分之一；74 名男性指标患者中，21 名患有 X 连锁疾病。在 Heck（1963） 报道的家族中，一些杂合雌性完全受到影响，一些仅表现出蓝黄色缺陷（一种罕见的异常）。不存在“绒毡层反射”。不同受影响男性的视网膜变性类型各不相同，有色素性、非色素性或黄斑性。2 例出现白内障并伴有色素变性。

菲什曼等人（1988） 描述了来自 35 个家庭的 56 名 X 连锁视网膜色素变性患者的临床结果。

超微结构观察表明，杆状光感受器受到这种疾病突变的严重影响。由于光感受器由纤毛祖细胞发育而来，因此有人认为轴丝可能在光感受器的发育中发挥作用。为此，亨特等人（1988） 研究了 8 名 X 连锁色素性视网膜炎患者的精子轴丝结构。观察到异常精子尾部的百分比显着增加。在 Usher 综合征（276900） 中也报告了类似的观察结果。

卡普兰等人（1990） 提出，在表型上有 2 种形式的 X 连锁 RP：一种形式非常早发病，伴有严重近视（平均发病年龄 = 3.5 岁；1 SD = 0.05）；另一种形式较晚开始出现夜盲症，伴有或不伴有轻度近视（平均发病年龄 = 10.6 岁；1 SD = 4.1）。卡普兰等人（1992） 提出了连锁证据，以早期近视为首发症状的临床形式与 RP2 基因相关，而以夜盲症为首发症状的临床形式与 RP3 基因相关。

弗里德里希等人（1993）在对 7 名专性携带者女性和 6 名专性携带者女儿的复查中发现，她们的连锁关系表明她们携带 RP2 基因，表型从完全正常的眼睛到轻微的视网膜变化到完全丧失视力。

格罗弗等人（2000） 评估了 X 连锁隐性视网膜色素变性携带者视力障碍的进展情况。他们描述了就诊时的视网膜表现与随后恶化程度之间的关系。他们对 27 名 XLRP 携带者进行了视力、视野和视网膜电图（ERG） 跟踪，并描述了 4 级眼底检查结果，从 0 级（正常）到 3 级（弥漫性改变）。他们发现，就诊时仅具有绒毡样视网膜反射（1 级）的 XLRP 携带者比具有周边视网膜色素沉着的携带者更有可能保留视觉功能。格罗弗等人（2000） 得出的结论是，这些数据对于这些携带者的视力预后咨询很有用。

在一项针对 242 名 X 连锁 RP 女性携带者的研究中，Comander 等人发现，其中一半患有 RP2 或 RP3（2015） 发现大多数携带者的视觉功能有轻度或中度下降，但很少成为法定失明。在大多数情况下，可以通过 ERG 测试来识别专性携带者。XLRP 携带者 ERG 振幅和随时间的衰减率平均是受影响男性的一半，与随机 X 失活的里昂假说一致。

格罗弗等人（2002）比较了无脉络膜血症携带者（CHM；303100）和各种形式的XLRP的眼内光散射（杂散光）的程度，以阐明遗传性​​视网膜变性中感光细胞变性和眼内光散射之间的关系。有感光细胞功能障碍证据（通过视野丧失和视网膜电图振幅降低确定）的 XLRP 携带者眼内杂散光水平增加，而仅表现出眼底异常的 CHM 携带者，没有明显的感光细胞功能障碍，具有正常或轻微升高的光散射水平。作者得出的结论是，眩光的临床症状（通常由 RP 患者报告）至少部分导致，

▼ 测绘

Hoare（1965） 报告的家族中的实体与本文中讨论的相同（或等位基因）是通过相同连锁关系的论证而确定的（Bhattacharya 等，1985；Jay，1987）。在与 L1.28 探针（DXS7） 的连锁研究中，Bhattacharya 等人（1984） 发现距离 3 cM 时的最大对数值为 7.89（95% 置信限 0-15）。

弗里德里希等人（1985） 还发表了与 L1.28（DXS7） 和 C 带异态性连锁的数据。他们得出的结论是，RP2 基因座靠近着丝粒。RP2 位于着丝粒和 DXS7 之间。同一小组利用着丝粒异态性将门克斯病（309400） 置于靠近着丝粒的位置。

克莱顿等人（1986） 总结了当时与 DXS7 连接的数据。θ 为 0.08 时获得的最大对数值为 14.01。没有证据表明 13 个有数据的家族之间重组分数存在异质性。赖特等人（1987） 分析了针对 Xp 标记的连锁。OTC 远端的染色体部分被排除为 RP2 的位置。与 OTC 观察到的关联为 theta = 0.19（lod = 3.61）。连锁最紧密的 DNA 标记是 DXS7（theta = 0.09；lod = 8.66）。陈等人（1987） 在 3 个大谱系中发现了 RP 基因座的更远端位置，这可能代表了一种单独的疾病；杂合子表现出特征性的绒毡层反射。在这个家族中，OTC 和 RP2 似乎紧密相连（lod = 10.64；theta = 0.00）。Chen 等人推测可能是 RP3（300029）（1987）正在与这个家庭打交道。利特等人（1987） 发现 RP2 与 DXS7 或 DXZ1（α-卫星探针检测到的着丝粒位点）没有重组。Wright 等人基于对 20 个亲属的研究（1987） 得出结论，X 连锁 RP 位于 DXS7 的近端，DXS7 已被对应到 Xp11.3。梅廷格等人（1989） 证明了与定义 DXS255 片段的信息丰富的高变标记的联系；最大 lod 为 4.75 时，theta = 0.07。法拉尔等人（1988） 为 X 连锁 RP 的异质性问题提供了连锁数据。陈等人（1989） 提供了进一步的数据支持 Xp 上存在 2 个孤立的 RP 位点；通过对 9 个受影响家族的 10 个位点进行多点连锁分析，发现 7 个家族的突变将端粒对应到 DXS7，2 个家族的着丝粒对应到 DXS7。微卫星是一系列串联重复的二核苷酸，例如聚（dGdT）.（dCdA），广泛分布于真核生物基因组中。由于二核苷酸重复次数不同，许多微卫星是高度可变的。此类多态性可以通过使用 PCR 扩增重复序列，然后通过 PAGE 解决 PCR 产物中的大小差异（多个二核苷酸）来研究（Litt 和 Luty，1989；Weber 和 May，1989）。科尔曼等人（1990） 发现这样一个多态微卫星 DXS426 对应到 Xp11.4-p11.22。他们利用这些信息来细化 RP2 基因的位置，他们得出的结论是该基因位于 DXS426 和 DXS7 之间。赖特等人（1991） 没有发现与 DXS255（在 Xp11.22 中）或 TIMP（在 Xp11.3-p11.23 中；305370）重组。它们广泛分布于真核生物基因组中。由于二核苷酸重复次数不同，许多微卫星是高度可变的。此类多态性可以通过使用 PCR 扩增重复序列，然后通过 PAGE 解决 PCR 产物中的大小差异（多个二核苷酸）来研究（Litt 和 Luty，1989；Weber 和 May，1989）。科尔曼等人（1990） 发现这样一个多态性微卫星 DXS426 对应到 Xp11.4-p11.22。他们利用这些信息来细化 RP2 基因的位置，他们得出的结论是该基因位于 DXS426 和 DXS7 之间。赖特等人（1991） 发现没有与 DXS255（在 Xp11.22 中）或 TIMP（在 Xp11.3-p11.23 中；305370）重组。它们广泛分布于真核生物基因组中。由于二核苷酸重复次数不同，许多微卫星是高度可变的。此类多态性可以通过使用 PCR 扩增重复序列，然后通过 PAGE 解决 PCR 产物中的大小差异（多个二核苷酸）来研究（Litt 和 Luty，1989；Weber 和 May，1989）。科尔曼等人（1990） 发现这样一个多态微卫星 DXS426 对应到 Xp11.4-p11.22。他们利用这些信息来细化 RP2 基因的位置，他们得出的结论是该基因位于 DXS426 和 DXS7 之间。赖特等人（1991） 没有发现与 DXS255（在 Xp11.22 中）或 TIMP（在 Xp11.3-p11.23 中；305370）重组。此类多态性可以通过使用 PCR 扩增重复序列，然后通过 PAGE 解决 PCR 产物中的大小差异（多个二核苷酸）来研究（Litt 和 Luty，1989；Weber 和 May，1989）。科尔曼等人（1990） 发现这样一个多态微卫星 DXS426 对应到 Xp11.4-p11.22。他们利用这些信息来细化 RP2 基因的位置，他们得出的结论是该基因位于 DXS426 和 DXS7 之间。赖特等人（1991） 没有发现与 DXS255（在 Xp11.22 中）或 TIMP（在 Xp11.3-p11.23 中；305370）重组。此类多态性可以通过使用 PCR 扩增重复序列，然后通过 PAGE 解决 PCR 产物中的大小差异（多个二核苷酸）来研究（Litt 和 Luty，1989；Weber 和 May，1989）。科尔曼等人（1990） 发现这样一个多态性微卫星 DXS426 对应到 Xp11.4-p11.22。他们利用这些信息来细化 RP2 基因的位置，他们得出的结论是该基因位于 DXS426 和 DXS7 之间。赖特等人（1991） 发现没有与 DXS255（在 Xp11.22 中）或 TIMP（在 Xp11.3-p11.23 中；305370）重组。他们利用这些信息来细化 RP2 基因的位置，他们得出的结论是该基因位于 DXS426 和 DXS7 之间。赖特等人（1991） 发现没有与 DXS255（在 Xp11.22 中）或 TIMP（在 Xp11.3-p11.23 中；305370）重组。他们利用这些信息来细化 RP2 基因的位置，他们得出的结论是该基因位于 DXS426 和 DXS7 之间。赖特等人（1991） 发现没有与 DXS255（在 Xp11.22 中）或 TIMP（在 Xp11.3-p11.23 中；305370）重组。

弗里德里希等人（1992） 使用 DNA 标记和细胞遗传学着丝粒标记在丹麦一个大家族中进行连锁图谱分析。他们发现 DXS255 远端和 OTC 基因座近端的位点位置得分最高。与弗里德里希等人的第一个丹麦大家庭相比（1985） 研究发现，着丝粒与短臂近端遗传标记 DXS7 之间的重组分数为 0.17，对应于 HGM10 记录的 18 cM 距离（Keats et al., 1989）。然而，在第二个丹麦家族中（Friedrich et al., 1992），着丝粒周围重组分数增加，导致他们推测着丝粒异染色质的大小和位置的差异是造成这一现象的原因。在果蝇中，着丝粒异染色质参与重组是众所周知的。着丝粒附近常染色质的重组通常会减少，即所谓的着丝粒效应。在两个家族之间观察到异染色质的位置和数量存在差异。第二个家庭中另一个值得注意的发现是存在几位失明的女性携带者和一些在彻底的眼科检查和全视野视网膜电图检查中没有表型体征的女性携带者（Friedrich et al., 1992）。

蒂瑟尔顿等人（1996） 报告了 RP2 基因在 Xp11.3-p11.23 中的 5-cM 间隔的明确定位。

▼ 细胞遗传学

Delphin 等人在 2 个不相关的家庭中，其中男性患有视网膜营养不良，但智力发育正常（2012） 进行了连锁分析，然后进行了高分辨率寡核苷酸微阵列，并确定了每个家族中染色体 Xp11.3 上的缺失。在第一个家族中，509 kb 的缺失包含 ZNF673 基因（300585） 的 3 素末端和 PHF16 基因（300618） 的 5 素半部分。第二个家族的先证者携带 2 个相邻的 431 kb 和 388 kb 缺失；着丝粒缺失包括ZNF673的3-prime UTR和RP2的内含子4，而端粒缺失不包括任何已知基因。第一家庭中的患者表现出非常相似的年龄和发病方式，表现出早期严重近视和黄斑重排，但保留了周边视网膜，但 6 岁之前视网膜电图（ERG） 反应平坦。第二个家族的先证者在 4 岁时出现急跳性眼球震颤、高度双侧近视、弥漫性视网膜色素上皮（RPE） 萎缩和正常的 ERG 记录。8岁时，检查显示牛眼黄斑伴有乳头周围萎缩、周围萎缩性视网膜色素上皮（RPE）伴有一些色素沉积和视网膜血管变薄、中央暗点和周边视野狭窄，以及明视和暗视ERG反应严重改变。

▼ 分子遗传学

Schwahn 等人在 6 名 X 连锁视网膜色素变性患者中进行了研究（1998） 在一个新基因（RP2; 300757） 中检测到 6 个不同的突变。

在一组患有 X 连锁视网膜色素变性的北美家庭中，Mears 等人（1999） 报道了 RP2 基因的 5 个蛋白质截短突变。这些与 Schwahn 等人报告的欧洲家庭中的 7 个不同（1998），表明新突变的发生率很高并且缺乏创始人效应。

查普尔等人（2000） 通过肉豆蔻酰化和棕榈酰化在 RP2 蛋白中鉴定出 N 末端酰基修饰的推定位点，与其在培养细胞质膜中的主要定位一致。N-末端酰化可能需要的残基突变表明，棕榈酰基部分负责将肉豆蔻酰化蛋白从细胞内膜靶向质膜。ser6del 突变（300757.0001） 干扰了蛋白质向质膜的靶向，这表明 ser6del 突变可能会导致 XLRP，因为它阻止正常量的 RP2 到达正确的细胞区域。R118H 突变（300757.0003） 对定位没有类似的影响。

米亚诺等人（2001） 鉴定了 RP2 中的 5 个新突变，每个突变都属于不同的 XLRP 家族。这些突变包括 3 个错义突变、一个剪接位点突变和一个单碱基插入，由于移码，导致过早终止密码子。

格雷森等人（2002） 检查了患者来源的细胞系和视网膜中 RP2、辅因子 C（602971） 和 ARL3（604695） 之间的关系。对 RP2 中 arg120-to-ter 突变的患者（R120X; 300757.0008） 的淋巴母细胞的检查表明，辅因子 C 和 ARL3 的表达水平不受 RP2 缺失的影响。

▼ 生化特征

Friedrich 等人使用信息丰富的探针 M27-β 检测 DXS255 基因座，该基因座在活性和非活性 X 染色体上有差异甲基化（1993）测定了 7 名专性携带者女性和 6 名专性携带者女儿的 RP2 基因甲基化状态，这些女性都来自同一家族，其连锁关系表明她们携带 RP2 基因。在5个盲杂合子（年龄43至68岁）中，他们发现携带RP2基因的X染色体在几乎所有细胞中都被甲基化并活跃。在一位 45 岁的女性携带者中发现了相反的 X 失活模式，她的眼部检查结果正常。X 失活偏差较小的携带者的临床结果较轻。然而，弗里德里希等人。

▼ 发病机制

通过搜索蛋白质序列数据库，Schwahn 等人（2001） 确定 RP2 和辅因子 C 代表 2 个不同的直系同源组的成员。之前在 RP2 中发现的所有错义突变均影响在所有 RP2 直向同源物或两个直向同源组中保守的氨基酸残基。对瞬时转染细胞中的 RP2-绿色荧光蛋白融合蛋白的研究表明，RP2 N 末端的突变消除了对质膜的定位，而 C 末端蛋白截短突变导致细胞质中分散的荧光灶。蛋白质印迹分析未能在来自蛋白截短突变患者的永生化细胞系中检测到 RP2 蛋白，但 mRNA 仍然存在。

▼ 异质性

Teague 等人（1994）分析了 40 个患有 X 连锁视网膜色素变性的家族的连锁异质性，得出的结论是 56% 属于 RP3 型，26% 属于 RP2 型。计算与 RP2、RP3 或任一基因座连锁的贝叶斯概率。这表明 40 个亲属中的 20 个可以分配到一个或另一个基因座，概率超过 0.70（14 个 RP3 亲属和 6 个 RP2 亲属）。另外 3 个亲属被发现与任一基因座均无关，概率超过 0.8。其余17个亲属无法明确分类。这凸显了在存在遗传异质性的情况下对家族进行分类的困难，其中 2 个基因座的间隔估计为 16 cM。

奥尔德雷德等人（1994）描述了Xp的RP2和RP3区域。在一个案例中，根据这些结果对家庭进行重新评估表明，受影响的个体实际上可能患有常染色体显性 RP。其余 2 个家族与 X 连锁一致，表明可能存在新的 X 连锁 RP 位点。

米亚诺等人（2001） 指出 X 染色体上多达 5 个不同的基因座决定 X 连锁色素性视网膜炎，但仅鉴定了 2 个 XLRP 基因：RPGR（312610） 和 RP2。这些基因突变分别约占 XLRP 患者的 70% 和 10%。临床上，RP3和RP2表型之间没有明显的显着差异。

莎伦等人（2003） 对 187 名无关的男性患者进行了 RP2 和 RPGR 基因突变筛查，其中 135 名先前临床诊断为 XLRP，11 名可能患有 XLRP，30 名疑似患有 XLRP 的孤立病例，以及 11 名锥杆变性患者。在187名患者中，他们发现了RP2的10个突变，其中2个是新的，RPGR的80个突变，其中41个是新的；66% 的 RPGR 突变位于 ORF15 内。在 135 名既往临床诊断为 XLRP 的患者中，分别在 135 名患者中的 9 名（6.7%） 和 135 名患者中的 98 名（72.6%） 中发现了 RP2 和 RPGR 基因突变，总共占 79% 的患者。与 RPGR 突变患者相比，RP2 突变患者平均视力较低，但视野面积、最终暗适应阈值和 30 Hz ERG 振幅相似。

佩尔蒂埃等人（2007）报道了对 127 个法国家庭的 RP2 和 RPGR 基因进行的筛查，其中包括 93 个家族性视网膜色素变性病例，提示 X 连锁遗传，其中包括 93 个家庭中的 48 个；RP 的 7 个男性同胞；男性散发性RP病例25例；和 2 例视锥细胞营养不良（COD）。他们在 88 名家族性 RP 病例中的 14 名和 25 名散发男性病例中的 1 名（4%）中总共鉴定出了 14 种 RP2 突变，其中 12 种是新突变。在 14 个家族病例中，有 13 个在女性中未发现该疾病的表现，而在 14 个家族中的 1 个中，有 1 名女性在 30 岁时患上色素性视网膜炎。在80个家庭中总共发现了42个RPGR突变，其中26个是新的，其中88个家族病例中有69个（78.4%）；7 例男性同胞病例中有 2 例（28.6%）；25 例散发男性病例中有 8 例（32%）；和 2 个 COD 中的 1 个。在 69 个家族病例中，有 41 个（59.4%）女性未发现该疾病的表达，而在 69 个家庭中有 28 个（40.6%）中至少有 1 名严重受影响的女性被发现。提示 X 连锁遗传的视网膜色素变性家族病例中 RP2 和 RPGR 突变的频率与其他地方报道的一致（RP2：15.9% vs 6-20%；RPGR：78.4% vs 55-90%）。大约 30% 的男性散发病例和 30% 的 RP 男性同胞携带 RP2 或 RPGR 突变，证实了在 RP 男性患者中进行 XLRP 基因筛查的相关性，该患者在第一个十年内开始受 RP 影响，并在 10 岁之前导致严重的视力障碍。年龄30岁。提示 X 连锁遗传的视网膜色素变性家族病例中 RP2 和 RPGR 突变的频率与其他地方报道的一致（RP2：15.9% vs 6-20%；RPGR：78.4% vs 55-90%）。大约 30% 的男性散发病例和 30% 的 RP 男性同胞携带 RP2 或 RPGR 突变，证实了在 RP 男性患者中进行 XLRP 基因筛查的相关性，该患者在第一个十年内开始受 RP 影响，并在 10 岁之前导致严重的视力障碍。年龄30岁。提示 X 连锁遗传的视网膜色素变性家族病例中 RP2 和 RPGR 突变的频率与其他地方报道的一致（RP2：15.9% vs 6-20%；RPGR：78.4% vs 55-90%）。大约 30% 的男性散发病例和 30% 的 RP 男性同胞携带 RP2 或 RPGR 突变，证实了在 RP 男性患者中进行 XLRP 基因筛查的相关性，该患者在 10 岁内开始受 RP 影响，并在 10 岁之前导致严重的视力障碍。年龄30岁。

▼ 历史

Spence 等人（1974） 分析了一个大型谱系，其中一些杂合女性具有成熟的 RP，因此很难区分 X 连锁遗传和外显率降低的常染色体显性遗传。计算机分析表明，X 连锁模型的可能性比常染色体模型高 1,000 倍以上。吉塞尔等人（1980） 提出玻璃体荧光光度法可能是检测杂合女性的敏感方法。格鲁茨纳等人（1972） 得出结论，RP、Xg 血型和色觉的基因座在 X 染色体上广泛分离。

▼ 动物模型

Acland 等人（1994） 描述了西伯利亚哈士奇犬的 X 连锁视网膜变性，他们认为这可能是 RP2 的同源物或 X 连锁色素性视网膜炎的其他形式之一。