炎症性肠病 12; IBD12

细胞遗传学定位：3p21.3 基因组坐标（GRCh38）：3:43,600,001-50,600,000

有关炎症性肠病（包括克罗恩病（CD） 和溃疡性结肠炎（UC））遗传异质性的一般描述和讨论，请参阅 IBD1（266600）。

▼ 测绘

Paavola 等人的地图（2001） 对 93 个患有炎症性肠病的芬兰家庭（53 个溃疡性结肠炎家庭、16 个克罗恩病家庭和 24 个混合家庭，包含 229 名受影响个体）进行了连锁分析。在染色体 3p21 上观察到连锁的名义证据，标记 D3S2432 的最大 2 点 lod 得分为 1.68，θ = 0.26（p = 0.0027）。16 个克罗恩病家族似乎对 3p21 染色体上的连锁证据没有贡献。

雷尔森等人（2007） 对来自魁北克创始人群体的 477 名患有克罗恩病的父母先证者三人组进行了一项全基因组关联研究，并在 2 个孤立的德国样本中进行了复制测试；他们复制了之前报道的染色体 3p21.3 上的区域。

对 3 项克罗恩病研究的数据进行荟萃分析，涉及总共 3,230 例病例和 4,829 名对照者（Rioux 等人，2007 年、Wellcome Trust 病例对照联盟，2007 年和 Libioulle 等人，2007 年），并在 3,664 名孤立受试者中重复案例，巴雷特等人（2008） 证实 3p21 与 rs3197999 显着相关（合并 p = 1.15 x 10（-12）；病例对照比值比，1.20）。

与 BSN 基因的关联

Parkes 等人在 1,182 名克罗恩病患者和 2,024 名对照者组成的小组中进行了研究（2007） 分析了 Wellcome Trust 病例控制联盟（2007） 数据集中 31 个不同位点的 37 个 SNP，这些位点的 p 值小于 10（-5），并获得了染色体 3p21 rs9858542 上位点的复制，该位点位于BSN 基因（604020）（组合 p = 4.91 x 10（-8））。

弗兰克等人（2008） 在德国样本中调查了 50 个先前报告的易感位点，其中包括 1,850 名克罗恩病患者、1,103 名溃疡性结肠炎患者和 1,817 名对照者，并观察到这两种 UC 与 rs9858542 存在高度显着相关性（p = 1.25 x 10（-5））和 CD（p = 5.06 x 10（-7））。

与 MST1 基因的关联

Goyette 等人在 1,020 名炎症性肠病患者（包括 215 名受父亲/母亲影响的三人组）中进行了研究（2008） 分析了 3p 染色体上标记 12 个候选基因的 89 个 SNP，并鉴定了 5 个具有暗示关联证据的 SNP（p 小于 0.01）；对 745 名北美 IBD 患者的孤立组中的 5 个 SNP 进行分型，在 rs9858213 处获得了最强的关联信号（p = 3.59 x 10（-5）），该信号位于 MST1 基因的约 5.5 kb 着丝粒处，与信号高度相关（rs9858542），位于 BSN 基因内，Wellcome Trust 病例控制联盟（2007） 在同一区域报告了该基因（参见 Parkes 等，2007）。戈耶特等人（2008） 然后调查了与 rs9858213 和 rs9858542 高度相关的所有 SNP，并确定了一个非同义 SNP（rs3197999，R689C） 存在于 MST1 基因中，在联合筛选和复制队列中显示与 IBD 显着相关。戈耶特等人（2008） 指出，在他们的研究中，限制对克罗恩病和溃疡性结肠炎表型的分析并没有改善任何 SNP 的关联证据，表明已确定的关联信号适用于一般 IBD 表型；他们认为MST1在克罗恩病和溃疡性结肠炎的易感性中发挥着潜在作用，但表示他们不能正式排除该地区的其他变异。表明所识别的关联信号针对一般 IBD 表型；他们认为MST1在克罗恩病和溃疡性结肠炎的易感性中发挥着潜在作用，但表示他们不能正式排除该地区的其他变异。表明所识别的关联信号针对一般 IBD 表型；他们认为MST1在克罗恩病和溃疡性结肠炎的易感性中发挥着潜在作用，但表示他们不能正式排除该地区的其他变异。

费舍尔等人（2008） 在一项三阶段研究中复制了 rs3197999 与 IBD 的关联，该研究涉及总共 3,133 名无关的溃疡性结肠炎患者和 4,494 名对照者。尽管不能排除与 MST1 相同单倍型块内的强连锁不平衡中的其他 SNP 的贡献，但作者表示，证据更强烈地暗示 rs3197999 是因果关系，并指出 R689 在哺乳动物中高度保守。

麦戈文等人（2010） 结合了涉及 266,047 个 SNP 的 2 项溃疡性结肠炎全基因组关联研究的新数据，并与之前发表的数据进行了荟萃分析（Silverberg et al., 2009），从而汇集了 2,693 名欧洲 UC 患者和 6,791 名对照的发现集；然后，荟萃分析的主要结果被孤立复制到另外 2,009 个欧洲 UC 病例和 1,580 个对照中。麦戈文等人（2010） 证实与 rs3197999 处的 UC 相关（组合 p = 3.8 x 10（-9））。

大约 2.4% 至 7.5% 的 IBD 患者会发展为原发性硬化性胆管炎（PSC; 613806）。在一项针对 715 名患有 PSC 的斯堪的纳维亚和德国个体以及 2,962 名对照者的全基因组关联研究中，Melum 等人（2011） 还检测到与 3p21 染色体上的 MST1 中的 rs3197999 存在显着关联（p = 1.4 x 10（-9）；比值比（OR） 为 1.51）。在对 1,025 个 PSC 病例和 2,174 个对照进行的重复研究中，PSC 和 MST1 之间再次存在显着关联（组合 p = 1.1 x 10（-16））。此外，最显着的关联是 MST1 中的非同义 SNP（arg689-to-cys；R689C）（rs3197999）。在一项针对 1,765 名 IBD 患者的研究中，该 SNP 也与 IBD 相关（p = 3.62 x 10（-6））（Goyette et al., 2008）。

排除基因

在一项涉及 155 名家族性 IBD 患者和 280 名散发性 IBD 患者的病例对照研究中，Paavola 等人（2001） 没有发现 IBD 表型与位置候选基因的功能变异（染色体 3p21 上 CCR5（601373） 的 32 bp 缺失）之间存在任何显着相关性。

▼ 动物模型

Rudolph 等人在 GNAI2 基因（139360）（位于人类染色体 3p21 上）纯合敲除的小鼠中（1995）观察到致命性弥漫性结肠炎的发展，其临床和组织病理学特征与溃疡性结肠炎非常相似。