斑点型 BTB/POZ 蛋白； SPOP

HGNC 批准的基因符号：SPOP

细胞遗传学位置：17q21.33 基因组坐标（GRCh38）：17:49,598,884-49,678,163（来自 NCBI）

▼ 描述

SPOP 基因编码一种在泛素连接酶复合体途径中发挥作用的蛋白质，该途径参与目标蛋白质的蛋白酶体降解。SPOP 中进化上保守的 MATH（meprin 和肿瘤坏死因子（TNF）同源性）结构域介导与蛋白质泛素连接酶底物的相互作用，例如 BRD2（601540）、BRD3（601541）和 BRD4（608749），这些底物统称为 BRD2（601540）、BRD3（601541）和 BRD4（608749）作为赌注。BET 蛋白还参与细胞周期调节。SPOP 还包含 C 端核定位序列，并已定位为细胞核中的斑点图案（Nagai 等人，1997 年和 Nabais Sa 等人，2020 年总结）。

▼ 克隆和表达

Nagai 等人（1997）观察到用硬皮病患者的抗血清进行免疫染色的 COS-7 细胞在细胞核中显示出粗糙的斑点图案。由于抗血清不与已知的剪接形式抗原发生反应，作者对人 HeLa 细胞 cDNA 文库进行了免疫筛选以鉴定抗原。Nagai 等人使用表达克隆（1997）分离出一种新的 cDNA，命名为 SPOP。SPOP 基因编码 374 个氨基酸的多肽，其中包含痘病毒和锌指（POZ）结构域以及进化上保守的 N 末端区域。该蛋白质与剪接因子 SNRPB（182282）共定位。任一结构域的去除都消除了该蛋白质的核内斑点定位。

Zapata 等人通过搜索包含 TRAF 样结构域的序列（参见 TRAF1, 601711），然后对 Jurkat 人类 T 细胞总 RNA 进行 RT-PCR（2001）克隆SPOP。推导的蛋白质包含 N 端 TRAF 样结构域和 C 端 POZ 结构域。

刘等人（2004）克隆了小鼠 Spop，他们将其称为 Pcif1。推导的 374 个氨基酸的小鼠蛋白与人类 SPOP 具有 100% 的氨基酸一致性。免疫荧光分析表明，Pcif1 与 Pdx1（600733）共定位于转染的 HeLa 细胞的细胞核中。

▼ Mapping

Gross（2019）根据 SPOP 序列（GenBank BC001269）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 SPOP 基因对应到染色体 17q21.33。

▼ 基因功能

Zapata 等人（2001）发现 SPOP 的 TRAF 样结构域在体外与 TRAF1 和 TRAF6（602355）相互作用，但不与测试的其他 TRAF 蛋白相互作用。

Liu 等人使用免疫沉淀和转录分析（2004）表明小鼠 Pcif1 与 Pdx1 发生物理相互作用，并下调 Pdx1 激活其靶基因的能力。Pdx1 的 C 末端介导 Pcif1 和 Pdx1 之间的功能相互作用。实时 PCR 和免疫组织化学分析表明，小鼠 Pcif1 在胰腺 β 细胞中表达，并抑制 MIN6 小鼠胰岛素瘤细胞中的胰岛素（INS; 176730）启动子活性。

刘等人（2009）鉴定出人类 SPOP 基因的直系同源物作为果蝇分割途径的一个组成部分。Spop 与节段转录因子 Evx1（142996）、Evx2（142991）和 Ftz（184757）相互作用，并介导果蝇 JNK 磷酸酶 Puckered 的变性。HEK293 细胞中 SPOP 的过度表达导致磷酸化 JNK 的量增加。微阵列分析检测到 SPOP 在高达 99% 的人类肾细胞癌（RCC; 144700）中高表达，但在正常肾组织中没有。刘等人（2009）提出SPOP可能是肾细胞癌的特异性肿瘤标志物。

特乌里拉特等人（2014）分析了前列腺癌相关的 SPOP（一种 E3 泛素连接酶底物结合蛋白）突变引起的泛素景观变化。SPOP 突变体以显性失活的方式损害了一部分蛋白质的泛素化。其中，DEK（125264）和 TRIM24（603406）成为 SPOP 突变体持续上调的效应底物。特乌里拉特等人（2014）强调 DEK 作为 SPOP 底物，由于野生型和突变型 SPOP 蛋白的异聚复合物而表现出泛素化和蛋白酶体降解的减少。DEK 稳定促进前列腺上皮细胞侵袭，这表明 DEK 是一种致癌效应物。

张等人（2018）表明 PDL1（605402）蛋白质丰度由细胞周期蛋白 D（168461）-CDK4（123829）和滞蛋白 3（603136）-SPOP E3 连接酶通过蛋白酶体介导的降解来调节。体内抑制 CDK4 和 CDK6（603368）可阻碍细胞周期蛋白 D-CDK4 介导的 SPOP 磷酸化，从而通过后期促进复合物激活剂 FZR1（603619）促进 SPOP 降解，从而增加 PDL1 蛋白水平。SPOP 中的功能缺失突变会损害泛素化介导的 PDL1 降解，导致小鼠肿瘤和原发性人类前列腺癌标本中 PDL1 水平升高并减少肿瘤浸润淋巴细胞数量。值得注意的是，将 CDK4/6 抑制剂治疗与抗 PD1（600244）免疫疗法相结合可增强肿瘤消退，并显着提高小鼠肿瘤模型的总体生存率。张等人。

▼ 分子遗传学

Nabais Sa-de Vries 综合征，1 型和 2 型

Nabais Sa 等人在 7 名患有神经发育障碍的无关患者中进行了研究（2020）报告了 SPOP 基因中 6 种不同的从头杂合错义突变（602650.0002-602650.0007）。这些患者是通过临床外显子组测序或大型数据集确定的，包括超过 1,000 名、超过 4,000 名和超过 14,000 名患有各种神经发育障碍的患者；它们是通过 GeneMatcher 或 GeneDx 计划等协作努力收集的。除 1 个变异外，所有变异均发生在 MATH 结构域中，所有变异均影响高度保守的残基，并且所有变异均在 gnomAD 数据库中缺失。反向表型分析表明，患者可分为 2 个主要临床组：患者 1 和 2 患有 1 型 Nabais Sa-de Vries 综合征（NSDVS1；618828），患者 3-7 患有 2 型 Nabais Sa-de Vries 综合征（NSDVS2；618829）。子宫内膜癌细胞系和患者细胞的体外功能表达研究显示，与不同表型相对应的突变具有不同的影响。在 NSDVS1 患者中发现的 2 个突变（R121Q，602650.0002 和 D144N，602650.0003）导致 BET 蛋白 BRD2、BRD3 和 BRD4 数量减少，这与 SPOP 活性增加和功能获得效应导致泛素化和降解增强一致这些蛋白质与对照相比。作者推测，BET 蛋白活性降低可能会损害生长，导致小头畸形，因为 BET 蛋白参与细胞周期进程。相比之下，在 NSDVS2 患者中发现的突变（G132V、T25A、R138C 和 Y83C；602650.

关联待确认

有关 SPOP 基因突变与胰腺癌之间可能关联的讨论，请参阅 602650.0001。

癌症中的体细胞突变

勒加洛等人（2012）使用全外显子组测序全面搜索 13 个原发性浆液性子宫内膜肿瘤中的体细胞突变（见 608089），随后对 18 个基因进行了重新测序，这些基因在超过 1 个肿瘤中发生突变和/或是来自 40 个肿瘤的丰富功能分组的组成部分。其他浆液性肿瘤。勒加洛等人（2012）在 SPOP 基因中发现了高频率的体细胞突变（8%）。

巴比耶里等人（2012）对 112 个前列腺肿瘤（参见 176807）和正常组织对的外显子组进行了测序。在多个基因中发现了新的复发性体细胞突变，包括 MED12（300188）和 FOXA1（602294）。SPOP 是最常见的突变基因，在多个孤立队列中，6% 至 15% 的肿瘤中存在涉及 SPOP 底物结合裂口的突变。具有突变 SPOP 的前列腺肿瘤缺乏 ETS 家族（参见 164720）基因重排，并显示出独特的基因组改变模式。巴比耶里等人（2012）得出结论，SPOP 突变可能定义前列腺癌的一种新分子亚型。

▼ 等位基因变异体（7 个选定示例）：

.0001 意义不明的变异体
SPOP，ASN296ILE
该变异体被归类为意义不明的变异体，因为其对前列腺癌的影响（参见 176807）尚未得到证实。

Zuhlke 等人在 94 例具有与 17 号染色体连锁证据的无关家族性前列腺癌病例中，对染色体 17q21-q22 候选区域内的突变进行了测序（2014）发现了 1 个突变，即 SPOP 基因中杂合的 1358A 到 T 颠换，导致 asn296 到 ile（N296I）氨基酸取代。这种突变是在一名 43 岁时被诊断出患有前列腺癌并在家庭中被隔离的男性身上发现的，他的父亲和一个兄弟都患有前列腺癌，以及另一个同时患有前列腺癌和肾癌的兄弟也发生了这种突变。N296I 突变位于进化上保守的 bric-a-brac、tramtrack、broad complex（BTB）结构域（也称为 POZ 结构域）内，该结构域参与将靶标招募到 CUL3（603136）进行降解。在来自 569 个家庭的 786 名受影响的男性和 654 名未受影响的男性中没有发现这种突变。没有功能研究的报道。

.0002 NABAIS SA-DE Vries 综合征，1 型
SPOP，ARG121GLN
对于一名患有 1 型 Nabais Sa-de Vries 综合征（NSDVS1；618828）的 4.5 岁女孩（患者 1），Nabais Sa 等人（2020）在 SPOP 基因的外显子 8 中发现了一个从头杂合的 c.362G-A 转换（c.362G-A, NM_001007226.1），导致高度保守残基处的 arg121 到 gln（R121Q）取代在数学领域。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。子宫内膜癌细胞和患者细胞的体外功能表达研究表明，该突变赋予 SPOP 泛素酶功能获得功能的作用。作者指出，这种突变已在原发性子宫内膜和肺癌组织的体蜂窝状态下观察到。

.0003 NABAIS SA-DE Vries 综合征，1 型
SPOP，ASP144ASN
对于一名患有 1 型 Nabais Sa-de Vries 综合征（NSDVA1；618828）的 10 岁男孩（患者 2），Nabais Sa 等人（2020）在 SPOP 基因的外显子 8 中发现了一个从头杂合的 c.430G-A 转换（c.430G-A, NM_001007226.1），导致高度保守的残基处发生 asp144 到 asn（D144N）的取代在数学领域。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。子宫内膜癌细胞和患者细胞的体外功能表达研究表明，该突变赋予 SPOP 泛素酶功能获得功能的作用。

.0004 NABAIS SA-DE Vries 综合征，2 型
SPOP，GLY132VAL
对于一名患有 2 型 Nabais Sa-de Vries 综合征（NSDVS2；618829）的 10 个月大女孩（患者 3），Nabais Sa 等人（2020）在 SPOP 基因的外显子 8 中发现了从头杂合的 c.395G-T 颠换，导致 MATH 结构域中高度保守的残基发生 gly132 到 val（G132V）的取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。子宫内膜癌细胞和患者细胞的体外功能表达研究表明，该突变对 SPOP 泛素酶功能产生显性负效应。作者指出，在造血/淋巴癌组织的体蜂窝状态下观察到该密码子（G132E）的突变。

.0005 NABAIS SA-DE Vries 综合征，2 型
SPOP，THR25ALA
对于一名患有 2 型 Nabais Sa-de Vries 综合征（NSDVS2；618829）的 17.9 岁男孩（患者 4），Nabais Sa 等人（2020）在 SPOP 基因的外显子 5 中发现了一个从头杂合的 c.73A-G 转变（c.73A-G, NM_001007226.1），导致高度保守残基处的 thr25 到 ala（T25A）取代就在 MATH 域的上游。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。子宫内膜癌细胞和患者细胞的体外功能表达研究表明，该突变对 SPOP 泛素酶功能产生显性负效应。

.0006 NABAIS SA-DE VRIES 综合征，2 型
SPOP，ARG138CYS
Nabais Sa 等人在 2 名患有 2 型 Nabais Sa-de Vries 综合征（NSDVS2; 618829）的无关患者（患者 5 和 6）中（2020）在 SPOP 基因的外显子 8 中发现了一个从头杂合的 c.412C-T 转变（c.412C-T, NM_001007226.1），导致高度保守残基处的 arg138 到 cys（R138C）取代在数学领域。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。子宫内膜癌细胞和患者细胞的体外功能表达研究表明，该突变对 SPOP 泛素酶功能产生显性负效应。作者指出，这种突变已在大肠原发癌组织的体蜂窝状态下观察到。

.0007 NABAIS SA-DE Vries 综合征，2 型
SPOP，TYR83CYS
在一名 15 岁女孩（患者 7）Nabais Sa-de Vries 综合征 2 型（NSDVS2；618829）中，Nabais Sa 等人（2020）在 SPOP 基因的外显子 7 中发现了一个从头杂合的 c.248A-G 转变（c.248A-G，NM_001007226.1），导致高度保守残基处的 tyr83 到 cys（Y83C）取代在数学领域。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。子宫内膜癌细胞和患者细胞的体外功能表达研究表明，该突变对 SPOP 泛素酶功能产生显性负效应。作者指出，这种突变已在原发性前列腺癌组织的体蜂窝状态下观察到。