CRASH综合征

L1细胞粘附分子是结构相关的整体膜糖蛋白的一个亚组之一，属于糖免疫球蛋白超家族细胞粘附分子（CAM）的一大类，在细胞表面介导细胞间粘附。L1CAM主要存在于几种物种的神经系统中，并且可以更恰当地称为神经识别分子（Kenwrick等，2000）。

细胞遗传学位置：Xq28
基因组座标（GRCh38）：X：153,861,513-153,886,172

▼ 克隆和表达
------
Hlavin和Lemmon（1991）使用与小鼠和大鼠L1CAM同源物中高度保守的区域相对应的简并寡核苷酸作为探针，从人胎脑cDNA文库中分离了人L1CAM cDNA。cDNA编码一个推定的1256个氨基酸的蛋白质，分子量为143 kD。人类蛋白质与小鼠L1cam拥有92％的序列同一性。在结构上，该蛋白质在细胞外表面具有6个重复的免疫球蛋白（Ig）结构域，随后是5个重复的纤连蛋白III型（FN）域的基序。这些通过跨膜结构域连接到分子的高度保守的细胞质部分。小林等（1991）使用来自小鼠脑的cDNA探针克隆人cDNA L1CAM，以筛选人胎儿cDNA文库。

▼ 测绘
------
Djabali等（1989）使用鼠cDNA克隆编码L1细胞粘附分子通过原位杂交将该基因定位到Xq28。来自基因组克隆的探针用于通过脉冲场凝胶电泳的物理连接，更精确地将人类基因相对于Xq28处的已知基因作图。Djabali等（1990）证明L1基因位于视网膜色素基因RCP（300822）和GCP（300821）与G6PD基因之间。这是编码免疫球蛋白超家族成员的第一个已知的X连锁基因。

Djabali等。查普曼（Chapman）等人（1990）显示，鼠L1基因位于X染色体上与人X的Xq27-q28区域同源的区域，从其基因含量来看（1990）通过涉及杂种猪和小家鼠的回交交配建立了CamL1基因在小鼠中的X连锁和相对位置。发现与色盲基因座的鼠等效物紧密连接。

Reid和Hemperly（1992）鉴定了L1CAM蛋白的2种同工型，它们是由可变剪接产生的：神经元同工型和在某些白细胞，肠隐窝细胞和肾小管上皮细胞中表达的同工型。

▼ 基因功能
------
Kenwrick等（2000年）审查了L1CAM的各种功能，包括指导神经突的生长发育，神经元细胞迁移，轴突捆绑，突触形成，髓鞘形成，神经元细胞存活和长期增强。

▼ 分子遗传学
------
由于X连锁脑积水（HSAS; 307000）的基因在染色体上的位置相似，并且由于HSAS中的突变可能位于L1CAM基因中，因此，Rosenthal等人（1992）从5个HSAS家族的索引患者中寻找DNA中L1CAM基因的总体重排或缺失。在来自1个家庭的3位患者中，他们检测到2个由异常mRNA剪接引起的新cDNA。异常之一是恰好发生在内含子-外显子边界的69 bp插入，导致在810残基的翻译产物中添加了23个额外的氨基酸。第二个​​异常是对应于单个碱基的116 bp缺失外显子，外显子Q，导致用39个新残基替换447个C端氨基酸。插入和缺失从相同的内含子-外显子边界开始，可能代表了异常剪接的结果。在亲属的先证者和其他受影响的成员中，在所讨论的内含子-外显子边界上游19 bp处发现了A到C转换（308840.0001）。两个专心的携带者母亲对该突变是杂合的。与该家族无关的人的60条孤立X染色体中不存在该突变。Rosenthal等（1992）注意到真核hnRNA剪接的中间阶段是套索状结构的形成，该套索状结构利用内含子3-prime剪接位点上游10至50个核苷酸的分支点处的腺苷残基。套索状形成后，通常选择第一个下游AG二核苷酸作为受体剪接位点。该家族中正常剪接受体位点突变体上游的正常腺苷19残基可能起正常分支点信号的作用；胞苷的突变可能会破坏正常的分支点信号识别。使用替代的分支点和剪接位点可能会导致在该家族中观察到69 bp的插入或单外显子跳跃事件。Rosenthal等（1992）指出可以预期具有多种功能的多域蛋白特定区域的改变会引起广泛的临床特征甚至不同的疾病。

Jouet等（1994年）表明，L1CAM基因突变是造成1型X连锁痉挛性截瘫（SPG1）和MASA综合征（303350）的原因，它们被认为是同一疾病谱的一部分，并描述了L1引物位于28个外显子的两侧的L1CAM基因。Vits等（1994年）同样发现了MASA综合征患者L1CAM基因的突变。Jouet等（1995）指出，已经报道了14种不同的致病性L1CAM突变。他们在X连锁脑积水和MASA综合征家族中添加了9个其他突变，包括影响该分子纤连蛋白III型结构域的第一个突变实例。

Fryns等（1991年）报道了一个家庭，其中3代以上的5名男性的神经系统异常变化很大：2名同胞明显患有HSAS，1名患有MASA，而2名患有痉挛性截瘫。在这个家庭中，另一个家庭的个人对Kaepernick等人报告的所有3种与L1CAM相关的表型都满意（1994），Ruiz等（1995）证明了两个新的L1CAM突变：分别为I179S（308840.0010）和G370R（308840.0011）。Ruiz等（1995）指出，在同一家族的不同世代中观察到的不同表型是相同突变的可变表达。

Gu等（1996）在X连锁脑积水家族中鉴定了L1CAM基因中的5个新突变（参见，例如308840.0017）。Fransen等（1995）指出，具有L1CAM突变的家庭之间的家庭间和家庭内部差异非常大，以至于HSAS，MASA，SPG1和ACC（a体发育不良; 217990）的患者可以存在于同一家庭中。因此，他们建议将这种临床综合征简称为CRASH，以指代胼胝体发育不全，发育迟缓，拇指内收，痉挛性截瘫和脑积水。

Van Camp等（1996年）描述了L1CAM基因座的基因座特异性突变数据库，其中列出了52个突变。Kenwrick等（1996年）审查了与L1CAM基因突变有关的疾病的临床和遗传特征。在副标题为“临床遗传学家分歧，分子遗传学家团结”的文章中，Fransen等人（1997）回顾了由于L1CAM突变引起的疾病的临床范围。

MacFarlane等（1997）报道了10个X连锁脑积水家族中L1CAM基因的9个新突变。四个突变截短了L1蛋白并消除了细胞表面表达，而两个突变将通过改变RNA加工产生异常的L1。另外两个具有较小的框内缺失，这是通过涉及串联重复序列的机制发生的。在这些案例中只有一个错义突变。杜等（1998）使用限制性核酸内切酶指纹图谱仅使用5个PCR反应即可筛选L1CAM基因的28个外显子中的19个。他们在5例X型脑积水患者和2例MASA患者中发现了L1CAM基因的6个新突变。突变之一对于HSAS患者和MASA患者都是常见的。Saugier-Veber等人在法国的12个HSAS和/或MASA家庭中（1998年）描述了9个不同的L1CAM突变，其中7个是新颖的，以及一个内含子。

Bateman等（1996）通过显示L1CAM分子的免疫球蛋白和纤连蛋白III型结构域的轮廓结构，表明它们在决定构象的关键位点具有与已知结构的蛋白质相似的残基。他们使用轮廓结构研究了导致神经系统疾病的22种突变的可能影响。他们发现突变不是随机分布的，而是聚集在结构的几个区域中。它们可以分为主要通过改变构象或使它们的结构域变性而起作用的那些和改变其表面性质的那些。

Finckh等（2000年）通过SSCP分析28个编码外显子和该基因5个主要未翻译区域的调控元件，筛选了153例产前或临床上怀疑为X染色体脑积水的L1CAM突变患者。他们发现了46个致病性突变（检出率为30.1％），其中大多数由无意义，移码和剪接位点突变组成。在8例中，隔离分析显示了最近的从头突变。数据表明对家族史的突变检测率，L1疾病典型临床发现的数量以及是否存在通常与L1CAM疾病无关的体征的影响显着。家族中至少有2例病例的突变检出率为74.2％，而在家族史为阴性的102例中仅发现16个突变（检出率为15.7％）。

Nagaraj等（2009）表明，两个不同的致病性人类L1CAM突变体（E309K和Y1070C）均诱导正常的L1CAM介导的细胞聚集，但在体外刺激人表皮生长因子受体（EGFR；131550）酪氨酸激酶活性方面存在缺陷，无法挽救果蝇转基因模型体内的L1功能丧失状况。Nagaraj等（2009）提出，L1综合征相关表型可能涉及通过降低或废除L1CAM蛋白表达，干扰L1CAM细胞表面表达，（c）降低L1CAM粘附能力或阻碍进一步下游，从而在不同水平上破坏L1CAM功能。粘附依赖性信号传导过程。

▼ 基因型/表型的相关性
------
Michaelis等（1998年）分析了71例公开发表的病例以及他们自己的7例L1CAM突变。他们发现，与影响表面残基的突变相比，影响免疫球蛋白C型或III型纤连蛋白结构域中关键残基的突变更可能产生具有严重脑积水，拇指内收，寿命不到一年的表型。此外，影响FN结构域的突变比影响Ig结构域的突变更有可能产生具有严重脑积水的表型，而对内收拇指和寿命的影响较小。FN结构域的关键残基中的突变对婴儿存活特别有害。

Fransen等（1998）从发表的报告中收集了108名患者。他们发现L1CAM胞外部分的突变导致L1蛋白的截短或缺失会导致严重的表型。与细胞外突变相比，L1CAM胞质结构域的突变产生的表型更温和；与影响位于结构域表面的氨基酸的胞外错义突变相比，对影响埋在该结构域核心中的氨基酸的突变，其表型更温和。

Weller和Gartner（2001）回顾了L1CAM基因中的突变，导致Finckh等人提到的簇中的疾病（2000年）为L1疾病。他们指出了临床表型和基因型之间的关系的迹象：细胞外结构域的错义突变或细胞质区域的突变所引起的表型要比导致细胞外结构域被截断或不可检测的L1蛋白的突变轻。

De Angelis等（2002）研究了25个L1CAM错义突变对同型（L1）和异型（TAX1; 190197）配体的结合以及细胞内转移的影响。除3个外，所有这些，包括H210Q（308840.0004）和D598N（308840.0005），均导致配体结合减少或到转染细胞表面的运动受到损害。预测会影响单个细胞外域结构的突变，包括C264Y（308840.0002），G452R（308840.0006），R184Q（308840.0007），G370R（308840.0011）和V752M（308840.0014）），比影响分子表面特性的那些突变更可能影响细胞内加工和/或配体结合。

Vos等（2010年）在涉及L1CAM基因遗传分析的367个个体中，有73个（20％）的人在L1CAM基因中鉴定了68个不同的突变，包括52个新突变。在5名（7％）的患者中，该突变被确定为从头突变或源自母体种系镶嵌。通过问卷调查获得了106例患者的临床数据，其中31例患有突变。在具有3个或更多与年龄无关的临床特征的患者中，包括脑积水，导水管狭窄，拇指内收，拇指call的发育不全/发育不全，其突变检出率为66％，而特征较少的患者为16％。受影响个体多于1个的家庭的检出率为51％，而只有1个受影响成员的家庭的检出率为18％。与错义突变相比，截短突变的儿童在3岁之前死亡的可能性更大。这些发现表明，选择的临床特征和家族史可用于准确预测在候选患者中检测到L1CAM突变的机会。

▼ 命名法
------
MIC5是由MoAb R1定义的基因座（Hope等，1982），因为它是通过在帝国癌症研究基金会（Imperial Cancer Research Fund）使用单克隆抗体发现的而被命名的。MIC5基因显示位于Xq27-q28区域。通过使用生化方法，Patel等人（1992）确定糖蛋白MIC5基因产物作为L1细胞黏附分子。

▼ 动物模型
------
Tapanes-Castillo等（2010年）指出，在L1cam基因中具有纯合缺失的小鼠（L1-6D小鼠）很少在129 / Sv背景上显示脑积水，而在C57BL / 6J背景上表达严重的脑积水。使用脑积水严重程度的连锁分析，统计测试和定量性状基因座分析来检查这两种小鼠品系，Tapanes-Castillo等（2010年）在小鼠5号染色体上鉴定出一个基因座，他们将其称为L1cam脑积水修饰物1（L1hydro1），该基因座似乎改变了表型（在rs3694887处p = 4.4 x 10（-11）；在Bonferroni校正后p = 0.005）。还确定了可能影响表型的其他候选区域。

▼ 等位基因变异体（18个示例）：
------

.0001 HYDROCEPHALUS，X链接
L1CAM，IVS18AS，AC，-19
Rosenthal等人鉴定的L1CAM基因突变（1992）在受影响的成员和载体在1个家族与X连锁脑积水（307000）是A到C的颠换在位置-19的L1CAM基因的推定的分支点序列。突变导致异常剪接，外显子Q缺失并插入69个额外的碱基对。

.0002 HYDROCEPHALUS，X染色体连锁
L1CAM，CYS264TYR
Jouet等人在患有严重X连锁脑积水的患者中（307000）（1993）观察到在cDNA序列的核苷酸791的一个G到A转换，导致在成熟蛋白的第三个免疫球蛋白C2结构域中的一个cys264到轮胎的替换。该突变将消除形成二硫键的可能性，并对L1二级结构产生深远影响。从类似于NCAM（116930）以及从cys264在大鼠，小鼠，鸡和果蝇的类似蛋白中的保守性，我们可以得出结论，该突变可能是破坏性的。此外，由突变产生的RsaI位点在扩展谱系中与疾病完全隔离，并且不对应于常见的多态性。

.0003羟基头孢菌素，X-连锁
L1CAM，1.3 KB DUP
Van Camp等（1993）筛选了25个X连锁脑积水（307000）家族的突变。Rosenthal等报道的突变（1992）在他们之中没有发现。但是，一个家族在L1CAM的3个主要区域显示了1.3 kb的基因组重复。1.3kb的重复序列包括L1CAM开放解读码组的3-prime末端，上游内含子的一部分和756bp的3-prime非翻译序列。Van Camp等（1993）显示重复导致L1CAM mRNA的异常剪接，并且新mRNA的翻译用新的75个氨基酸序列取代了L1CAM蛋白的35个羧基末端氨基酸。

.0004 MASA综合症
L1CAM，HIS210GLN
Jouet等人在一个患有MASA综合征的家庭的受影响成员中（303350）（1994年）观察到核苷酸630处C到G的转化，在氨基酸残基210处将其转化为gln。该变化发生在外显子6上，并在L1的第二个免疫球蛋白结构域中产生了蛋白质变化。该家族的所有5名受影响成员均患有胼胝体发育不全，其中1名也患有明显的脑积水。

.0005 MASA综合症
L1CAM，ASP598ASN
Vits等人在8例MASA综合征无关患者的L1CAM突变分析过程中（303350）（1994）发现了3个不同的L1CAM突变：一个删除了部分开放解读码组的缺失和2个点突变导致了氨基酸的置换。该蛋白的第六个免疫球蛋白结构域中的2个错义突变为asp598至asn（D598N）。在第二个免疫球蛋白结构域中，其his210至gln（H210Q）（308840.0004）。

.0006羟基磷虾，X-连锁
L1CAM，GLY452ARG
Jouet等人在一个有脑积水史的家庭中（307000）（1994）在L1CAM基因的第11外显子中发现了G-to-A突变，该突变在残基452上引起了gly-arg取代。

.0007羟基磷虾
L1CAM，ARG184GLN
在最初的脑积水（307000）家族中，由比克斯（Bickers）和亚当斯（Adams）（1949）描述，并由爱德华兹等人进一步表征（1961），Jouet等（1994）使用SSCP检测外显子6中G-to-A的变化，该变化将gln替换为残基184的arg。

.0008 MASA综合症
L1CAM，2-BP DEL，EX26
在Kenwrick等人报道的一个家庭中。Jouet等人（1986）患有痉挛性截瘫-1，但后来确定患有MASA综合征（303350）（1994）发现外显子26的2 bp删除，导致阅读框的移动和下游的终止密码子19核苷酸的引入。这种变化预示着一种截短的蛋白质，其中115个高度保守的氨基酸中有95个被7个新残基取代。

.0009羟基磷虾，X-连锁
MASA综合症，包括
L1CAM，SER1194LEU
Fransen等（1994年）报道了一个家庭，其中有2名男性（叔叔和侄子）有MASA综合征的典型症状，第三名男性（叔叔的母亲第一个堂兄）出生于脑积水（307000），死于15岁。在弱智人士的机构工作多年。那时，他患有极端头畸形，严重的痉挛和智力低下。在所有3例中均发现了相同的L1CAM突变。L1CAM cDNA序列的3581位外显子28中的C到T跃迁导致L1CAM分子的胞质域中出现ser1194-to-leu取代。

.0010崩溃综合症
L1CAM，ILE179SER
在Fryns等人报道的一个家庭中。鲁伊斯等人（1991年）的研究显示，各种成员表现出复杂的痉挛性截瘫（182600），MASA综合征（303350）或由于输水管狭窄引起的X连锁脑积水（307000）（1995）发现了在L1CAM基因的一个I179S突变。

.0011崩溃综合症
L1CAM，GLY370ARG
在Kaepernick等人描述的一个大家族中（1994），其中不同成员表现出与L1CAM相关综合征，痉挛性截瘫1 / MASA综合征（303350）或X连锁性脑积水（307000）中的一种或另一种一致的特征，Ruiz等（1995年）在所有受影响的成员的L1CAM基因中鉴定出G370R突变。

.0012 X线连接的头颅病，合并有赫氏弹簧病
L1CAM，2-BP DEL，EX18
冈本等人在一个有X连锁脑积水特征的儿童（307000）中也患有Hirschsprung病和pa裂（1997年）发现L1CAM基因中外显子18的2 bp缺失，导致移码和过早终止。母亲是这种突变的杂合子。冈本等（1997年）承认X连锁脑积水和Hirschsprung病可能是该患者的孤立事件，但提示L1CAM可能与这两种表型有关。

.0013 X链接的头孢菌
L1CAM，924C-T
Du等人在一个X连锁脑积水的家庭中（307000）（1998）确定了在L1CAM基因的外显子8的924位置的C到T转换。预计这对蛋白质结构没有影响，因为它影响甘氨酸密码子（G308G）的第三个位置。但是，从C到T的过渡产生了潜在的5个引物剪接位点共有序列，导致第8外显子的读框内69 bp缺失，随后缺失了23个氨基酸。来自受影响的男性胎儿的RNA的RT-PCR证实了新剪接位点的使用。

.0014 X线连接的头颅病，合并有赫氏弹簧病
L1CAM，VAL752MET
Parisi等（2002年）描述了一个男婴，其在产前期被发现患有严重的脑积水（307000例），并伴有水管狭窄和出生时拇指内收的证据。他发展为慢性便秘，直肠活检证实了Hirschsprung病的诊断。L1CAM基因的分子测试表明2254G-A突变，导致val752到met的氨基酸取代（V752M）。RET中常见的多态性，但没有突变。Parisi等（2002年）指出，该患者代表了患有L1CAM突变的个体同时发生脑积水和Hirschsprung疾病的第三例。他们假设L1CAM介导的细胞粘附对于神经节细胞前体填充肠道的能力可能很重要，并且L1CAM可能会修饰与Hirschsprung疾病相关基因的作用，从而引起肠道神经节的形成。

.0015髋臼，X线连接，伴有头孢菌病
L1CAM，IVS15DS，GA，+ 5
冈本等人在患有脑积水（307000例）和Hirschsprung病的两个兄弟中（2004年）确定了L1CAM基因（IVS15 + 5G-A）内含子15供体剪接位点+5处的G到A过渡。注意到双侧内收拇指和手指屈伸挛缩。母亲因突变而杂合。男性的第一个表亲和她的一个叔叔只有X连锁脑积水。

.0016 X线连接的头颅水肿，伴有先天性肠道假性肠梗阻
L1CAM，GLN974TER
Bott等（2004）描述了由于西尔维斯水道狭窄引起的脑积水（307000）与一种先天性特发性肠假性阻塞的联系（参见300048），其中在L1CAM基因的第22外显子中鉴定出2920G-T颠倒的婴儿中缺少Cajal细胞，从而导致gln974-to-ter（Q974X）替代。母亲是携带者。一位母亲大叔叔患有智力低下，死于童年。通过胎儿超声检查，发现该患者在妊娠32周时患有脑积水，并且由于母体子痫而在妊娠34周时早产。出生时，注意到双侧内收拇指，双侧眼球震颤，收敛性斜视，痉挛性截瘫和腹胀。病人的母亲和祖母曾多次自然流产。Bott等（2004年）注意到Cajal细胞是肠道的起搏器细胞。它们在肠道中产生生理性的慢波，这是导致自主胃肠运动的原因（Jain等，2003）。KIT癌基因（164920）编码负责Cajal细胞发育的蛋白质。Bott等（2004）提出在肠或肾脏中L1CAM的选择性表达可能解释了HSAS与肾积水，输尿管积水或Hirschsprung疾病的关系。

.0017羟基磷虾，X-连锁
语料库CALLOSUM，部分代理，X染色体连锁，包括
L1CAM，PRO240LEU
Gu等（4）来自X连锁脑积水家族的4例受影响男性（307000）（1996年）确定了L1CAM基因第7外显子中的719C-T过渡，导致在第三个高度保守的Ig样结构域中的pro240到leu（P240L）取代。其中三名老年患者在5至8个月大时死亡。先证者内收拇指，身材矮小，严重的智力低下和痉挛。

巴塞尔-瓦纳加特（Basel-Vanagaite）等（2006年）在两个男性同胞中鉴定出P240L突变，它们具有X连锁的胼胝体部分不发育（304100）和轻度智力低下。同胞均无脑积水，拇指内收或无言语。年龄较大的同胞还患有Hirschsprung病，双侧radial骨头先天性脱位，导致肘关节伸展和旋后受限。巴塞尔-瓦纳加特（Basel-Vanagaite）等（2006）强调了L1CAM突变患者的家族间和家族内表型变异。

.0018髋臼，X联
L1CAM，IVS26AS，GC，-1
Rehnberg等人在一个瑞典男孩的X型脑积水，认知迟缓和拇指内收（307000）（2011年）在L1CAM基因的内含子26（c.3458-1G-C ）中鉴定出半合的G到C转换，预计会导致外显子26缺失以及外显子27和28移码。引起蛋白质大部分细胞质结构域的功能丧失，这是轴突从神经元体最初突出所需要的多功能区域。Rehnberg等（2011年）提示该突变会破坏细胞骨架的相互作用。有2名死于母亲的叔叔患有脑积水，认知障碍，痉挛性截瘫和拇指内收，家族史明显。在先证者的三名女性亲戚中也发现了这种突变，包括他未受影响的母亲，外祖母和姐姐。Rehnberg等（2011年）指出，这位母亲在46岁时发展成转移性透明细胞肾细胞癌（RCC; 144700），他们推测L1CAM突变可能刺激了该患者的肿瘤迁移和生长。