花生四烯酸15-脂加氧酶； ALOX15

15-脂氧合酶，网状细胞花生四烯酸

HGNC 批准的基因符号：ALOX15

细胞遗传学定位：17p13.2 基因组坐标（GRCh38）：17:4,630,919-4,641,678（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

Sigal 等人（1988）从人网织红细胞 cDNA 文库中分离出全长 15-脂氧合酶 cDNA。推导的 662 个氨基酸的蛋白质的分子量为 74.6 kD，与人 5-脂氧合酶（152390）具有 61% 的序列相似性。吉本等人（1990）发现人网织红细胞15-脂氧合酶的氨基酸序列与猪白细胞12-脂氧合酶（ALOX12；152391）的氨基酸序列有86%的同一性。

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通过 PCR 分析人仓鼠体细胞杂交 DNA 组进行绘图，Funk 等人（1992）证明 12-脂氧合酶和 15-脂氧合酶的基因位于人类 17 号染色体上，而最不相关的脂氧合酶（5-脂氧合酶）被对应到 10 号染色体。

Kelavkar 和 Badr（1999）指出 ALOX15 基因对应到 17p13.3，与肿瘤抑制基因 TP53 非常接近（191170）。

▼ 基因功能

Kelavkar 和 Badr（1999）指出 ALOX15 基因产物与抗炎、膜重塑和癌症发展/转移有关。Kelavkar 和 Badr（1999）描述的实验产生的数据支持这样的假设：TP53 基因的丢失或由于其突变形式的表达而获得功能活性，调节人类和小鼠中的 ALOX15 启动子活性，尽管是定向的相反的方式。这些研究确定了 ALOX15 基因活性与位于染色体附近的既定肿瘤抑制基因之间的直接联系。Kelavkar 和 Badr（1999）将此作为 15-脂氧合酶是突变基因的证据。

Kutzner 等人使用重组蛋白（2017）表明，在各种多不饱和脂肪酸存在的情况下，哺乳动物 ALOX15 直向同源物优选氧化二十二碳六烯酸（DHA）。人 ALOX15 表现出与 DHA 的双重特异性，形成相似量的 14- 和 17-氢过氧化物。相比之下，人类 ALOX12 和 ALOX15B（603697）对 DHA 显示出独特的特异性，分别形成 14- 和 17- 氢过氧化物。

通过免疫组织化学分析，Sandstedt 等人（2018）表明 ALOX15 和 ALOX15B 在衰竭心脏和供体心脏中表达，其中 ALOX15 水平在供体心脏中显着较高。定量 RT-PCR 显示，缺氧显着诱导衰竭心脏培养的心脏成纤维细胞中 ALOX15 和 ALOX15B 的表达。此外，ALOX15反应产物15-羟基二十碳四烯酸（15-HETE）的浓度在缺氧下增加，而添加ALOX15抑制剂则其浓度降低。来自缺氧人心脏成纤维细胞培养物的预处理培养基以 ALOX15 依赖性方式降低了源自人诱导多能干细胞的心肌细胞的跳动频率。

斯诺德格拉斯等人（2018）发现，IL4（147780）刺激后，原代人巨噬细胞中 ALOX15 和 ALOX15B 的表达增加，并且 ALOX15 的增加会增加细胞 15（S）-HETE 和 13（S）-羟基十八二烯酸的产生。ALOX15 的敲低仅降低 IL4 刺激的巨噬细胞中的 SREBP2（SREBF2; 600481）水平，而 ALOX15B 的敲低则降低未处理和 IL4 刺激的巨噬细胞中的 SREBP2 水平。ALOX15 或 ALOX15B 的敲低改变了胆固醇调节基因的表达，但只有 ALOX15B 的沉默才会转化为巨噬细胞中胆固醇含量的变化。此外，巨噬细胞中 ALOX15B 的表达以 SREBP2 依赖性方式导致 CCL17 产量增加，从而导致 T 细胞迁移发生改变。

▼ 分子遗传学

关联有待确认

克里斯蒂安森等人（2019）发现了 ALOX15（T560M; 152392.0001）中的错义多态性，该多态性与预防鼻息肉病和慢性鼻窦炎相关（参见 208550）。

▼ 动物模型

Klein 等人（2004）使用遗传和基因组相结合的方法来鉴定脂氧合酶基因 Alox15 作为小鼠峰值骨矿物质密度的负调节因子。Alox15 基因敲除小鼠的杂交实验证实 12/15-脂氧合酶在骨骼发育中发挥作用。这种酶的药理学抑制剂改善了两种骨质疏松症啮齿动物模型的骨密度和强度。

▼ 等位基因变体（1 个选定示例）：.

0001 ALOX15 多态性
ALOX15、THR560MET（rs34210653）
Kristjansson 等人在冰岛（deCODE Genetics 数据）和英国（UK Biobank 数据）进行的鼻息肉和慢性鼻窦炎全基因组关联研究（GWAS）中，涉及 4,366 例鼻息肉病例、5,608 例慢性鼻窦炎病例和超过 700,000 例对照（2019）发现了 10 个与鼻息肉相关的标记物和 2 个与慢性鼻鼻窦炎相关的标记物。他们发现，chr17:4,632,019 处的 G 到 A 转变导致密码子 560（T560M；rs34210653）处苏氨酸替换为甲硫氨酸，使鼻息肉风险降低 68%（参见 208550）（p = 8.0） x 10（-27），比值比（OR） = 0.32；95% 置信区间（CI） = 0.26, 0.39），慢性鼻窦炎风险降低 36%（参见 208550）（p = 1.1 x 10（-8），OR = 0.64；95% CI = 0.55，0.75）。欧洲人的次要等位基因频率（MAF）为 2.51%，T560M 多态性在杂合性个体中大约有二十分之一存在，在纯合性个体中大约有十分之一存在。舒尔曼等人的功能研究（2011）和阿西梅斯等人（2008）表明，T560M 变体通过减少底物结合导致 15-LO 酶活性几乎完全丧失（残余活性为野生型的 3.8%）。克里斯蒂安森等人（2019）认为，对于鼻息肉病和慢性鼻窦炎，T560M 的基因型效应与加性模型一致。在冰岛的 146 名 T560M 纯合子携带者和英国的 177 名 T560M 纯合子携带者中，没有人被诊断出患有鼻息肉，只有 7 人被诊断出患有慢性鼻窦炎。阿西姆斯等人（2008）在一项小型候选基因研究中报道了冠状动脉疾病背景下的 T560M 变异，但 Kristjansson 等人。