磷脂酰丝氨酸脱羧酶； PISD

PSD
PSSC

HGNC 批准的基因符号：PISD

细胞遗传学位置：22q12.2 基因组坐标（GRCh38）：22:31,618,491-31,662,564（来自 NCBI）

▼ 说明

磷脂酰丝氨酸脱羧酶（PSD；EC 4.1.1.65）通过磷脂酰丝氨酸（PS）脱羧来催化磷脂酰乙醇胺（PE）的形成。I 型 PSD，例如 PISD，通过 N 端靶向序列靶向线粒体内膜。PISD 还包含一个保守的 LGST 基序，该基序充当自催化裂解位点，酶原在此裂解成成熟的 α 和 β 亚基（Schuiki 和 Daum，2009）。

▼ 克隆与表达

Kuge 等（1991）从中国仓鼠卵巢细胞中克隆了 Pisd，他们将其称为 Pssc。推导的蛋白质至少含有370个氨基酸。Northern 印迹分析检测到约 2.4 kb 的转录本。

Steenbergen 等人使用实时 PCR（2005）发现 Pisd 在所有检查的小鼠组织中都有表达，其中在睾丸和肝脏中表达最高。与成年小鼠相比，胚胎小鼠和幼年小鼠的表达较低。β-半乳糖苷酶（GLB1；611458）染色检测到胚胎心脏和成年睾丸支持细胞中高 Pisd 表达。

通过胎盘 cDNA 文库的 PCR，Forbes 等人（2007）克隆人类 PISD。全长酶原含有409个氨基酸，可自行加工成活性异二聚体。

▼

通过基因组序列分析进行绘图，Dunham 等人（1999）将 PISD 基因定位到染色体 22q12。

▼ 基因功能

通过分析转染的人胚胎肾细胞制备的膜，Forbes 等人（2007）证实人类 PISD 具有催化活性，并且他们鉴定了几种 PISD 活性的化学抑制剂。

Schuiki 和 Daum（2009）回顾了 PSD 及其在脂质代谢中的作用。

Keckesova 等人在小鼠和人类的体外和体内研究中（2017）证明线粒体蛋白 LACTB（608440）可有效抑制乳腺癌细胞的增殖。其作用机制涉及改变线粒体脂质代谢和乳腺癌细胞的分化。这至少部分是通过降低线粒体 PISD 的水平来实现的，线粒体 PISD 参与线粒体磷脂酰乙醇胺的合成。凯克索娃等人（2017）得出的结论是，他们的观察发现了一种新型线粒体肿瘤抑制因子，并证明了线粒体脂质代谢与乳腺癌细胞分化程序之间的联系。

▼ 分子遗传学

Peter 等人在来自 2 个不相关的近亲家庭的 2 组兄弟中发现了 Liberfarb 综合征（LIBF; 618889）（2019）鉴定了 PISD 基因（612770.0001）中 10 bp 缺失的纯合性，该基因与两个家族的疾病分离。Liberfarb 等人最初报道的患者 DNA 的靶向桑格测序（1986）（患者 5，LIB-001）从石蜡包埋的食管手术活检中提取，证实存在相同的 10 bp 缺失。这 3 名患者来自葡萄牙、巴西和亚速尔群岛的家庭，在 PISD 基因周围有一个共同的单倍型，与大约 5 代之前的共同祖先一致。

Girisha 等人发现，一名来自无关印度家庭的女孩和男孩患有“无法分类”的脊椎骨干骺端发育不良（2019）鉴定了 PISD 基因（C266Y; 612770.0002）中错义突变的纯合性，该突变与疾病分离，并且在对照或 gnomAD 数据库中未发现。对纯合性区域的分析表明这两个家族之间存在远亲血缘关系。

在 2 名患有进行性身材矮小和骨骼发育不良的姐妹中，Zhao 等人（2019）鉴定了 PISD 基因中错义突变（R277Q; 612770.0003）和剪接突变（612770.0004）的复合杂合性。

▼ 动物模型

斯滕贝根等人（2005）发现 Pisd -/- 小鼠在胚胎第 8 天到第 10 天之间死亡。在 8 日龄的 Pisd -/- 胚胎中，不存在胎盘或羊膜等胚胎外成分，胚胎直接处于与母体血液接触。Pisd -/- 胚胎中的大量线粒体形状异常，但内膜和外膜均存在，并且嵴清晰可见。胚胎成纤维细胞的线粒体呈碎片状、圆形，直径不规则，广泛分散在整个细胞内，而不是集中在细胞核附近。Pisd +/- 小鼠表现正常，表现出正常的活力，并且肝脏、睾丸和大脑的磷脂组成与野生型小鼠相同。然而，CTP-磷酸乙醇胺胞苷酰转移酶（PCYT2；602679）蛋白的量，

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：.

0001 LIBERFARB 综合征
PISD、10-BP DEL、IVS8、NT904-12
Peter 等人在来自 2 个患有 Liberfarb 综合征（LIBF; 618889）的无关近亲家庭的 2 组兄弟中，来自葡萄牙大陆（家庭 1；患者 PMO1432 和 PMO1433）和巴西（家庭 2；患者 PMO3433 和 PMO3434），（603213）（2019）鉴定了 PISD 基因内含子 8 中 10 bp 缺失（c.904-12_904-3delCTATCACCAC, NM_014338.3）的纯合性，该基因与两个家族的疾病完全分离。使用从 Liberfarb 等人最初报道的患者手术标本中提取的 DNA。Peter 等人（1986）（患者 5，LIB-001），其父母来自亚速尔群岛（2019）证实存在相同的 10 bp 缺失。家族 1 和家族 2 具有共同的单倍型，其大小相当于大约 9.92 个减数分裂，这表明葡萄牙和巴西患者在大约 5 代之前有一个共同的祖先。HEK293T 细胞中基于小基因的剪接实验表明，缺失阻止了对天然受体剪接位点的正确识别，同时产生了正确剪接的 mRNA 和保留所有内含子 8 的转录物；后一个事件在内含子内产生提前终止密码子。定量PCR分析表明，与携带野生型小基因的质粒相比，来自带有缺失的质粒的正确剪接的mRNA转录本的比例仅为5.7%。产生正确剪接的 mRNA 和保留所有内含子 8 的转录本；后一个事件在内含子内产生提前终止密码子。定量PCR分析表明，与携带野生型小基因的质粒相比，来自带有缺失的质粒的正确剪接的mRNA转录本的比例仅为5.7%。产生正确剪接的 mRNA 和保留所有内含子 8 的转录本；后一个事件在内含子内产生提前终止密码子。定量PCR分析表明，与携带野生型小基因的质粒相比，来自带有缺失的质粒的正确剪接的mRNA转录本的比例仅为5.7%。

.0002 LIBERFARB 综合征
PISD，CYS266TYR
Girisha 等人在来自无关印度家庭的患有 Liberfarb 综合征（LIBF; 618889）的 3 岁女孩（P1）和 9 岁男孩（P2）中进行了研究（2019）鉴定了 PISD 基因中 c.797G-A 转换（c.797G-A, NM_178022.1）的纯合性，导致高度保守残基处的 cys266 到 tyr（C266Y）取代。未受影响的父母的突变是杂合的，在来自患有罕见孟德尔疾病的印度家庭的 475 个对照外显子组的内部数据库或 gnomAD 数据库中都没有发现这种突变。外显子组数据和纯合性区域的分析表明，两个先证者在 PISD 基因周围有一个共同的单倍型，表明远亲关系。与对照组相比，患者来源的成纤维细胞在细胞核周围显示出碎片化的线粒体形态。用 MG-132 或 staurosporine 处理患者细胞以诱导内在凋亡途径的激活，结果显示细胞活力显着降低，同时半胱天冬酶-3（CASP3; 600636）和半胱天冬酶-7（CASP7; 601761）激活增加。补充乙醇胺在很大程度上恢复了 MG-132 应激患者细胞的细胞活力并减少了 CASP3/7 的激活。

在瞬时转染的 HEK 细胞中，Zhao 等人（2019）观察到 C266Y 变体显着减少了 PISD 蛋白的自催化加工，这是其活性所必需的。

.0003 利伯法布综合征
PISD, ARG277GLN
在 2 名患有 Liberfarb 综合征（LIBF; 618889）的姐妹中，Zhao 等人（2019）鉴定了 PISD 基因外显子 6 中 c.830G-A 转换（c.830G-A, NM_001326411.1）的复合杂合性，导致高度保守残基处的 arg277 至 gln（R277Q）取代，以及内含子 5（612770.0004）中的剪接突变（c.697+5G-A）。他们未受影响的母亲的剪接变异是杂合的，在 gnomAD、ESP 或 1000 基因组计划数据库中未发现这种变异。没有报道他们父亲的 DNA 分析。错义突变在gnomAD数据库（0.01923%）、ESP数据库（0.03%）和千人基因组计划数据库（0.02%）中的欧美人群中出现频率较低。对患者成纤维细胞的功能分析显示，与野生型细胞相比，磷脂酰丝氨酸向磷脂酰乙醇胺（PE）的转化减少了约 50%。此外，与野生型细胞相比，患者成纤维细胞显示出线粒体功能障碍的证据，线粒体网络更加破碎，溶酶体增大，最大耗氧率降低，并且对 2-脱氧葡萄糖的敏感性增加。用溶血PE补充PE线粒体库以及用野生型PISD转染，恢复了患者成纤维细胞的线粒体和溶酶体形态。对患者成纤维细胞的 cDNA 分析显示出一条较小的 PCR 条带，而对照条带中不存在这种条带；放线菌酮处理后选择性剪接产物更加丰富，表明它受到了无意义的腐烂。在从母亲外周血 RNA 生成的 cDNA 中观察到类似的错误剪接模式，证实 c.697+5G-A 变体改变了剪接。对酵母和转染 HEK 细胞中 R277Q 变体的功能分析表明，PISD 蛋白的自催化加工严重受损，而 PISD 蛋白是其活性所必需的。

.0004 LIBERFARB 综合征
PISD, IVS5, GA, +5
用于讨论 PISD 基因内含子 5 中的剪接突变（c.697+5G-A, NM_001326411.1），该突变在 Liberfarb 的 2 个姐妹中以复合杂合状态被发现综合征（LIBF；618889），作者：Zhao 等人（2019），参见 612770.0003。