切迪亚克-东综合征； CHS

Chediak-Higashi 综合征（CHS） 是由染色体 1q42 上的溶酶体转移调节基因（LYST; 606897） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 临床特征

Chediak-Higashi 综合征的特征是头发和眼睛色素沉着减少（部分白化病）、畏光、眼球震颤、骨髓成髓细胞和早幼粒细胞中存在大量嗜酸性、过氧化物酶阳性包涵体、中性粒细胞减少、对感染的异常易感性和特殊性。恶性淋巴瘤。死亡通常发生在 7 岁之前（参见 Hermansky-Pudlak 综合征（203300），这是一个相似但不同的实体。）Kritzler 等人（1964） 发现一名 16 岁患者的核型正常。在组织细胞、肾小管上皮和神经元中描述了糖脂内含物。杂合子可通过淋巴细胞颗粒异常的存在来识别。患者因消化道大出血死亡。已观察到白血病和淋巴瘤（Efrati 和 Jonas，1958）。

温德霍斯特等人（1966）在白细胞中发现了大的溶酶体颗粒，在黑素细胞中发现了巨大的黑素体。为此，Leader 等人（1966） 将这种情况称为“遗传性白黑色病”。研究猫中枢性低通气综合症的 Hargis 和 Prieur（1985） 引用 White（1966） 的话提供证据，证明中枢性低通气综合症细胞中许多增大的颗粒源自溶酶体。谢拉玛塔等人（1971） 描述了 3 个兄弟，年龄分别为 31、34 和 38，他们患有这种疾病，神经系统症状类似于脊髓小脑变性。中性粒细胞缺乏趋化和杀菌活性。微管异常已被证实（Oliver 和 Zurier，1976），抗坏血酸可纠正细胞的某些功能异常（Boxer 等，1976）。

西卡尔迪等人（1978） 描述了一名反复感染的 4 岁意大利男孩。他和他健康的父亲在循环中性粒细胞的杀菌活性方面都存在严重的孤立缺陷。先证者的父母是远房表兄弟姐妹。先证者有一头银金色的头发，单根头发呈现出银色和金色的条纹，皮肤普遍呈石板灰色色素沉着。存在全身淋巴结肿大和肝脾肿大。该男孩在 4 岁零 9 个月时死于脑溢血（可能继发于脾功能亢进引起的血小板减少症）。没有进行尸检。显然，它与 Chediak-Higashi 综合征有相似之处，也有不同之处。井上等人（1991） 报道了一名患有中枢性低通气综合症（CHS） 的 13 岁女孩出现卵巢硬化性间质瘤。

Spritz（1999） 指出，大约 85% 至 90% 的中枢性低通气综合症患者最终会出现一种奇怪的淋巴增生综合征，即所谓的“加速期”，其特征是全身淋巴组织细胞浸润、发热、黄疸、肝脾肿大、淋巴结肿大、全血细胞减少和流血的。这一阶段的管理相当困难（Bejaoui 等，1989）。大多数患者最终需要骨髓移植，否则平均生存期仅为 3.1 年左右，死亡通常因化脓性感染或出血而导致（Blume 和 Wolff，1972）。没有出现加速期的患者往往感染较少或没有感染，但通常会出现进行性衰弱的神经系统表现（Misra 等，1991；Uyama 等，1994）。

Spritz（1999） 提供了全面的评论。

塔迪厄等人（2005） 报道了 3 名中枢性低通气综合症（CHS） 患者，他们在儿童时期成功接受了骨髓移植（BMT），具有持续的混合嵌合状态，并且没有随后的复发性感染或噬血细胞综合征。每位患者在 20 至 24 岁时出现神经系统症状，包括行走困难、失去平衡和震颤。检查发现小脑共济失调和周围神经病变的体征。电生理学研究显示运动感觉轴突神经病变，周围神经活检显示轴突缺失，脑部 MRI 检测到小脑萎缩。塔迪厄等人（2005） 回顾了另外 4 名接受 BMT 的中枢性低通气综合症患者的神经系统状态： 1 名在 21 岁时开始出现步态异常、行走时跌倒和认知能力下降；另外3名患者，年龄分别为17岁、14岁和2，智商分数低至临界点，但神经系统检查正常。塔迪厄等人（2005） 指出，观察到的神经系统症状与未接受 BMT 的轻度中枢性低通气综合症成人相同，并得出结论，尽管进行了 BMT，但这些症状很可能是由于神经元和胶质细胞中的溶酶体缺陷的长期稳定进展所致。细胞。

临床变异性

岛崎等人（2014） 报道了 2 个兄弟，他们的父母是日本近亲，他们分别在 48 岁和 58 岁时因痉挛性截瘫、小脑性共济失调和周围神经病变而出现步态异常。脑部核磁共振显示小脑萎缩。两名患者均未出现皮肤或眼睛色素异常、免疫缺陷的临床特征或出血倾向。外周血显示粒细胞内有巨大颗粒，NK细胞活性降低。连锁分析结合外显子组测序鉴定出 LYST 基因中的纯合错义突变（c.4189T-G，F1397V）；没有对该变体进行功能研究。该报告扩大了中枢性低通气综合症的表型谱，包括一种迟发、缓慢进展、主要是神经系统疾病。

▼ 临床治疗

对于一名患有 Chediak-Higashi 综合征的女孩，Aslan 等人（1996） 报道了在用长春新碱、泼尼松龙、抗坏血酸和抗生素（头孢曲松、奈替米星和复方新诺明）治疗失败后，在她病情的“加速阶段”，使用高剂量甲基泼尼松龙取得了暂时的成功（11 个月）。在第二次大剂量甲泼尼龙试验失败后，脾切除术使孩子的生存期又延长了 29 个月。该患者死于中性粒细胞减少性败血症。不典型的是，该儿童有肺部受累，但直肠和乙状结肠中没有淋巴组织细胞浸润的证据，活检证实为肠息肉病。

▼ 生化特征

Ganz 等人（1988） 证明他们研究的所有 3 名中枢性低通气综合症患者都缺乏组织蛋白酶 G（116830） 和弹性蛋白酶（130130）。组织蛋白酶 G 是嗜天青颗粒的成分；防御素也是中枢性低通气综合症患者的组成部分，其含量正常或仅轻度下降。弹性蛋白酶具有辅助杀菌/细胞毒作用。在另一种频繁且严重的细菌感染的疾病中，即特异性颗粒缺乏症（SGD；245480），Ganz 等人（1988）发现防御素几乎完全缺乏。

Faigle 等人在 Chediak-Higashi 综合征患者的细胞中（1998） 发现肽加载到主要组织相容性复合物 II 类分子上和抗原呈递被强烈延迟。其他研究的结果表明，LYST 基因（606897） 的产物是通过微管机制将内体驻留蛋白分选为晚期多囊泡内体所必需的。

细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA4；123890） 在 T 细胞激活的调节中发挥着重要作用。其膜表达受到胞吞作用和通过分泌溶酶体途径的转移的高度调节。Chediak-Higashi 综合征是由溶酶体转移调节基因 LYST 突变引起的。它导致分泌性溶酶体中存在的蛋白质的膜靶向缺陷，并且与多种特征相关，包括人类伴有噬血作用的淋巴增殖综合征。“米色”小鼠（相当于 CHS 的小鼠）具有相似的特征，但不会出现淋巴增殖综合征。巴拉特等人（1999） 表明 CTLA4 的细胞内转移在 CHS 患者的 T 细胞中受损，导致该分子的细胞表面表达缺陷。相比之下，“米色”小鼠 T 细胞中 CTLA4 转移几乎没有缺陷，CTLA4 的膜表达正常。他们提出，CHS T 细胞 CTLA4 表面表达缺陷与淋巴增殖性疾病的产生有关。

▼ 遗传

Dufourcq-Lagelouse 等人（1999）报道了一位独特的中枢性低通气综合症患者的病例，该患者的 LYST 基因终止密码子是纯合的，并且具有正常的 46,XY 核型。母亲被发现是该突变的携带者，而父亲则有 2 个正常的 LYST 等位基因。通过对不同染色体的微卫星标记进行分析，排除了非亲子关系。跨越整个 1 号染色体的 13 个信息性微卫星标记的结果显示，先证者具有包含 LYST 突变的 1 号染色体母体异二体性。先证者的临床表现也证实了1号染色体上不存在印记基因。除了与LYST突变相关的临床异常外，没有发现任何临床异常。

马诺利等人（2010） 报道了一名患有严重 Chediak-Higashi 综合征和早期发育迟缓的 8 个月大男孩，他的 LYST 基因截短突变是纯合子，该突变是由父系 1 号染色体二倍体引起的。该患者的成纤维细胞未表达可检测到的蛋白质。除了中枢性低通气综合症的典型特征外，患者还存在肌张力低下和发育迟缓。然而，父母双方也都有认知迟缓，比较基因组杂交显示，患者有遗传自父亲的 6q14 号染色体间质重复，这可能导致了额外的特征和/或更严重的表型。

▼ 其他特点

Penner 和 Prieur（1987） 发现人类、猫、水貂和牛的 CHS 成纤维细胞在形态上非常相似。“米色”（bg） 基因纯合子小鼠选择性缺乏 NK（自然杀伤）淋巴细胞，并且对移植肿瘤的易感性增加。患有同源 Chediak-Higashi 综合征的患者似乎也有相同的 NK 细胞缺陷（Roder 等，1980）。佩鲁等人（1997） 表明 bg 等位基因的突变是 LINE-1（参见 151626）逆转录转座的结果。Penner 和 Prieur（1987） 发现，当人 CHS 成纤维细胞与猫 CHS 成纤维细胞融合时，以及当人 CHS 成纤维细胞与水貂 CHS 成纤维细胞融合时，缺乏互补性。这表明这 3 个物种的疾病具有相同的原因。NK 细胞被认为在监测肿瘤发展方面发挥着重要作用。Virelizier 和 Griscelli（1980） 同时证明了 NK 细胞的缺陷。他们无法通过长时间体外与干扰素孵育或体内施用干扰素来改变 CHS 白细胞的 NK 活性。然而，骨髓移植恢复了 NK 活性。NK 活性的自发水平及其体外由干扰素激活的水平均得到恢复。中性粒细胞通过两类不同的效应物质杀死它们的靶标：活性氧中间体（ROI） 和杀菌/细胞毒性蛋白。髓过氧化物酶缺乏症（254600） 和慢性肉芽肿病（306400） 是多形核白细胞产生 ROI 不足的例子。Virelizier 和 Griscelli（1980） 同时证明了 NK 细胞的缺陷。他们无法通过长时间体外与干扰素孵育或体内施用干扰素来改变 CHS 白细胞的 NK 活性。然而，骨髓移植恢复了 NK 活性。NK 活性的自发水平及其体外由干扰素激活的水平均得到恢复。中性粒细胞通过两类不同的效应物质杀死它们的靶标：活性氧中间体（ROI） 和杀菌/细胞毒性蛋白。髓过氧化物酶缺乏症（254600） 和慢性肉芽肿病（306400） 是多形核白细胞产生 ROI 不足的例子。Virelizier 和 Griscelli（1980） 同时证明了 NK 细胞的缺陷。他们无法通过长时间体外与干扰素孵育或体内施用干扰素来改变 CHS 白细胞的 NK 活性。然而，骨髓移植恢复了 NK 活性。NK 活性的自发水平及其体外由干扰素激活的水平均得到恢复。中性粒细胞通过两类不同的效应物质杀死它们的靶标：活性氧中间体（ROI） 和杀菌/细胞毒性蛋白。髓过氧化物酶缺乏症（254600） 和慢性肉芽肿病（306400） 是多形核白细胞产生 ROI 不足的例子。或通过体内施用干扰素。然而，骨髓移植恢复了 NK 活性。NK 活性的自发水平及其体外由干扰素激活的水平均得到恢复。中性粒细胞通过两类不同的效应物质杀死它们的靶标：活性氧中间体（ROI） 和杀菌/细胞毒性蛋白。髓过氧化物酶缺乏症（254600） 和慢性肉芽肿病（306400） 是多形核白细胞产生 ROI 不足的例子。或通过体内施用干扰素。然而，骨髓移植恢复了 NK 活性。NK 活性的自发水平及其体外由干扰素激活的水平均得到恢复。中性粒细胞通过两类不同的效应物质杀死它们的靶标：活性氧中间体（ROI） 和杀菌/细胞毒性蛋白。髓过氧化物酶缺乏症（254600） 和慢性肉芽肿病（306400） 是多形核白细胞产生 ROI 不足的例子。活性氧中间体（ROI） 和杀菌/细胞毒性蛋白。髓过氧化物酶缺乏症（254600） 和慢性肉芽肿病（306400） 是多形核白细胞产生 ROI 不足的例子。活性氧中间体（ROI） 和杀菌/细胞毒性蛋白。髓过氧化物酶缺乏症（254600） 和慢性肉芽肿病（306400） 是多形核白细胞产生 ROI 不足的例子。

▼ 测绘

在小鼠中，CHS 类似物（米色）与小鼠 13 号染色体上的 TCRG 基因座（参见 186970）相连（Holcombe 等，1987）。2 个基因座显示重组频率为 0.025。然而，霍尔科姆等人（1987） 发现人类的 TCRG 与 Chediak-Higashi 综合征之间没有联系；lod 分数在整个重组值范围内均为负值，并且在 theta = 0.20 或更低时小于 -2.0。詹金斯等人（1991） 预测 CHS1 基因可能位于远端 1q，因为在小鼠中，与 Chediak-Higashi 综合征的同源状况显示与位于人类 1q 上的 nidogen 基因（131390） 的连锁。

富凯等人（1996） 使用源自人类染色体片段 1q42-q44 的标记，对 4 个患有经典儿童 CHS 的近交先证者进行了纯合性作图。该区域的标记（例如，D1S235、D1S1594 和 D1S204）与近交系中的 CHS 之间的 Lod 得分为 4.82。富凯等人（1996） 还研究了几位患有非典型成人型中枢性低通气综合症的近交患者。这些个体中没有一个在远端 1q 中的标记是纯合的。这一发现向作者表明，至少某些中枢性低通气综合症病例可能代表具有不同图谱位置的遗传实体。

巴拉特等人（1996） 通过连锁分析将 CHS 基因座对应到染色体 1q42.1-q42.2 上的 5-cM 间隔。标记 D1S235 获得了最高的 lod 分数（theta = 0 时为 5.38）。他们使用单倍型分析将 D1S2680 定义为端粒侧翼标记，将 D1S163 定义为着丝粒侧翼标记。本研究中使用的 9 个家庭来自 7 个不同的国家。其中5个家庭有近亲关系。巴拉特等人（1996） 鉴定了 3 个 YAC 克隆，它们覆盖了重叠群中的整个区域。

国枝田等人（2000）证明了牛 28 号染色体近端的 CHS 基因座和标记基因座之间的连锁。

▼ 分子遗传学

Barbosa 等人（1997） 在 3 名 CHS 患者（606897.0006-606897.0007） 中发现了 LYST 基因编码区的新突变。卡里姆等人（1997） 报道了 2 名受影响患者的 2 种纯合 LYST 突变（606897.0004-606897.0005）。

▼ 基因型/表型相关性

Karim 等人（2002） 对 21 名不相关的儿童、青少年和成人中枢性低通气综合症患者进行了突变分析。在患有严重儿童中枢性低通气综合症的患者中，他们仅发现了功能无效的突变型 LYST 等位基因，而在患有青少年和成人型中枢性低通气综合症的患者中，他们还发现了可能编码具有部分功能的 LYST 多肽的错义突变型等位基因。

▼ 动物模型

已知人、老鼠、牛、水貂和虎鲸都会受到影响。Kahraman 和 Prieur（1990） 指出，已在 10 个物种中发现了这种疾病，其中包括人类。Kahraman 和 Prieur（1990） 通过在培养的羊水细胞中发现异常大的溶酶体（酸性磷酸酶染色），成功地对猫的这种疾病进行了产前诊断。在水貂和牛中，这种疾病是常染色体隐性遗传（Padgett et al., 1964）。

日本黑牛切迪亚克-东综合征是一种遗传性疾病，表现为出血时间延长和部分白化病。国枝田等人（2000）证明了牛 28 号染色体近端上的 CHS 基因座和标记基因座之间的连锁。他们还使用牛/鼠体细胞杂交组表明牛 LYST 基因位于 28 号染色体上。

▼ 历史

这种疾病由古巴儿科医生 Beguez-Cesar（1943） 首先报道。Chediak（1952） 和 Higashi（1954） 给出了进一步的描述。Sato（1955） 报告了“Chediak 和 Higashi 病”，可能是“一种新的白细胞异常（Chediak）”和“先天性过氧化物酶颗粒巨人症（Higashi）”。Donohue 和 Bain（1957） 使用了特定名称 Chediak-Higashi 综合征。