2型神经纤维瘤病

神经纤维瘤病（NF2）的中枢型或II型是常染色体显性遗传性多发性瘤形成综合征，其特征是第八颅神经（通常是双侧）的肿瘤，脑膜瘤和脊髓背根神经鞘瘤。II型神经纤维瘤病的发生率为25,000例活产中的1例（Athagiri等，2009）。NF2具有很少的外围或I型神经纤维瘤病（NF1; 162200）特征，也称为冯· 瑞克林豪森氏病。

Asthagiri等（2009年）提供了II型神经纤维瘤病的详细综述。

II型神经纤维瘤病（NF2）是由22q12号染色体上编码Neurofibromin -2（NF2; 607379）的基因（也称为merlin ）中的杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Gardner and Frazier（1933）报告了一个5代家庭，其中38名成员因双侧听觉神经瘤而失聪。其中有15个后来成为盲人。耳聋发作的平均年龄为20岁。第二代受影响人的平均死亡年龄为72，第三代为63，第四代为42，第五代为28岁。该家庭的随访情况（Gardner和Turner，1940年；Young等， 1970）没有发现I型神经纤维瘤病（NF1; 162200）的全身表现的证据，也被称为von Recklinghausen病。Worster-Drought等报道了其他没有后一种疾病迹象的家庭（1937），菲林和沃德（1920）和莫耶斯（1968）。Worster-Drought等（1937）指出Wishart（1822）是第一个报告双侧听神经瘤的病例。威莎（Wishart）的病人迈克尔·布莱尔（Michael Blair）因双耳聋而向爱丁堡皇家外科医学院院长威莎（Wishart）求诊时年仅21岁。他的婴儿时期有一个奇怪的头部，出生后约4个月发现右眼失明。在生命的尽头，他变得完全失明和充耳不闻。尸检显示硬脑膜和大脑的肿瘤，以及“小坚果大小的肿瘤，非常坚硬，附着在它们的每一个（听觉神经）上，正好进入内耳道”。

Nager（1969）表明，在约4％的病例中，听神经瘤是双侧的。除了它们的常染色体显性遗传和与神经纤维瘤病的关系外，双侧肿瘤与单侧肿瘤的不同之处在于，它们可以达到巨大的大小，并广泛累及颞骨和其中的神经。Fabricant等（1979）报道，已经描述了超过30种“中央神经纤维瘤病”。大多数具有中枢型（NF2）的患者都没有咖啡色斑点或周围神经纤维瘤，并且在一个大系列中没有患者有6个或更多的咖啡色斑点（Eldridge，1981）。

坎特等（1980）回顾了9个个人研究的亲戚和15个报告的亲戚，总共130例，结果显示仅中枢神经纤维瘤病中神经生长因子（NGF; 162030）的抗原活性增加，而周围神经纤维瘤病中的功能活性仅增加。

在Mrazek等人报道的一系列文章中（1988），在41例听神经病患者中有1例是双侧的。这是一名患有von Recklinghausen神经纤维瘤病的10岁女孩，她的第一个肿瘤在6岁时被诊断出。

Mayfrank等（1990年）研究了10例NF2病人，发现它们都是零星病例，每个大概都是新突变事件的结果。通过对这些患者和文献的调查，他们得出结论，散发性病例的特征是除了双​​侧听觉神经瘤以外，多发性脑膜瘤和脊柱肿瘤的发生率很高。

Pulst等（1991年）描述了一个脊柱神经纤维瘤病的家庭，没有咖啡色斑点或NF1或NF2的其他表现，如皮肤肿瘤，Lisch结节或听觉肿瘤。排除了NF1基因座的突变，其比值大于100,000：1。NF2基因座的标记在该家族中没有提供信息。

Evans等（1992年，1992年）研究了150名患者。发病的平均年龄为21.57岁（n = 110），55岁以后无患者出现。患者出现可归因于前庭神经鞘瘤（听神经瘤），颅脑膜瘤和脊柱肿瘤的症状。在作者亲自研究的100例患者中，有44例表现为耳聋，其中35例为单侧。10例耳聋伴耳鸣，12％的患者出现肌肉无力或消瘦是首发症状。在100例患者中，有3例存在远端对称性感觉运动神经病，并通过神经传导研究和肌电图检查证实。尽管在这种情况下发生的多发性脊柱和颅内肿瘤可能会产生相似的特征，但广泛而孤立的神经病变似乎是NF2的相对常见特征。100名患者中有43名出现咖啡因斑点，但只有1名出现6个斑点。在90例患者中有34例检测到白内障。在该研究中，白内障可能是4例先天性的。认识到三种类型的皮肤肿瘤。第一种也是最不常见的，类似于皮内乳头状皮肤神经纤维瘤，其NF1呈紫红色。第二类是皮下组织良好的，通常是球形的，似乎位于周围神经上的肿瘤。增粗的神经通常可以在肿瘤的两端触及，皮肤活动且与肿瘤分离。第三种也是最常见的类型 认识到三种类型的皮肤肿瘤。第一种也是最不常见的，类似于皮内乳头状皮肤神经纤维瘤，其NF1呈紫红色。第二类是皮下组织良好的，通常是球形的，似乎位于周围神经上的肿瘤。增厚的神经通常可以在肿瘤的两端触及，皮肤可以移动并且与肿瘤分离。第三种也是最常见的类型 认识到三种类型的皮肤肿瘤。第一种也是最不常见的，类似于皮内乳头状皮肤神经纤维瘤，其NF1呈紫红色。第二类是皮下组织良好的，通常是球形的，似乎位于周围神经上的肿瘤。增厚的神经通常可以在肿瘤的两端触及，皮肤可以移动并且与肿瘤分离。第三种也是最常见的类型 皮肤是活动的并与肿瘤分离。第三种也是最常见的类型 皮肤是活动的并与肿瘤分离。第三种也是最常见的类型Martuza和Eldridge（1988）的代表是离散的，界限分明的，略微凸起的，粗糙的皮肤区域，这些皮肤经常有色并伴有过多的头发。68％的患者发现某种皮肤肿瘤，其中1％的患者占20％，2型的患者占33％，3型的患者占47％。他们找不到任何证据表明怀孕药或避孕药对前庭神经鞘瘤或其他表现有不利影响。Evans等（1992年）提供了有关被确定患有NF2的人的随访以及对有发展NF2风险的人的管理的有用建议。

Evans等（1992）将他们的120例NF2病例分为两种类型：Wishart（1822）类型，除了双侧前庭神经鞘瘤还具有早发，快速病程和多种其他肿瘤，以及Gardner型（1930，1933，1940），起病较晚，病程较良性，通常仅双侧前庭神经鞘瘤。Eldridge等人提出了这种分类（1991）。Evans等（1992）没有发现存在第三种类型的广义脑膜瘤病的证据，这种疾病可能被指定为Lee-Abbott型（Lee and Abbott，1969）。两种性别中，耳聋的发病年龄和诊断年龄几乎相同。NF2的出生率估计为33,000-40,562中的1。Evans等（1992年）认为150例病例中有49％代表新的突变。突变率估计为6.5 x 10（-6）。注意到对严重程度的母亲影响是，发病年龄在36个母亲遗传病例中为18.17，在20个父亲遗传病例中为24.5岁（p = 0.027）。孕产妇继承病例也占多数（p = 0.03）（也已注意到NF1对严重性的母亲影响。）Baser等（2001年）研究了140例患者，发现母体遗传不是NF2疾病严重程度的孤立相关因素。

帕里等（1994）通过评估32个家庭的63个受影响成员来评估NF2可能的异质性。除了皮肤和神经系统检查外，检查还包括听力检查，通过裂隙灯显微镜对眼底和眼底进行完整的眼科检查，以及脑和部分脊柱的g增强MRI。58名患者的平均发病年龄为20.3岁；最初的症状与前庭神经鞘瘤（44.4％），其他中枢神经系统肿瘤（22.2％），皮肤肿瘤（12.7％）以及包括白内障和视网膜错构瘤在内的眼部疾病有关（12.7％）。筛查发现5名受影响但无症状的家庭成员；62例（98.4％）表现为前庭神经鞘瘤。其他发现包括白内障（81.0％），皮肤肿瘤（67.7％），脊柱肿瘤（67.4％）和脑膜瘤（49.2％）。通常帕里等（1994年）得出结论，可以定义2个亚型，但不能定义3个。

Evans等（1999）研究了儿童期NF2的表现。从英国综合数据集中共鉴定出334例NF2病例，其中61例（18％）出现在儿童期（0-15岁）。这些儿童中有26例表现为前庭神经鞘瘤，19例为脑膜瘤，7例为脊柱肿瘤，5例为皮肤肿瘤。此外，埃文斯等（1999年）从曼彻斯特儿童肿瘤登记处（Manchester Children's Tumor Registry）确定了22名脑膜瘤儿童，这是一个自1954年以来在确定人群中出现肿瘤的前瞻性数据库。这些孩子中至少有3个随后发展出经典的NF2，并且没有一个孩子有家族史提示NF2。作者得出的结论是，凡是出现脑膜瘤，前庭神经鞘瘤或皮肤症状（如神经纤维瘤或神经鞘瘤）的儿童，均应考虑NF2，特别是如果它们的网状斑块少于6个，因此不符合NF1的诊断标准。

Gijtenbeek等（2001年）报道了经遗传学分析证实的NF2患者，该患者出现了轴索性单神经病多路复用，并伴有轴突丧失的进展。神经神经活检显示少量分散的雪旺氏细胞群转变为不规则的分支细胞，细胞间接触异常。作者假设，由于NF2基因产物merlin失活，雪旺细胞功能缺陷导致形态学改变，细胞间接触和生长，最后导致轴突变性。

Egan等（2001）报道了4例单眼电梯麻痹的NF2。其中两名患者的MRI可显示出第三神经肿瘤，而早期的胶片上并未出现。其他2例患者的肿瘤可能太小而无法进行放射线照相检测。作者认为孤立的轻瘫可能是由于第三神经的特定束受到压迫而引起的，这些束在离开中脑时为上直肌和下斜肌提供服务，并指出对NF2患者应密切监测眼动功能障碍。

为了评估NF2患者死亡风险的临床和分子预测因子，Baser等人（2002年）分析了英国NF2注册中心中来自261个家庭的368位患者的死亡经历。诊断时的年龄，颅内脑膜瘤和治疗中心的类型是死亡风险的有益预测指标。诊断时，死亡率的相对风险每年降低1.13倍，与没有脑膜瘤的人相比，患有脑膜瘤的人的死亡率高2.51倍。与在非专科中心接受治疗的患者相比，在专科中心接受治疗的患者的相对死亡风险为0.34。与其他类型的突变（无意义，移码或剪接位点突变以及大的缺失）相比，具有组成型NF2错义突变的人的相对死亡风险非常低，

眼部异常

Pearson-Webb等（1986）指出，利希结节是虹膜错构瘤，常在NF1中发现，而在NF2中则未发现。他们发现，然而，老年性后囊膜下和核性白内障的频率明显较高，有时需要手术和/或早于双侧听觉神经纤维瘤病的症状。Landau等（1990）描述了NF2中色素上皮和视网膜错构瘤的联合（CEPRH）。

Kaiser-Kupfer等（1989年）发现11个家庭的20例NF2患者的后囊膜混浊。帕里等（1991）扩展了这些观察。在患病个体的一级亲属的26位患者中，他们发现了21位后囊白内障。在14位高危人群中，即NF轻度改变但NF1轻度改变的人，40岁以下的单侧听神经瘤，一个患有脑膜瘤和/或神经鞘瘤的儿童以及一个患有多发性脑膜瘤的人，他们在13例中发现了后囊晶状体混浊。这些患者可能代表了新的突变。患有NF2的亲戚中存在后囊膜混浊提示NF2。此外，应在没有NF1但患有轻度皮肤发现的NF或CNS肿瘤伴有后囊混浊的年轻人中考虑NF2。Bouzas等（1993）在29个家庭的45位受影响个体中，有36位（80％）发现了后囊下/囊状白内障。此外，发现周围皮质晶状体混浊与NF2的关联具有统计学意义：在17例患者中发现了这种白内障（37.8％），但未受影响的家庭成员中均未发现这种白内障（p小于0.0001）。在3例患者中，尽管没有后囊下/囊性白内障，但仍存在外周皮质混浊。Bouzas等（1993），进一步报告了NIH经验，回顾了54例NF2患者的视力障碍，其中51例患有双侧前庭神经鞘瘤。视力下降的原因是白内障，视神经通路受损，黄斑错构瘤和角膜混浊。尽管晶状体混浊是NF2的重要标志，但它们通常不会干扰视力。一些进展，需要白内障摘除术。在6例患者中，视敏度下降是由于继发于第七或第五颅神经损伤或两者的继发性角膜混浊所致。第七颅神经的损伤引起眼睑积水和泪液分泌减少；第五颅神经受损导致角膜感觉减退。1名患者的神经因前庭肿瘤的生长而受损，但大多数患者在神经外科手术过程中神经受到了损害。

Ragge等（1995年）得出结论，NF2中最常见的眼部异常是后囊下或囊膜，皮质或混合晶状体混浊，在49例患者中有33例（67％）被发现，而视网膜错构瘤在49例患者中有11例（22％）被发现。最提示NF2的白内障类型为30岁以下发作的斑块样后囊或囊状白内障和皮质性白内障。

Baser等（2003年）证实年轻NF2患者的白内障患病率很高。他们认为，在NF2肿瘤表现之前白内障的频繁发生表明该非第八神经特征在儿童和青少年NF2诊断中的有用性。

McLaughlin等（2007年）确定了3种与NF2相关的眼部表现类型：少年后囊性白内障，视网膜前膜和巩膜神经鞘瘤。他们的组织病理学分析显示，发育不良的晶状体细胞积聚在少年后囊后白内障的晶状体后囊的正前方，并且发育不良的穆勒细胞可能是NF2相关的前视网膜膜的主要成分。McLaughlin等（2007年）得出结论，他们的发现表明，具有上皮特征的神经胶质细胞（Schwann细胞，室管膜细胞和Muller细胞）可能对NF2基因的丢失特别敏感。

▼ 诊断
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在对NF2的综述中，Martuza和Eldridge（1988）定义了NF1和NF2的诊断标准。一个NIH共识发展大会（1988年）的结论是，如果一个人被发现有“（1）双侧第八神经与合适的成像技术（例如，CT或MRI）看到群众NF2满足准则; 或（2）一级亲属与NF2和单侧第八神经团，或以下两项：神经纤维瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，神经鞘瘤或少年后囊下晶状体混浊。Pastores等（1991）结果表明，使用of增强的MRI可以在无症状的个体中检测到小的（小于8 mm）听觉神经瘤。他们在2名7至11岁的无症状儿童中证实了这种神经瘤，其中一名儿童的听力测验和脑干诱发反应测试正常。

Ruttledge等在13个NF2 亲属的研究中使用多态性DNA标记（1993年）得出的结论是，可以高度确定地确定大约85％处于危险之中的人的携带者身份。在父母双方都能获得DNA的每种情况下，都可以进行风险预测。在有信息的个人中，有76％的人被分配为携带者的风险降低。因此，使用探针构建22号染色体单倍型进行风险评估应大大减少需要定期筛查的个体数量。

古特曼等（1997）为NF1和NF2的诊断评估和多学科管理提供了指南。确定NF2的标准是双侧前庭神经鞘瘤。或具有1个或多个一级亲属的NF2家族史，以及（a）30岁以下的单侧前庭神经鞘瘤，或（b）以下任意两个：脑膜瘤，神经胶质瘤，神经鞘瘤或青少年后囊下晶状体混浊/幼年皮质性白内障。推测或可能的NF2的标准是年龄小于30岁的单侧前庭神经鞘瘤，外加以下至少一项：脑膜瘤，神经胶质瘤，神经鞘瘤或少年后囊膜下晶状体混浊/少年皮质白内障；或多发性脑膜瘤（两个或多个）加上（a）30岁以下的单侧前庭神经鞘瘤，或（b）以下情况之一：神经胶质瘤，

Kluwe等（2000年）研究了来自20位NF2患者的40例皮肤肿瘤（36个神经鞘瘤和4个神经纤维瘤），其中15例先前在血液白细胞中发现了NF2突变。有皮肤肿瘤的患者的体质突变检出率（65％）高于没有皮肤肿瘤的患者（40％）。在17例（43％）肿瘤中发现了两个NF2等位基因的改变。他们的结论是，功能性NF2基因产物的丢失是皮肤神经鞘瘤产生的关键事件，并且皮肤肿瘤中的突变检测可能是皮肤肿瘤患者中有用的诊断工具，这些患者的NF2临床诊断不明确或不清楚必须排除NF1的情况。

Baser等（2002年）评估了由专家组制定的NF2临床诊断标准的前4组：NIH共识开发会议（1988年），NIH 共识开发小组（1994年），Evans等人报道的曼彻斯特组标准（1992年），以及Gutmann等人报道的国家神经纤维瘤病基金会（NNFF）标准（1997）。Baser等（2002年）得出的结论是，现有的标准集在初始评估时均不足以诊断没有双侧前庭神经鞘瘤的人，特别是NF2家族史阴性的人。

Baser等（2011年）根据经验开发和测试了一套改进的诊断标准，该标准使用对NF2的自然历史和遗传特征的理解来提高敏感性，同时保持很高的特异性。他们使用来自UK Neurofibromatosis 2 Registry和Kaplan-Meier曲线的数据来估计有或没有明确NF2的患者在不同年龄的临床特征频率。在此分析的基础上，Baser等人（2011年）开发了Baser标准，这是一种结合了基因测试的诊断系统，将最典型的特征和30岁之前出现的特征赋予了更多的权重。在具有明确NF2的患者的孤立验证子集中，Baser标准将诊断敏感性提高到79％（比以前的标准高9-15％），同时在NF2的第一个特征性征兆出现时保持100％的特异性。

NF2中的镶嵌

Evans等（2007年）表明，从头出现前庭神经鞘瘤的患者中，从头开始出现NF2马赛克的患者NF2基因潜在突变的机会随年龄增加，在单侧出现前庭神经鞘瘤的患者中特别高，但仍然存在为了符合曼彻斯特标准，至少还有2种与NF2有关的肿瘤。

Evans和Wallace（2009）在诊断前庭神经鞘瘤时按年龄分析了新发NF2患者的镶嵌风险。他们在4个年龄段的人群中分析了这种风险，以得出在测序和多重连接依赖性探针扩增检测淋巴细胞DNA之前和之后镶嵌和后代风险的指趾。该研究基于对402名新生患者中淋巴细胞DNA的实际基因检测，以及随后对51名血液分析结果阴性的患者进行的肿瘤检测。年龄小于20岁的双侧前庭神经鞘瘤患者的后代患NF2的风险为29.3％，而40岁后患有不对称疾病的患者的后代风险仅为5.5％，因为他们有99％的机会是马赛克。

▼ 临床管理
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立体定向放射外科手术是声学神经瘤显微手术切除的主要替代方法。放射外科的目标是长期预防肿瘤生长，维持神经功能和预防新的神经功能缺损。Kondziolka等（1998年）评估了1987年至1992年间接受放射外科手术治疗的162例连续听觉神经瘤患者，并调查了术后5到10年的结果。先前已对42例患者进行了切除；在13例患者中，该肿瘤代表先前的全切除术后疾病复发。肿瘤控制率（无需切除）为98％。以前所有接受手术的30例患者和没有接受手术的85例中的81例（95％）被认为放射外科手术是成功的。Pitts and Jackler（1998）指出，当考虑对年轻患者进行良性的可手术治愈的肿瘤放疗时，必须认真权衡诱发继发性肿瘤的风险。尽管没有放射外科手术后动脉粥样硬化加速的报道，但也必须考虑外部束照射引起的颅内动脉阻塞的风险。小脑前下动脉位于听觉神经瘤的表面附近，小脑前动脉是向脑桥和上延髓供应血液的主要来源。

▼ 测绘
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Seizinger等（1986）发现听神经瘤中22号染色体上的基因丢失。即，正常组织是杂合的，而肿瘤组织则是多态性标记SIS（190040），IGLC（147220）和匿名DNA位点D22S1的半合子（或纯合子）。促使他们通过类比视网膜母细胞瘤和Wilms肿瘤进行研究，并发现脑膜瘤与家族性听觉神经瘤有关，并且在脑膜瘤中22号染色体的细胞学改变很常见（见607174）。Seizinger等（1987）发现双侧听觉神经纤维瘤病患者的2个听觉神经瘤，2个神经纤维瘤和1个脑膜瘤中22号染色体的等位基因特异性丢失。在每种情况下，都出现了部分缺失，出现在22q11带中D22S9基因座的远端。Wertelecki等（1988年）证实了致病基因在22号染色体上的定位（22q11.21-q13.1），这是通过在家族研究中证明与22号染色体上的标记的联系来证实的（1988年）还提供了他们研究的1个大种的15位男性和8位女性女性的临床数据，以研究相关性数据。

Rouleau等（1990）在染色体22上鉴定了标记NF2的标记，因此可用于准确的症状前和产前诊断，以及分离缺陷基因。通过对12个NF2家族的连锁分析，Narod等人（1992）证实了NF2基因分配给22号染色体，并得出结论，没有证据表明NF2具有遗传异质性。他们指出，双侧前庭神经鞘瘤的存在，被他们称为听觉神经瘤，足以进行诊断。

Wolff等人利用22号染色体上的8个多态性位点研究了从39例无关联的散发或与NF2相关的听神经瘤，脑膜瘤，神经鞘瘤和室管膜瘤患者中分离出的肿瘤和组织DNA（1992）发现了2个杂合性丢失（LOH）样式的肿瘤与染色体22末端删除的存在一致。通过使用其他多态性标记，将其中一个肿瘤（来自NF2患者的听神经瘤）中的末端缺失断点定位在先前定义的NF2区域内。此外，他们鉴定出散发性的听神经瘤，其LOH模式与有丝分裂重组或缺失和重复一致。这些发现进一步为NF2基因的隐性肿瘤抑制模型提供了支持。新井等（1992）描述了一名患有中枢神经系统双侧听觉神经鞘瘤和其他肿瘤的患者，体质易位t（4; 22）（q12; q12.2）。因此，22q12.2是NF2基因的精确定位。在椎旁神经节瘤中发现了与培养的外周血淋巴细胞相同的核型。患者的父亲也是易位的携带者，但他没有NF2的临床症状，其他亲属也没有。作为对父亲表达失败的解释，Arai等人（1992）提出了各种可能性，包括非渗透性，镶嵌性或基因印迹。他们引用了坎特等（1980年）表明当母亲遗传NF2时症状较早发作。Bovie等（2003年）也报道了X; 22易位的神经纤维瘤病2例。该患者表现出较大的腹部神经鞘瘤和智力障碍。当在MRI上发现双侧前庭神经鞘瘤时，就做出了NF2的临床诊断。通过证明X染色体和22之间存在从头平衡的相互易位，该患者的疾病最初被认为是由易位断点处NF2的丧失引起的。然而，事实并非如此。断点是NF2基因的6 Mb着丝粒，患者的种系NF2基因中没有发现突变或缺失。淋巴细胞的X灭活模式被100％偏斜以灭活正常X染色体，如对X的预测；常染色体易位，而在肿瘤组织中相反的衍生X染色体异常X灭活。在这种情况下，该疾病的机制被认为是由于施旺旺细胞的一部分具有1个NF2等位基因，这是由于NF2易位至X染色体并导致X常染色体的X失活而导致功能无效。

▼ 分子遗传学
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Rouleau等（1993）提供了无可辩驳的证据，即通过证明NF2患者和NF2相关肿瘤的种系和体细胞SCH突变，NF2 基因（607379）是引起神经纤维瘤病II的突变位点。有关NF2基因中鉴定的突变的描述以及有关体细胞镶嵌的讨论，请参见607379。

Wu等（1998）从一系列537例单侧前庭神经鞘瘤中鉴定出15例患者，这些患者也具有以下一种或多种：其他肿瘤（15个中的10个），NF2的特征（15个中的3个）或神经源性肿瘤的家族史（ 15之5）。未检测到种系NF2突变，在9例肿瘤材料可供分析的病例中，有7例排除了NF2的种系突变。Wu等（1998年）得出结论，大多数不符合NF2标准的单侧前庭神经鞘瘤均代表偶然事件。

Baser等（2002年）报道了长期接触石棉后发展为恶性间皮瘤的NF2患者。肿瘤组织的遗传分析显示不仅丢失了22号染色体，而且丢失了14号和15号染色体，并获得了7号染色体（2002年）建议，与NF2中一样，具有NF2等位基因组成突变的个体更容易患间皮瘤。虽然间皮瘤是不是在NF2的共同特征，作者引用的观察努森（1995） ，一个肿瘤抑制基因的体细胞突变，如NF2，RB1（614041），或p53（191170）可能不是遗传性疾病所特有的一种肿瘤类型，可能是由于相关细胞的增殖时机所致。

Watson等人在患有轻度或所谓的Gardner型神经纤维瘤病II型的家庭中（1993）在染色体22q上定义了亚显微缺失，涉及神经丝重链基因座（NEFH; 162230），但没有延伸到近端的尤因肉瘤区域（EWSR1; 133450）或白血病抑制因子基因座（LIF; 159540）。远端。他们估计删除的长度约为700 kb。

Mohyuddin等（2002年）在单侧前庭神经鞘瘤的症状发作时确定了45位年龄在30岁以下的患者。在全部45例患者和28例肿瘤样本中进行了NF2基因的分子遗传学分析。在任何血液样本中均未发现致病性NF2突变。在28个（75％）肿瘤样本中有21个检测到NF2点突变，在28个（75％）肿瘤样本中有21个检测到LOH。在28个肿瘤样品中的18个（65％）中鉴定出重叠，即两个突变命中。他们观察到1个多叶肿瘤，其中确认了1个（大概是第一次命中）突变，这是肿瘤的不同病灶所共有的，而第二个突变事件在病灶之间却有所不同。该患者的分子发现与针对NF2的体细胞镶嵌症一致，并且在后续的MRI扫描中证实存在2个脑膜瘤的临床诊断。

Tsilchorozidou等（2004年）报道了5名NF2患者，其中22号染色体和前庭神经鞘瘤的体质重排，多发性颅内脑膜瘤和脊柱肿瘤。作者指出，在他们的实验室中使用NF2 FISH发现了另外10例NF2缺失的NF2病人，并建议用FISH进行染色体分析可能是对NF2病人进行分子检测之前的有用的第一步筛查。

▼ 基因型/表型的相关性
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帕里等（1996年）在32位患者中有66％的人发现了NF2基因的突变。在21例患者中发现了20种不同的突变。他们认为他们的结果证实了无意义和移码突变与与严重疾病相容的临床表现之间的关联。他们说，他们的数据提出了有关其他因素的作用的疑问，除了个别突变的内在特性外，其他因素可能会影响表型。Ruttledge等（1996）报道指出，当将携带蛋白质截短突变的个体与具有单个密码子改变的患者进行比较时，观察到与临床结果的显着相关性（p小于0.001）。他们指出，在28位突变患者中，有24位突变导致NF2蛋白过早终止，并表现出严重的表型。相比之下，来自3个家庭的所有16例突变仅影响单个氨基酸的病例均具有轻度NF2。

Evans等（1998）报道了来自38个家庭的42例NF2截短突变。症状发作的平均年龄为19，诊断时的平均年龄为22.4岁。来自16个家庭的51例病例（其中15例具有剪接位点突变，18例具有错义突变，18例具有大缺失）平均发病年龄为27.8，确诊年龄为33.4岁。截短突变的受试者在20岁之前出现症状的可能性更大（p小于0.001），在30岁之前除了前庭神经鞘瘤以外还出现至少2个有症状的CNS肿瘤（p小于0.001）。截断突变的多代家庭明显减少。

Kehrer-Sawatzki等（1997年）报道了一名患有NF2和22号环形染色体的患者（46，XX，r（22）/ 45，XX，-22）。严重的表现包括多发性脑膜瘤，脊髓和周围神经瘤，双侧前庭神经鞘瘤。该患者还患有严重的智力障碍，这通常与NF2无关。作者假设正常染色体22的NF2基因中的突变，除了有丝分裂期间许多细胞中环22的缺失外，还可以解释多种肿瘤的存在。Kehrer-Sawatzki等人使用缺乏环形染色体的脑膜瘤细胞系（1997）搜索正常染色体22上NF2基因的缺失，重排或其他突变；没有发现这样的变化。作者得出的结论是，整个22号染色体及其多个抑癌基因的缺失可能导致了该患者的严重表型。

在基于人群的英国NF2注册中心的406位患者中，Baser等人（2004年）使用回归模型，结合当前年龄和治疗中心类型（专业或非专业）的附加协变量，评估了各种类型的非VIII神经肿瘤的基因型/表型相关性。该模型还允许考虑家族内相关性。作者发现，颅内脑膜瘤，脊髓肿瘤和周围神经肿瘤的基因型/表型具有统计学意义。体质NF2错义突变，剪接位点突变，大缺失或体细胞镶嵌症的人的肿瘤明显少于体质无意义或移码NF2突变的人。此外，在调整体质NF2突变类型后，颅内脑膜瘤和脊柱肿瘤存在明显的家族内相关性。Baser等（2004年）得出结论，构成NF2的突变类型是与NF2相关的颅内脑膜瘤，脊髓肿瘤和周围神经瘤数量的重要决定因素。

在528个NF2家族的831例患者中，Baser等人（2005年）使用症状发作的年龄和颅内脑膜瘤的数量作为指标分析了剪接位点突变的位置和NF2的严重性。他们发现外显子1到5具有剪接位点突变的人比外显子11到15具有剪接位点突变的人更严重（2005）证实了先前报道的观察，错义突变通常与轻度NF2有关。

▼ 历史
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Baser等（2004）指出，NF2的最初基因型/表型相关性研究受到疾病严重性定义的普遍性的限制，疾病严重性的定义通常仅被报告为“轻度”，“中度”或“严重”。轻度和重度疾病类别与“ Gardner”（轻度）和“ Wishart”（重度）亚型的历史命名相对应，这是基于临床观察发现，NF2的严重性在一个家庭中趋于“真实”（Wishart ，1822年；加德纳和弗雷泽，1930年）。另一类“ Lee-Abbott”（Lee和Abbott，1969年）对应于非常严重的NF2，但后来的研究并未一致采用。

▼ 细胞遗传学
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克朗和霍格曼（Krone and Hogemann，1986）发现，在被描述为患有“散发性外周NF”的患者中，单核22是主要由周围神经纤维瘤培养的细胞中的数值异常。邓肯等（1987）观察到一个非典型形式的神经纤维瘤病男子的环形染色体22。他缺乏NF家族史，咖啡色斑点和腋窝雀斑。他患有多发性神经纤维瘤和丛状神经瘤。通过原位杂交，Duncan等人（1987）显示正常染色体22和环形染色体22均携带该基因。