46、XY 性别反转 9； SRXY9

• 46，XY 性别反转，ZFPM2 相关

有证据表明 46,XY 性逆转 9（SRXY9） 是由染色体 8q23 上的 ZFPM2 基因（603693） 杂合突变引起的。

有关 46,XY 性别逆转的遗传异质性的讨论，请参阅 SRXY1（400044）。

▼ 临床特征

巴沙姆博等人（2014） 报道了一个 3 代法国家庭，其中 46,XY 先证者在出生时被发现有 5 毫米的生殖器结节和条纹状生殖器皱襞，没有可触及的性腺，并且对 hCG（见 118860）刺激没有反应。 子宫存在，尺寸为 14 毫米 x 3.5 毫米。 2岁时，性腺切除术显示性腺完全发育不全，双侧条纹性腺由波状卵巢样间质组成，没有小管或生殖细胞。 患者还患有无名指双侧斜指。 一位叔祖父被描述为男性化程度较低，没有结婚或生子。 巴沙姆博等人（2014）还报道了一个摩洛哥近亲家庭，其中父母是远房表兄弟姐妹，46,XY先证者出生时外生殖器不明确。 生殖芽基部有单个会阴开口和条纹状生殖皱襞，大阴唇肥大，小阴唇融合。 右侧性腺位于生殖襞处，有鞘膜积液，左侧性腺位于腹股沟管内。 2个月大时的生殖造影显示尿道下部有阴道腔开口，没有子宫。 16 个月时，性腺切除术显示出睾丸样结构，并有双侧输精管； 组织学与部分性腺发育不全一致，显示罕见的支持细胞、缺乏生殖细胞、由罕见的波状基质样细胞组成的间质和萎缩的睾丸网。 未见间质细胞和苗勒管结构。 16.5岁时，先证者有严重的语言、阅读和学习困难，并被诊断患有自闭症谱系障碍。 脑部 MRI 显示幕下脑室扩张，无脑积水迹象，嗅球正常。 两名先证者都是作为女孩长大的。 两个家庭均未报告心脏异常病史。

▼ 分子遗传学

在来自 2 个不相关家庭的 46,XY 性别逆转的先证者中，Bashamboo 等人（2014） 进行了外显子组测序并鉴定了 ZFPM2 基因的错义突变（603693）。 来自法国家庭的先证者是 S402R 取代杂合子（603693.0009），经直接测序证实。 这种突变存在于未受影响的母亲和外祖母中，但在 400 个祖先匹配的对照等位基因中未发现。 来自摩洛哥近亲家庭的先证者对于从头 R260Q 替换（603693.0010） 是杂合子，对于 M544I 错义变体（603693.0007） 是纯合子。 后一种突变先前已在一名患有法洛四联症的意大利患者（见 187500）中发现，但未报告该患者性腺异常。 这些突变通过桑格测序得到证实，未受影响的二表亲摩洛哥人父母均为 M544I 突变杂合子，但不携带 R260Q 突变； 在 400 名精子正常的摩洛哥对照者中未发现这两种突变。 先证者的外显子组测序显示，已知与 46,XY 性发育障碍或睾丸发育相关的其他基因没有突变。 功能研究表明，法国和摩洛哥患者睾丸发育失败的原因可能是突变型 ZFPM2 蛋白与早期睾丸发育调节因子 GATA4（600576） 相互作用的能力受损。