NESCAV 综合症; NESCAVS

神经变性和痉挛伴或不伴小脑萎缩或皮质视力障碍
精神发育迟滞，常染色体显性 9，以前；MRD9，以前

有证据表明 NESCAV 综合征（NESCAVS）是由染色体 2q37 上的 KIF1A 基因（601255）杂合突变引起。

KIF1A 基因的杂合突变也可引起痉挛性截瘫 30（SPG30；610357），其表现出一些重叠的特征。

▼ 说明

NESCAV 综合征（NESCAVS）是一种神经退行性疾病，其特征是在婴儿期或幼儿期发病。受影响的个体表现出整体发育迟缓，伴有行走延迟或行走困难，这是由于进行性痉挛主要影响下肢并经常导致丧失孤立行走能力。存在不同程度的智力发育障碍、言语迟缓、学习障碍和/或行为异常。其他特征可能包括皮质视觉障碍，通常与视神经萎缩、轴突周围神经病变、癫痫发作、自主神经功能障碍、共济失调和肌张力障碍有关。脑成像常显示进行性小脑萎缩和胼胝体变薄。一些患者可能表现出发育退化，特别是运动技能。

▼ 临床特征

Hamdan 等人（2011）假设突触基因的新生突变解释了散发性非综合征性智力障碍（NSID）病例的重要部分。他们对 95 例诊断为 NSID 的散发病例中的 197 个编码谷氨酸受体的基因及其已知的相互作用蛋白的一大部分进行了测序。他们发现一名患者（7 号患者）的 KIF1A 基因（T99M；601255.0004）存在新生突变。患者，女性，3岁5个月，严重智力低下，轴性肌张力低下，周围痉挛，头颅MRI显示小脑蚓部轻度萎缩；她没有癫痫的证据。

冈本等人（2014）报道了一名 8 岁日本男孩因 KIF1A 基因中的新杂合 T99M 突变而患有 NESCAVS。他患有轴向肌张力减退、周围性痉挛和整体发育迟缓，伴有智力发育严重受损和言语缺失。他在 4 岁时出现全身性癫痫发作。其他特征包括视神经萎缩伴视觉诱发电位差、眼球震颤、与生长激素缺乏相关的身材矮小、阻塞性睡眠呼吸暂停、神经源性膀胱和便秘，表明自主神经受累。这种疾病是进行性的，他的整体生长状况很差。脑部影像显示脑室扩大、胼胝体发育不全、垂体变薄、小脑蚓部萎缩。

李等人（2015）报道了 14 名患有 NESCAVS 的患者，其中包括一对同卵双胞胎。患者有轻度至重度的整体发育迟缓和智力发育受损。其他可变特征包括语言迟缓、视神经萎缩、小头畸形、癫痫发作、进行性痉挛性截瘫、周围神经病变以及大脑和/或小脑萎缩。这种疾病的严重程度存在很大差异：2名患者患有严重肌张力低下，并在儿童早期死亡，而其他患者则能够孤立行走，并在青少年时期出现轻度言语迟缓。

艾斯梅利·涅赫等人（2015）报道了 6 名无关的 NESCAVS 患者。患者在出生后的最初几个月出现严重的发育迟缓。其他特征包括肌张力低下、不同程度的反射亢进和痉挛、小头畸形、皮质视觉障碍、视神经病变、周围神经病变、共济失调和运动障碍，例如手足徐动。两名患者出现癫痫发作。这些患者患有严重的神经退行性脑病，伴有进行性大脑和小脑萎缩，从而扩大了与 KIF1A 新突变相关的表型。

奥巴等人（2015）报道了 5 名不相关的 NESCAVS 患者，这些患者是从 68 名小脑萎缩患者的大队列中确定的。3 名患者是 6 岁至 8 岁的儿童，2 名患者年龄分别为 27 岁至 33 岁。在 7 个月至 5 岁之间，他们出现发育迟缓和/或不稳定的共济失调步态，并伴有下肢痉挛和反射亢进。有些人的上肢受到轻微影响。患者的智力发育存在不同程度的受损（智商范围，25-70）。所有患者都有某种类型的眼部障碍，包括扫视追踪、眼球震颤、视神经萎缩、远视散光和动眼神经失用。三名患者（包括两名成人）患有与远端感觉障碍、远端肌肉无力和萎缩相关的周围感觉运动轴突神经病变，以及神经传导异常。两名患者出现癫痫发作。所有患者的脑成像均显示进行性小脑萎缩，有时伴有非特异性脑室周围白质异常。

霍奇基斯等人（2016）报道了 2 名无关的男孩，年龄分别为 15 岁和 6 ，患有 NESCAVS。他们患有早发性轴性肌张力减退、整体发育迟缓、言语能力差以及视神经萎缩。两人均出现下肢痉挛和反射亢进；两人都无法站立或行走。老年患者在 15 岁时出现全身强直阵挛性癫痫发作；另一名患者未报告癫痫发作。患者的其他特征包括脊柱侧凸、后凸、关节挛缩、远端消瘦、足部畸形以及周围感觉运动性多发性神经病的电生理学证据。脑成像显示进行性小脑萎缩和胼胝体变薄。霍奇基斯等人（2016）得出结论，NESCAVS 是一种严重复杂性痉挛性截瘫的神经退行性形式，累及中枢和周围神经系统。

朗格卢瓦等人（2016）报道了一名 15 岁女孩，她在 2 个月大时出现婴儿肌张力低下，并且由于视神经萎缩而无法注视。她出现了与脑电图高度节律失常相关的难治性癫痫发作，同时表现出严重的发育迟缓。脑成像显示小脑组织逐渐丧失，胼胝体明显萎缩，脑室扩大。畸形特征包括双颞骨狭窄、下颌后缩、下斜睑裂、短鼻子和张开嘴且上唇弯曲。作者指出，在进行全外显子组测序之前，该患者已被临床诊断为 PEHO 综合征（260565），并表明一些 NESCAVS 患者可能出现 PEHO 综合征的特征。Samanta 和 Gokden（2019）报道了一名患有 NESCAVS 的 4 岁女孩，她在临床上表现出 PEHO 综合征的特征以及提示线粒体疾病的证据，包括血清乳酸升高和肌肉活检中线粒体呼吸复合物 IV 活性不足。在婴儿期，她患有肌张力低下、注视能力差和运动发育迟缓。9 个月大时，她出现了难治性癫痫发作，脑电图显示伴有高度节律失常；此后，她表现出发育倒退和停滞。其他特征包括反射亢进、进行性大脑和小脑萎缩、胼胝体薄、需要饲管的喂养困难以及进行性限制性肺病，导致 4 岁时死亡。并延迟运动发育。9 个月大时，她出现了难治性癫痫发作，脑电图显示伴有高度节律失常；此后，她表现出发育倒退和停滞。其他特征包括反射亢进、进行性大脑和小脑萎缩、胼胝体薄、需要饲管的喂养困难以及进行性限制性肺病，导致 4 岁时死亡。并延迟运动发育。9 个月大时，她出现了难治性癫痫发作，脑电图显示伴有高度节律失常；此后，她表现出发育倒退和停滞。其他特征包括反射亢进、进行性大脑和小脑萎缩、胼胝体薄、需要饲管的喂养困难以及进行性限制性肺病，导致 4 岁时死亡。

范·博西赫姆等人（2020）报告了 2 名新的 NESCAVS 患者（患者 1 和 4），提供了 Lee 等人先前报告的 2 名患者（患者 2 和 3）的随访（2015），并回顾了之前报道的一大群患者的表型。他们的 2 名新患者，年龄分别为 18 岁和 15 ，在婴儿期就出现整体发育迟缓、行走迟缓和智力发育受损的症状。由于痉挛性截瘫，他们经常跌倒，步态不稳。患者 1 患有癫痫、小头畸形和失语，患者 4 没有癫痫或小头畸形，能够进入特殊需要学校就读。脑部成像仅显示 4 号患者出现小脑萎缩。两名患者均未出现视力障碍或视神经萎缩。患者 2 和 3，年龄分别为 10 岁和 14 ，表现为发育迟缓、肌张力减退、以及导致行走困难的进行性痉挛性截瘫。一名患者出现共济失调和眼球震颤、小脑萎缩、足底伸肌反应，可能还有轴突神经病变，以及大关节挛缩，导致“蹲伏”步态；她最终失去了行走的能力。另一名患者有轴向肌张力减退和周围感觉运动神经病变的电生理证据，但没有小脑萎缩。两人都没有癫痫发作或小头畸形；仅1人确诊患有视神经萎缩。作者强调了这种疾病的进行性，特别强调了与挛缩相关的孤立行走能力的丧失。该报告还证明了与这种疾病相关的其他特征的表型变异性，

内马尼等人（2020）确定了来自 10 个不相关家庭的 12 名患者患有 KIF1A 相关疾病，经基因检测证实，这些患者是在一家护理运动困难患者的三级中心确定的。表型变化很大。两名婴儿（患者 1 和患者 2）患有严重的进行性脑病，伴有胎动减少、关节挛缩、痉挛、肌张力障碍、轴突多发性神经病、自主神经功能障碍、癫痫发作、视神经萎缩、小脑萎缩、呼吸功能不全，几乎没有发育进展。他们分别在 6 个月和 23 个月大时死于呼吸功能不全；两者都携带相同的杂合 E253K 突变（601255.0007）。在表型谱最不严重的一端，4 名患者（6、8A、8B 和 9）的临床病程与常染色体显性 SPG30 更为一致。其余个体具有 NESCAVS 谱系或复杂性痉挛性截瘫的表型。这些患者在出生后第一年出现整体发育迟缓和进行性运动困难。特征包括痉挛、反射亢进、足底伸肌反应、肌张力障碍和共济失调。其他常见特征包括视神经萎缩、癫痫发作、周围神经病变、微妙的自主神经特征以及脑成像显示小脑萎缩伴胼胝体薄。大多数患者还存在学习障碍和/或精神问题，包括自闭症谱系障碍（ASD）、注意力缺陷多动障碍和挑战性行为。内马尼等人（2020）得出的结论是，KIF1A 基因的突变会导致广泛的表型谱，反映中枢和周围神经系统的受累。这些患者在出生后第一年出现整体发育迟缓和进行性运动困难。特征包括痉挛、反射亢进、足底伸肌反应、肌张力障碍和共济失调。其他常见特征包括视神经萎缩、癫痫发作、周围神经病变、微妙的自主神经特征以及脑成像显示小脑萎缩伴胼胝体薄。大多数患者还存在学习障碍和/或精神问题，包括自闭症谱系障碍（ASD）、注意力缺陷多动障碍和挑战性行为。内马尼等人（2020）得出的结论是，KIF1A 基因的突变会导致广泛的表型谱，反映中枢和周围神经系统的受累。这些患者在出生后第一年出现整体发育迟缓和进行性运动困难。特征包括痉挛、反射亢进、足底伸肌反应、肌张力障碍和共济失调。其他常见特征包括视神经萎缩、癫痫发作、周围神经病变、微妙的自主神经特征以及脑成像显示小脑萎缩伴胼胝体薄。大多数患者还存在学习障碍和/或精神问题，包括自闭症谱系障碍（ASD）、注意力缺陷多动障碍和挑战性行为。内马尼等人（2020）得出的结论是，KIF1A 基因的突变会导致广泛的表型谱，反映中枢和周围神经系统的受累。肌张力障碍和共济失调。其他常见特征包括视神经萎缩、癫痫发作、周围神经病变、微妙的自主神经特征以及脑成像显示小脑萎缩伴胼胝体薄。大多数患者还存在学习障碍和/或精神问题，包括自闭症谱系障碍（ASD）、注意力缺陷多动障碍和挑战性行为。内马尼等人（2020）得出的结论是，KIF1A 基因的突变会导致广泛的表型谱，反映中枢和周围神经系统的受累。肌张力障碍和共济失调。其他常见特征包括视神经萎缩、癫痫发作、周围神经病变、微妙的自主神经特征以及脑成像显示小脑萎缩伴胼胝体薄。大多数患者还存在学习障碍和/或精神问题，包括自闭症谱系障碍（ASD）、注意力缺陷多动障碍和挑战性行为。内马尼等人（2020）得出的结论是，KIF1A 基因的突变会导致广泛的表型谱，反映中枢和周围神经系统的受累。注意力缺陷多动障碍和挑战性行为。内马尼等人（2020）得出的结论是，KIF1A 基因的突变会导致广泛的表型谱，反映中枢和周围神经系统的受累。注意力缺陷多动障碍和挑战性行为。内马尼等人（2020）得出的结论是，KIF1A 基因的突变会导致广泛的表型谱，反映中枢和周围神经系统的受累。

▼ 遗传

Lee 等人在 NESCAV 综合征患者中发现了 KIF1A 基因的杂合突变（2015）和 Esmaeeli Nieh 等人（2015）从头开始。

▼ 分子遗传学

Hamdan 等人在一名 NESCAV 综合征患者中进行了研究（2011）鉴定了 KIF1A 基因中的从头杂合错义突变（T99M; 601255.0004）。285 个对照样本中未发现该突变。第 99 位的苏氨酸位于 KIF1A 运动结构域高度保守的 P 环共有 ATP 结合位点。哈姆丹等人（2011）用不同的 KIF1A MD-EGFP 融合构建体转染原代大鼠海马神经元，结果表明携带 T99M 突变的神经元的远端定位大大减少，整个细胞体和近端神经突的积累增加，这与野生型在远端区域的积累相反。神经突。

Lee 等人在 14 名患有 NESCAVS 的患者中，包括一对同卵双胞胎（2015）鉴定了KIF1A基因中的11种不同的从头杂合错义突变（参见例如601255.0004、601255.0006-601255.0008）。外显子组测序发现12个家系的突变；通过靶向二代测序发现1个家族的突变。所有突变都发生在运动结构域的保守残基处。对大鼠海马细胞中 5 个突变的体外功能表达研究表明，与野生型相比，它们导致神经突远端定位大大减少。李等人（2015）假设，由于 KIF1A 作为活性二聚体发挥作用，杂合错义突变可能会产生显性失活效应，这可能解释了严重的表型。

Esmaeeli Nieh 等人在 6 名无关的 NESCAVS 患者中进行了研究（2015）在KIF1A基因中鉴定了5种不同的从头杂合错义突变（参见例如601255.0004、601255.0007、601255.0009-601255.0010）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。所有突变都发生在运动结构域的保守残基上，对其中一些突变的体外功能性微管滑动测定表明，它们导致运动性丧失，并有显性负效应的证据。

Ohba 等人在 5 名无关的 NESCAVS 患者中（2015）在 KIF1A 基因中鉴定了 5 个不同的从头杂合错义突变（参见例如 601255.0011 和 601255.0012）。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，它们都影响运动结构域中高度保守的残基。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但分子模型预测它们会破坏蛋白质的稳定性或影响蛋白质功能。

Hotchkiss 等人在 2 名无关的 NESCAVS 患者中（2016）鉴定了 KIF1A 基因中的 2 个从头杂合错义突变（参见，例如 R307Q；601255.0013）。这些突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在多个公共数据库中均未发现，包括 dbSNP、Exome Variant Server 和 ExAC。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但这两者都发生在运动域，并且预计会干扰微管结合，可能具有显性负效应。

Van Beusichem 等人在 2 名无关的 NESCAVS 患者中进行了研究（2020）鉴定了 KIF1A 基因中的从头杂合错义变体（R380W 和 R216C；601255.0009）。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。在回顾之前报道的病例时，作者得出结论认为不存在明显的基因型/表型相关性。

Samanta 和 Gokden（2019）在一名患有 NESCAVS 且表现为 PEHO 和线粒体疾病临床特征的 4 岁女孩中发现了 KIF1A 基因（601255.0007）中的从头杂合 E253K 突变。该突变是通过全外显子组测序发现的；没有对该变体进行功能研究。

Nemani 等人在 8 名 NESCAVS 患者中进行了研究（2020）鉴定了 KIF1A 基因中的从头杂合突变（参见，例如 R254W；601255.0012 和 R307P；601255.0017）。除 1 种外，其余均为影响驱动蛋白运动域的错义变异；1是剪接位点突变。两名患有严重脑病的患者携带杂合 E253K 突变。没有进行变体的功能研究。