具有钙调蛋白同源性和卷曲螺旋结构域 1-样的精子抗原；SPECC1L

SPECC1-LIKE
NY-REN-22
KIAA0376

HGNC 批准的基因符号：SPECC1L

细胞遗传学位置：22q11.23 基因组坐标（GRCh38）：22:24,270,831-24,417,738（来自 NCBI）

▼ 描述

SPECC1L 基因编码参与微管稳定性和肌节蛋白细胞骨架重组的细胞骨架交联蛋白，并在细胞粘附和迁移中发挥作用（Saadi 等人总结，2011）。

▼ 克隆和表达

Nagase 等人通过对从大小分级的成人脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（1997）克隆了 SPECC1L，他们将其命名为 KIAA0376。推导的 889 个氨基酸的蛋白质与 CENPE（117143）具有显着的相似性。RT-PCR 在卵巢、睾丸、肾脏、肺、胎盘和肝脏中检测到高表达，在所有其他检查组织中表达较弱。

Scanlan等人通过SEREX（重组cDNA表达文库的血清学分析）筛选肾肿瘤（1999）鉴定了多种抗原，包括 SPECC1L，他们将其命名为 NY-REN-22。推导的蛋白质含有458个氨基酸。RT-PCR 分析检测到 SPECC1L 在所有 6 个测试组织（肺、睾丸、小肠、乳腺、肝脏和胎盘）中表达。

萨阿迪等人（2011）发现 Specc1l 在小鼠胚胎 9.5-10.5 天发育中的上颌骨突出和侧鼻突中表达。四肢和眼睛也有表情。

▼

通过辐射混合分析进行绘图，Nagase 等人（1997）将 SPECC1L 基因定位到 22 号染色体。

Hartz（2011）根据 SPECC1L 序列（GenBank AL832425）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 SPECC1L 基因对应到染色体 22q11.23。

▼ 基因功能

在人类骨肉瘤细胞中，Saadi 等人（2011）表明SPECC1L稳定了含有乙酰化肌节蛋白的微管，并且过度表达扭曲了肌节蛋白细胞骨架和细胞形状。SPECC1L 与乙酰化 α-微管蛋白共定位于微管，包括细胞分裂期间的有丝分裂纺锤体和参与细胞粘附的间隙连接，以及微管组织中心附近。该模式表明在纺锤体方向和细胞极性中发挥作用，这与细胞迁移有关。SPECC1L 通过 C 端结构域与肌节蛋白相互作用，并在肌节蛋白-细胞骨架重组中发挥作用。细胞培养物中 SPECC1L 的敲低导致细胞粘附和细胞迁移缺陷，与 F-肌节蛋白微刺和丝状伪足数量减少相关。

Wilson 等人使用 SPECC1L 表达降低的人骨肉瘤细胞系（2016）观察到培养物汇合后的形态变化，立方体形状丧失，伸长增加。这些变化伴随着粘附连接（AJ）成分 CTNNB1（116806）和 E-钙粘蛋白（CDH1; 192090）表达的增加。电子显微镜显示 AJ 的顶端基底扩散。

▼ 细胞遗传学

达苏基等人（1988）报道了一名 8 个月大的女孩，患有先天性双侧斜面部裂（OBLFC1; 600251）。在面部两侧，都有一条完整的裂口从外侧鼻孔延伸至内眦，与内眦型裂口一致。核型显示平衡的从头相互易位t（1;22）（q21;q12）。萨阿迪等人（2011）提供了 Dasouki 等人报告的患者的随访（1988），并将易位断点修改为 t（1;22）（q21.3;q11.23）。萨阿迪等人（2011）确定 22q11.23 断点发生在 SPECC1L 基因内含子 14 的 5 kb 区域内，而 1q21 断点区域内没有已知基因。患者来源的类淋巴母细胞在 RNA 水平上显示 SPECC1L 单倍体不足。

▼ 分子遗传学

斜面裂 1

Saadi 等人在 23 名斜面裂-1（OBFLC1; 600251）患者中的 1 名进行了研究（2011）在 SPECC1L 基因中发现了一个杂合的从头致病性错义突变（Q415P; 614140.0001）。该患者是巴西裔，右侧有单侧内眦（Tessier 4 型）裂，左侧有较轻微的裂。人骨肉瘤细胞的体外功能表达研究表明，突变蛋白损害了含有稳定乙酰化α-微管蛋白的微管的形成。萨阿迪等人（2011）的结论是，口面裂是由参与面部突出发育的细胞缺陷引起的，即由于无法正确重组肌节蛋白而导致细胞迁移和粘附受损。

Teebi 远距离综合症 1

在患有 Teebi hypertelorism 综合征（TBHS1; 145420）的 2 个家庭的受影响成员中，Bhoj 等人（2015）鉴定出 SPECC1L 基因（614140.0005-614140.0006）中的杂合突变。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，与家族中的表型分离。在 1000 个基因组计划、外显子组测序计划（ESP6500SI）和 ExAC（v0.3）数据库或包含 2,000 多个样本的内部数据库中均未发现这些突变。

Kruszka 等人在一个 3 代家庭的 4 名患有远距症和其他先天性异常的成员中（2015）在 SPECC1L 基因中发现了一个杂合错义突变（T397P; 614140.0002）。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。对 19 名具有相似表型的患者进行 SPECC1L 基因直接筛查，发现受影响家庭成员中存在杂合错义突变（G1083S；614140.0003），最初由 Allanson（1988）报告。体外功能表达研究表明，两种突变蛋白均具有异常的点状表达模式和稳定微管的能力大大降低。尽管两个家族最初都被报道患有常染色体显性 Opitz GBBB 综合征，但 Bhoj 等人。

博杰等人（2019）报道了来自 8 个家族的 16 名患者患有综合征性距离过远和 SPECC1L 基因杂合突变（参见例如 614140.0002 和 614140.0006-614140.0008）。

在一名患有明显距离过远、先天性心脏缺陷和脐膨出的 4 岁中国女孩中，Zhang 等人（2020）鉴定了 SPECC1L 基因中的从头错义突变的杂合性（T417P; 614140.0009）。

Wild 等人发现，一名西班牙裔男婴在出生 2 周后因先天性膈疝导致呼吸衰竭而死亡，该婴儿还患有肾脏发育不全、隐睾、颅缝早闭和畸形特征，包括宽鼻梁、鼻孔前倾和人中过长（2020）鉴定了 SPECC1L 基因中错义突变的杂合性（R399G; 614140.0010）。

▼ 动物模型

Saadi 等人（2011）证明斑马鱼 5 号染色体 SPECC1L 同源物的敲低会导致无脸表型，其特征是下颌和面部结构丧失，面部软骨几乎完全消失。神经嵴细胞向鳃弓的迁移也受到损害。果蝇SPECC1L同源物的敲低会导致不同严重程度的表型，包括无法闭合、不育和不会飞的果蝇，以及一系列翅膀缺陷，包括翅膀膨胀、皱缩或起泡，以及远端长鼻缺陷和进食困难。翅膀异常与在整合素信号通路缺陷的果蝇突变体中观察到的异常相似。研究结果表明细胞迁移和粘附存在缺陷。

威尔逊等人（2016）发现 Specc1l 的纯合缺失对小鼠胚胎是致命的，导致神经管闭合受损和颅神经嵴细胞（CNCC）分层。AJ 蛋白的表达在突变神经褶皱中增加。AJ 缺陷与 CNCC 分层受损一致，需要 AJ 溶解。Specc1l 突变体中 PI3K（参见 601232）-Akt（164730）信号传导减少，细胞凋亡增加。野生型细胞中 PI3K-Akt 信号传导的中度抑制会导致 AJ 改变，这可以通过激活 PI3K-Akt 通路来挽救。威尔逊等人（2016）提出 SPECC1L 是 PI3K-AKT 信号传导和 AJ 生物学的调节剂，是神经管闭合和 CNCC 分层所必需的。

Goering 等人使用 CRISPR 引导 RNA（2022）生成了缺乏外显子 4（一种没有蛋白质产物的敲除等位基因）的 Specc1l 缺失小鼠，并观察到没有融合事件缺陷的围产期致死率。大多数人类变体所在的第二卷曲螺旋结构域（CCD2）具有框内缺失的纯合突变体表现出前神经管闭合缺陷（外脑畸形）、腭裂和腹侧体壁闭合缺陷（脐膨出）。对胚胎第 15 天突变体的仔细检查也显示出视裂缺损或不完全融合。框外缺失的纯合突变体在围产期是致命的，并且在出生时没有表现出脑外畸形、腭裂或脐膨出。CCD2 的帧内扰动比 Specc1l 蛋白的完全丧失对胚胎组织运动和融合事件更有害，这表明存在功能获得机制。对小鼠胚胎腭间充质（MEPM）细胞中 Specc1l 表达的分析表明，野生型 Specc1l 均匀分布在整个细胞质中，并与微管和丝状肌节蛋白共定位。相比之下，具有框内CCD2缺失的突变型Specc1l蛋白表现出异常的核周积累以及与微管的重叠减少，表明SPECC1L利用微管关联在细胞中进行转移。突变体的核周积累还导致肌节蛋白异常增加，并且非肌肉肌球蛋白 II 束移位到细胞外围。

霍尔等人（2020）生成了 Specc1l 截短突变纯合子小鼠，导致 Specc1l 蛋白 C 末端丢失 510 个氨基酸。突变小鼠除了偶尔存在大小差异和卷尾表型外，没有表现出明显的畸形，但它们在出生后立即表现出喘气行为，并在 24 小时内死亡。突变小鼠仅表现出图案缺陷和腭皱发育不良或缺失，但由于突变而减少Specc1l剂量不足以引起腭裂。Specc1l 缺失的纯合小鼠在 E9.5 时经历了胚胎致死。Specc1l 缺失和 C 端 Specc1l 截短突变的复合杂合小鼠表现出比截短突变纯合小鼠的 Specc1l 剂量进一步减少。复合突变体起初显得较小，并表现出表皮下起泡，但除偶尔出血的情况外，E15.5 起泡消失。在 E13.5 至 E15.5 期间减少复合胚胎的 Specc1l 剂量足以导致腭抬高延迟并伴有不完全渗透性腭裂。此外，组织学分析表明，复合突变体存在异位口腔粘连和周皮异常，可能是因为Specc1l剂量减少导致F-肌节蛋白变化和粘附连接标记物异常表达。复合突变体的口腔粘连与 Irf6（607199）亚形突变体和 Arhgap29（610496）杂合子相似，对 Irf6 -/- 胚胎的进一步分析表明，上颚中 Specc1l 的表达依赖于 Irf6。除非偶尔有出血的情况。在 E13.5 至 E15.5 期间减少复合胚胎的 Specc1l 剂量足以导致腭抬高延迟并伴有不完全渗透性腭裂。此外，组织学分析表明，复合突变体存在异位口腔粘连和周皮异常，可能是因为Specc1l剂量减少导致F-肌节蛋白变化和粘附连接标记物异常表达。复合突变体的口腔粘连与 Irf6（607199）亚形突变体和 Arhgap29（610496）杂合子相似，对 Irf6 -/- 胚胎的进一步分析表明，上颚中 Specc1l 的表达依赖于 Irf6。除非偶尔有出血的情况。在 E13.5 至 E15.5 期间减少复合胚胎的 Specc1l 剂量足以导致腭抬高延迟并伴有不完全渗透性腭裂。此外，组织学分析表明，复合突变体存在异位口腔粘连和周皮异常，可能是因为Specc1l剂量减少导致F-肌节蛋白变化和粘附连接标记物异常表达。复合突变体的口腔粘连与 Irf6（607199）亚形突变体和 Arhgap29（610496）杂合子相似，对 Irf6 -/- 胚胎的进一步分析表明，上颚中 Specc1l 的表达依赖于 Irf6。组织学分析表明，复合突变体存在异位口腔粘连和周皮异常，这可能是由于 Specc1l 剂量减少引起 F-肌节蛋白变化和粘附连接标记物异常表达所致。复合突变体的口腔粘连与 Irf6（607199）亚形突变体和 Arhgap29（610496）杂合子相似，对 Irf6 -/- 胚胎的进一步分析表明，上颚中 Specc1l 的表达依赖于 Irf6。组织学分析表明，复合突变体存在异位口腔粘连和周皮异常，这可能是由于 Specc1l 剂量减少引起 F-肌节蛋白变化和粘附连接标记物异常表达所致。复合突变体的口腔粘连与 Irf6（607199）亚形突变体和 Arhgap29（610496）杂合子相似，对 Irf6 -/- 胚胎的进一步分析表明，上颚中 Specc1l 的表达依赖于 Irf6。

▼ 等位基因变异（10 个选定示例）：.

0001 面部裂隙，斜，1（1 名患者）
SPECC1L、GLN415PRO
Saadi 等人在一名患有斜面裂-1（OBFLC1; 600251）的巴西男孩中（2011）在 SPECC1L 基因中发现了一个从头杂合的 1244A-C 颠换，导致第二个卷曲螺旋结构域中的 gln415-to-pro（Q415P）取代。516 条巴西染色体或 50 条北美对照染色体中不存在该突变。患者右侧患有严重的单侧Tessier 4 裂，左侧患有轻度Tessier 7 裂，眼睛正常，没有其他出生缺陷。人骨肉瘤细胞的体外功能表达研究表明，突变蛋白损害了含有稳定乙酰化α-微管蛋白的微管的形成。萨阿迪等人（2011）得出的结论是，口面部裂是由参与面部突出发育的细胞缺陷引起的，即

.0002 TEEBI 远距离综合症 1
SPECC1L、THR397PRO
Kruszka 等人在患有 Teebi hypertelorism 综合征（TBHS1; 145420）的 3 代家庭（A 族）的 4 名成员中（2015）鉴定了 SPECC1L 基因中的杂合 c.1189A-C 颠换，导致第二个卷曲螺旋结构域中的 thr397 变为 pro（T397P）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 1000 个基因组计划或外显子组测序计划数据库或超过 1,500 个内部对照外显子组中不存在。体外功能表达研究表明，突变蛋白具有异常的点状表达模式和稳定微管的能力大大降低。尽管该家族的表型被报道为 Opitz GBBB 综合征的一种不寻常形式，但 Bhoj 等人。

博杰等人（2019）研究了 A 家庭的另一名受影响成员，最初由 Kruszka 等人报道（2015）；该家庭在 Bhoj 等人中被指定为家庭 8（2019）。患者为32岁女性，出生时患有距距过远、耳坑、脐疝、双角子宫、单纯性骶骨酒窝、甲状舌管囊肿。她被发现携带 SPECCL1 基因 T397P 突变。

.0003 TEEBI 远距离综合症 1
SPECC1L，GLY1083SER
在患有 Teebi hypertelorism Syndrome-1（TBHS1; 145420）的家庭成员中，最初由 Allanson（1988）、Kruszka 等人报道（2015）在 SPECC1L 基因中发现了一个杂合的 c.3247G-A 转换，导致 C 端钙调蛋白同源结构域中的 gly1083 到 Ser（G1083S）取代。该突变不存在于 1000 个基因组计划或外显子组测序计划数据库或超过 1,500 个内部对照外显子组中。先证者是 19 名患有类似疾病且接受了 SPECC1L 基因直接测序的患者之一。体外功能表达研究表明，突变蛋白具有异常的点状表达模式和稳定微管的能力大大降低。尽管该家族的表型最初被认为代表常染色体显性 Opitz GBBB 综合征的一种不寻常形式，但 Bhoj 等人（2019）的结论是，SPECC1L 突变引起的发育异常模式与经典 Opitz GBBB 综合征（参见 300000）的模式足够不同，因此该表型应称为 Teebi 综合征。

.0004 TEEBI 远距综合征 1
SPECC1L，6-BP DEL，NT1198
在一名患有 Teebi 远距综合征 1（TBHS1；145420）的男性患者中，Bhoj 等人（2015）在 SPECC1L 基因中发现了一个从头杂合的 6-bp 缺失（c.1198_1203delATACAC, NM_015330.3），导致第二个卷曲螺旋结构域中异亮氨酸和组氨酸（Ile400_His401del）缺失。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在他未受影响的父母、1000 个基因组计划、外显子组测序计划（ESP6500SI）或 ExAC（v0.3）数据库或超过 2,000 个数据库中不存在该突变。内部控制外显子组。

.0005 TEEBI 远距综合症 1
SPECC1L、GLU420ASP
受影响的母子患有 Teebi 远距综合症 1（TBHS1; 145420），其特征与 Hoffman 等人先前报道的一致（2007）具有类似于 Teebi hypertelorism 和 Aarskog 综合征的独特综合征（参见 305400），Bhoj 等人（2015）在 SPECC1L 基因中鉴定出杂合的 c.1260G-C 颠换（c.1260G-C, NM_015330.3），导致第二个卷曲螺旋结构域中的 glu420 到 asp（E420D）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的表型分离，并且在 1000 个基因组计划、外显子组测序计划（ESP6500SI）或 ExAC（v0.3）数据库中不存在，或超过 2,000 个内部对照外显子组。

.0006 TEEBI 远距综合征 1
SPECC1L、GLU420LYS
在来自 3 个家庭（家庭 2、4 和 5）的 6 名患有 Teebi 远距综合征（TBHS1；145420）的患者中，Bhoj 等人（2019）鉴定了 SPECC1L 基因中 c.1258G-A 转换（c.1258G-A, NM_015330.4）的杂合性，导致 glu420 到 lys（E420K）取代。该突变在 2 个先证者（家庭 2 和 4）中从头出现，并由家庭 4 中的 2 个胎儿从受影响的母亲那里继承，而未受影响的孩子则不携带该变异。在第 5 个家庭中，2 个受影响的姐妹是突变杂合子；他们的父母无法参加测试。4号家系的两个胎儿均患有严重的左侧先天性膈疝。

.0007 TEEBI 远距离综合征 1
SPECC1L，ARG1098GLN
一名 19 岁男性先证者及其受影响的母亲、舅舅和外祖母（家庭 1）以及一名与 Teebi 无关的 1 岁男孩（家庭 9）距离过远综合征（TBHS1；145420），Bhoj 等人（2019）鉴定了 SPECC1L 基因中 c.3293G-A 转换（c.3293G-A, NM_015330.4）的杂合性，导致 arg1098 到 gln（R1098Q）取代。该突变在第 9 家系的先证者中从头出现。除了 TBHS1 的典型特征外，两名先证者均患有左侧先天性膈疝。

.0008 TEEBI 远距综合症 1
SPECC1L，ALA416THR
在一名患有远距和双角子宫（TBHS1；145420）的 2 个月大女性（家族 7）中，Bhoj 等人（2019）鉴定了 SPECC1L 基因中 c.1246G-A 转换（c.1246G-A, NM_015330.4）的杂合性，导致 ala416 到 thr（A416T）取代。该突变在先证者中从头出现。

.0009 TEEBI 远距综合症 1
SPECC1L，THR417PRO
在一名 4 岁中国女孩中，患有明显的远距距、先天性心脏缺陷和脐膨出（TBHS1；145420），Zhang 等人（2020）鉴定了 SPECC1L 基因中从头 c.1249A-C 颠换（c.1249A-C, NM_015330.3）的杂合性，导致在高度保守的残基处出现 thr417-to-pro（T417P）取代第二卷曲螺旋结构域。

.0010 TEEBI 远距综合症 1
SPECC1L，ARG399GLY
患有 Teebe 远距综合症 1（TBHS2；145420）的西班牙裔男性，Wild 等人（2020）鉴定了 SPECC1L 基因中 c.1195C-G 颠换（c.1195C-G, NM_001145468.4）的杂合性，导致高度保守残基处的 arg399 到甘氨酸（R399G）取代。亲代 DNA 无法用于分离分析；在 gnomAD 数据库中未找到该变体。该患者在出生两周后因先天性膈疝导致呼吸衰竭而死亡。他还患有肾脏发育不良、隐睾、颅缝早闭和畸形特征，包括宽鼻梁、鼻孔前倾和人中过长。