肌营养不良症

肌强直性营养不良是一种常染色体显性遗传疾病，主要特征是肌强直，肌营养不良，白内障，性腺功能减退，额叶秃顶和心电图改变。DM1的遗传缺陷是由蛋白激酶基因的3个主要非翻译区中的三核苷酸重复序列扩增引起的。疾病严重程度随重复次数的不同而不同：正常人重复5到37次，轻度受累者重复50到150次，经典DM患者重复100到1,000次，先天性发作的患者重复2,000次以上。该疾病表现出遗传预期，重复数的增加取决于遗传父母的性别。当男性遗传时，通常会扩增出40至80个重复的等位基因，而只有80个重复以上的等位基因才可能在母体遗传中扩展。Musova等，2009）。

强直性营养不良的遗传异质性

另请参阅强直性营养不良2（DM2; 602668），其是由3q21号染色体上的ZNF9基因（116955）突变引起的。

强直性肌营养不良1（DM1）是由肌营养不良症肌强直蛋白激酶基因（DMPK; 605377）的3个主要非翻译区中的杂合三核苷酸重复扩增（CTG）n引起的。在染色体19q13上

超过50个CTG重复序列的重复序列是致病的（Musova et al。，2009）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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成人发作性肌营养不良

在成年型DM1中，症状通常在中年时变得明显，但是在第二个十年中可以检测到体征。Bundey等（1970年）发现，识别亚临床病例最有用的方法是裂隙灯检查晶状体变化，然后进行肌电图检查以了解肌强直放电，然后再测量免疫球蛋白。

Harper（1989）提供了有关强直性肌营养不良症的专着，并定期更新。

与其他肌肉营养不良症不同，DM最初累及四肢的远端肌肉，后来才影响近端肌肉组织。另外，头部和颈部的肌肉会早期受累。眼外肌受累会导致上睑下垂，眼睑闭合无力和眼外运动受限。咬肌，胸锁乳突肌和颞肌萎缩会产生特征性的ha外观。Bosma和Brodie（1969）在吞咽和言语障碍患者中表现出了肌强直和肌无力。肌强直，收缩后肌肉松弛延迟，最常见于舌头，前臂和手部。肌强直很少像先天性肌强直一样严重，并且随着肌无力的发展，肌强直也不太明显。

许多肌肉活检变化是非特异性的。最常见的是中央核和环状纤维。坏死，再生和胶原蛋白的增加从未像杜兴氏肌营养不良症那样严重。在70％的患者中，I型肌纤维营养不良。较不常见的是明显萎缩的纤维（Casanova和Jerusalem，1979）。在许多情况下，存在靶纤维，提示神经源性功能障碍，但肌内神经在组织学上似乎正常（Drachman和Fambrough，1976）。超微结构研究显示，T管或肌浆网扩张，其内容可能异常密集（Milhaud等，1964）。在某些情况下，表面膜可能是不规则的，并带有基底层的重复。

神经功能

通过对24例强直性肌营养不良患者的神经生理学研究，Jamal等人（1986）得出结论，有明确的证据表明广泛的神经系统功能障碍。在许多患者中，周围和/或中央显着累及周围的大直径运动和感觉纤维以及小直径的感觉纤维。作者指出，“强直性肌营养不良症作为一种纯肌病的概念已无法维持。” Spaans等人报道的该家族的发现支持了这一结论（1986）。一个大家庭的13位成员以显性谱系出现了遗传性运动和感觉神经病。受影响个体中位神经和腓神经的平均运动传导速度分别为未受影响亲属的62％和56％。13名受累成员中有8名或多或少表现出强直性肌营养不良的迹象。没有单独的肌强直性营养不良病例。

Turnpenny等（1994）发现，强直性肌营养不良症中的智商随着体征和症状发作年龄的减少以及CTG扩张的大小的增加而降低。相关性似乎与发病年龄呈线性关系。Censori等（1994）使用脑部磁共振成像（MRI）对25位强直性营养不良患者进行了一项前瞻性病例对照研究。他们发现84％的肌强直性营养不良患者表现出白质高强度病变，而对照组为16％。这些病变大多数涉及所有脑叶，无半球患病率，但是28％的肌强直性营养不良患者在其颞极也显示出特定的白质高强度病变。强直性患者也显示出比对照组明显更多的皮质萎缩。但是，萎缩或白质高信号病灶与年龄，疾病持续时间或神经心理障碍之间没有关系。Damian等（1994）发现当扩展长度超过1,000个三核苷酸时，白细胞中CTG重复的扩增与认知测试缺陷密切相关。MRI病变与心理行为受损有关，但皮层下白质病变的MRI表现与分子发现的相关性很小。

Miaux等（1997年）发现13例轻度成人肌强直性营养不良患者中有9例（70％）在脑部MRI上具有T2加权信号异常。四名患者（30％）的病灶直径大于1厘米。病变是对称的，发生在皮质下白质中，并表现为颞叶的好发。有一些证据表明患者的整体脑萎缩，但患者和对照组之间的智商没有差异。病理CTG重复次数与白质病变之间无相关性，而智力障碍与白质病变之间无相关性，只有1名出生困难且颞叶癫痫的患者除外。3例患者的颅骨明显增厚，这与2中的al骨骨化有关。

Donahue等（2009年）报道了一名56岁的强直性肌营养不良症病史10年的妇女，该妇女表现出进行性下肢无力。脑部MRI显示整个皮质下白质中有多个离散且汇合的异常信号强度区域，主要累及额叶和前颞叶。头骨弥漫性增厚，颅骨骨化。Donahue等（2009）注意到白质发现与在CADASIL（125310）中观察到的相似，但指出在CADASIL中未见头骨异常。

在对21例强直性肌营养不良患者的研究中，Akiguchi等人进行了研究（1999）发现MRI结果表明进行性脑萎缩。磁共振波谱显示，即使在影像学研究仍不明确的年轻患者中，神经元标记N-乙酰天冬氨酸的含量也显着降低。

Delaporte（1998）发现15例无或无肌无力的DM患者表现出均一的人格特征，其特征是回避，强迫强迫，被动攻击和精神分裂性特征。14名健康对照个体和12名轻度肌肉疾病患者没有表现出相同的特征同质性。Delaporte（1998）得出结论，人格障碍并非归因于对残疾状况的调整，而是基因突变的主要表现。

Modoni等（2004年）他们对70例DM1患者进行了详细的神经心理学测试，其中包括10例先天性发作和60例青少年成年发作，根据重复扩展的次数将其分为4个基因型亚组。先天性发作（CTG重复次数大于1,000）的患者在言语素养，额叶和执行功能以及一般智力方面得分最低，与智力低下一致。具有50至150次重复的患者显示出记忆，额叶和颞叶功能的年龄依赖性损害。重复151至1,000次的患者仅在额叶和执行任务中显示出缺陷。尽管所有患者的重复次数与肌肉受累程度之间均存在相关性，但重复次数与认知障碍之间并没有显着相关性，

警长等（2001）指出，如在阿尔茨海默氏病患者（AD；104300 ）中所述，神经原纤维缠结（NFT）已在DM1患者的新皮层和皮层下区域中被描述。NFT来自高磷酸化tau（MAPT; 157140）蛋白的病理聚集。通过神经病理学检查，Sergeant等（2001年）在5例DM1患者中，有4例年龄在42至64岁之间，发现海马NFTs。三名患者有认知障碍或智力低下的临床证据。在某些患者中，其他大脑区域也有NFT。生化特征显示缺少外显子2和3的tau蛋白同工型的过表达，表明DMPK突变破坏了正常MAPT同工型的表达并改变了MAPT pre-mRNA的成熟。Maurage等（2005年）在DM2患者的多个大脑区域中发现了生物化学相似的NFT；然而，DM2患者精神正常，无认知能力下降，死于双侧肾血栓，享年71岁。

心脏功能

霍利等（1983）提出患有强直性肌营养不良症的心脏阻塞或心律不齐的倾向是家族特征。暗示可能有2种形式的强直性营养不良。他们研究了18个家庭，发现其中4个患有心脏传导阻滞。

在一个大家族中，Tokgozoglu等人（1995）比较了25例强直性肌营养不良患者与年龄相匹配的正常家庭成员的心脏表现。他们发现患者更有可能出现传导异常（52％vs 9％），二尖瓣脱垂（32％vs 9％）和壁运动异常（25％vs 0％）。与正常人相比，左心室射血分数和中风量减少。使用多变量分析，CTG重复次数（范围69到1367；正常，少于38）是壁运动和EKG传导异常的最强预测指标。神经系统检查结果较广泛的患者发生壁运动和/或EKG传导异常的可能性更高。作者还发现，二尖瓣脱垂与CTG重复大小的关系具有临界意义。

在患有强直性肌营养不良症的成年人中，心脏受累情况已有很好的描述。Bu'Lock等（1999年）使用来自137名健康儿童和青少年的对照数据，对12名先天性肌强直性营养不良的儿童和青少年进行了详细的心脏评估。所有患者窦性心律，P波轴均正常。3例患有一级心脏传导阻滞，4例具有临界PR间隔（200毫秒）。另外四个有更复杂的传导异常。三例患者出现二尖瓣脱垂。12例患者中有11例的左心室舒张充盈参数为1或更多。这些患者均无症状。作者评论说，这些发现的预后含义尚不清楚。但是，他们得出的结论是，超声心动图评估左心室舒张功能可能是对先天性肌强直性营养不良患者进行心电图监测的有用辅助手段。

Antonini等（2000年）进行了一项前瞻性研究，入选时有50例无已知心脏病的DM1患者。在56个月的研究中，有19位患者出现了严重的心脏异常。CTG长度与心电图异常或心律失常的类型之间没有相关性。CTG长度与心电图异常发作时的年龄呈负相关。

Bassez等（2004年）报道了11例18岁以下的DM1患者，其中有严重的心脏受累。2例患者突然死亡，1例患者因成功的复苏而心脏骤停，1例无症状的13岁女孩再次出现晕厥。节律障碍包括房扑4例，室性心动过速4例和房颤1例。5例房室传导阻滞需要植入起搏器。11名患者中有6名（55％）在剧烈运动中发生了心律不齐事件。在所有患者中检测到235至1200次CTG重复的遗传分析。10岁之前未检测到心脏受累。Bassez等（2004年） 结论是先天性或儿童期DM1患者可能出现心脏异常，运动测试是这些患者的必要评估。

Groh等（2008年）研究发现，在406名经过遗传学确诊的DM1患者中，有96例患有严重的ECG异常，并且这些患者比没有ECG异常的患者年龄更大，CTG重复次数更多，肌肉损伤更严重。在平均5.7年的随访期之后，研究开始时没有心电图异常的69例患者出现了心电图异常，有81例死亡。有27例突然死亡，32例因进行性神经肌肉呼吸衰竭而死亡，5例因心脏原因突然死亡，17例其他原因死亡。队列中的主要死亡原因是呼吸衰竭与进行性肌无力有关。严重的心电图异常和房速性心律失常的临床诊断分别导致猝死的相对风险分别为3.30和5.18。

先天性肌营养不良

Harper（1975）观察到，在少数情况下，强直性肌营养不良症可能是先天性的，伴有新生儿肌张力低下，运动和智力低下以及面部双截瘫。除极少数情况外，是母亲传染了疾病。如果家族史未知，则诊断可能会很困难，因为肌肉消瘦可能并不明显，并且白内障和临床肌强直也没有，尽管后者有时可以通过肌电图检测到。Fried等（1975年）观察到患有新生儿强直性肌营养不良症的婴儿（几乎总是受到母亲的影响）的肋骨薄。出生时的牛磺酸，羊水过少和怀孕期间胎儿运动减少是经常发生的。呼吸困难很常见，而且通常是致命的。那些在新生儿期幸存下来的人最初遵循静态过程，最终学会走路，但在60％至70％的情况下患有严重的智力障碍。到10岁时，他们会出现肌强直，成年后会出现针对成人发病的其他并发症。Roig等（1994）报道对18例被诊断为先天性肌强直性营养不良的患者进行了长期随访。18人中有3人死亡，有5人失踪。剩下的10个人的智商低于65。普遍的发现是语言延迟，肌张力低下和运动发育延迟。在接受手术的7名患者中，常规免疫接种没有困难，也没有观察到麻醉并发症。

Rudnik-Schoneborn等（1998）回顾了26例强直性肌营养不良的妇女的产科史，这些妇女总共有67胎，比较了患胎和未患胎的胎龄。在接受足产的56名婴儿中，有29名或最有可能从其受影响的母亲那里遗传了DM基因。29例中的18例（61％）受先天性DM影响。围产期丢失率为11％，与先天性DM相关。早产是DM胎儿妊娠的主要问题（55％vs 20％），羊水过多（21％vs none）。尽管有21％的DM胎儿需要钳子分娩或抽真空，而未受影响的胎儿只有5％的分娩，但两组的剖宫产频率相似。产妇问题与孕产妇DM发病年龄成反比，

Stratton和Patterson（1993）建立了胎儿强直性肌营养不良症的分子诊断方法，该胎儿在妊娠30周时通过超声检查发现双侧积液，头皮和上躯干浮肿。羊水过多也存在。因此，胎儿非免疫性积水是先天性肌强直性营养不良的表现。母亲以前曾怀疑肌强直性营养不良，但确实表现出对肌强直的掌握。她的兄弟确诊。DM基因在她的胎儿中显示出明显的扩增。Stratton和Patterson（1993）发现了其他15例与先天性肌强直性营养不良有关的非免疫性胎儿水肿的报道（Robin等（1994）所述非免疫性积水胎儿与严重的胎儿运动受损有关，支持了胎儿运动不足是该疾病的原因的观点。这位水生婴儿在分娩前8周就停止了活动，并且出生后也没有活动。尸检显示中枢神经系统被广泛破坏，原因不明。）

▼ 其他功能
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糖尿病的发生率是5％，胰岛素分泌过多（Barbosa等，1974）。性腺机能减退对卵泡刺激素的反应性减弱（Sagel等，1975），经常刺激肾上腺雄激素和偶尔的甲状腺功能障碍，但垂体功能通常是完整的（Lee and Hughes，1964）。Di Chiro和Caughey（1960）回顾了18例颅骨的影像学发现。在17年，发现穹顶的“ hyperostotic”变化，性别分布相等。性腺功能减退8例中，骨质增生最严重。

IgG的过度分解代谢导致IgG的循环水平降低（Wochner等，1966）。

施温特等（1969）声称25％至50％的患者因胆石症而出现腹部症状。布伦纳等（1992年）描述了4例DM复发性肠假性梗阻患者。1名患者在出现明显的肌肉无力之前15年。保守措施通常是有效的。观察到1名接受西沙必利促动剂治疗的患者肠道功能得到改善。3例腹足巨结肠患者进行了部分乙状结肠切除术。其中两名患者是同胞。布伦纳等（1992）指出有许多关于家族性糖尿病特定并发症的报道：心脏传导障碍，局灶性心肌炎，二尖瓣脱垂，皮毛瘤，多发性神经病，常压性脑积水和尿道扩张。家族性特发性肠假性梗阻以肠肌病（155310）或神经元形式（243180）出现；它也发生在杜兴氏肌营养不良症中（310200）。

Ciafaloni等（2008年）发现38例DM1患者中有17例报告白天过度嗜睡。这17例患者中有13例进行了睡眠研究，其中7例显示睡眠潜伏期缩短，睡眠发作性REM或两者均降低。然而，在所有38例DM1患者中，与发作性睡病的发病机制有关的降血钙素（HCRT ; 602358）的CSF水平正常（161400）。

▼ 生化特征
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Swift and Finegold（1969）在培养的皮肤成纤维细胞的细胞质中发现了异常大量的具有酸性粘多糖染色特性的物质。由于血小板肌动球蛋白（'血小板凝集素'）与肌肉的相似性，Bousser等人（1975）研究了肌强直性营养不良中的血小板。尽管他们发现对二磷酸腺苷和胶原蛋白有正常的聚集模式，但聚集时肾上腺素水平极低。越来越多的证据被解释为表明强直性肌营养不良症中细胞膜的普遍缺陷（Butterfield等，1974；Roses等，1975）。

van der Ven等人使用针对合成的DM-PK肽抗原开发的抗血清进行生化和组织化学研究（1993）发现DM患者的骨骼和心肌提取物中的免疫反应性DM激酶蛋白53 kD水平低于正常对照组。免疫组织化学染色显示，DM-PK主要位于人和啮齿动物骨骼肌的神经肌肉和肌腱交界处。该蛋白还可以在成人和先天性DM患者的肌肉组织的神经肌肉接头中得到证实，而其结构组织没有明显变化。

通过定量RT-PCR和放射免疫分析，使用针对合成肽和在大肠杆菌中表达的纯化的肌钙蛋白激酶（Mt-PK）蛋白开发的抗血清，Fu等人（1993）证明mRNA和蛋白质表达水平降低与成人形式的强直性营养不良有关。因此，他们认为该疾病的常染色体显性遗传是由于Mt-PK剂量不足引起的，应探讨提高Mt-PK水平或活性的方法，以对成年患者进行治疗性干预。

▼ 遗传
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这种疾病以常染色体显性遗传，外显率变化很大。许多强制性基因携带者是无症状的。只有极少数的例外，是母亲在先天性肌强直性营养不良的情况下遗传疾病。由患病母亲所生的患者比患病父亲所生的患者受到的影响更大（Harper and Dyken，1972）。在日本，田中等人（1981）还指出了发病年龄和严重程度对母亲的影响，并认为化学因素脱氧胆酸是造成这种影响的原因。

Ott等（1990年）描述了一个家庭中有一个基于DNA标记的遗传咨询，这个母亲有一个患病的母亲和3个孩子，每个人都是由不同的伴侣。其中两个孩子受到影响。在第三个孩子中，强直性肌营养不良症可在症状发生前排除。在遗传咨询中，建议的风险估计是，任何患有强直性营养不良的杂合子妇女都会先天患上3％至9％的孩子。然而，有了这样的后代，DM母亲的风险会增加到20％至37％（Koch等，1991）。Koch等（1991）结论是，母亲在怀孕和分娩时的临床状况对婴儿的结局有重要影响。只有对这种疾病有多系统影响的妇女有一个先天受影响的孩子。没有杂色女人多色晶状体的变化，因为唯一的发现是先天受影响的孩子。对于具有系统性表现的受古典影响的妇女，风险指趾接近给予先前出生的先天受到影响的孩子的母亲的发生风险似乎是适当的。这项研究的发现支持了较早的提议，即母亲代谢产物作用于杂合子代的原因是先天性参与。

与Koch等人的发现和结论相反（1991），Goodship等（1992年）描述了一个家庭，其中一个53岁的妇女没有强直性肌营养不良的症状，肌电图正常，在裂隙灯检查中只有点状多色晶状体混浊。然而，她在一个先天性肌强直性营养不良的孩子出生前30年生下了孩子。此外，她有一个儿子和女儿患有肌强直性营养不良的成年症状，另一个女儿在正常的发育里程碑后具有成年人成年的症状，并且生了先天性肌强直性营养不良的后代。

艾夫斯等（1989）描述了DM基因可能的纯合性。可能的纯合子比杂合子受到的影响更大。由于各种原因，作者发现很难获得纯合子的分子证据。另一方面，Cobo等（1993年）研究了一个近亲的加拿大加拿大血统家庭，其中两个姐妹的“处于危险中”的单倍型是纯合子，但没有症状，并且在广泛的临床检查中没有发现DM的迹象。两姐妹均拥有2个等位基因，其重复大小通常在受影响最小的患者中见到。父母双方都受到影响。Martorell等（1996）描述了3名无关的纯合性强直性肌营养不良患者。一名患者患有典型的强直性肌营养不良症，其他两名患者受到轻度影响。一个显着的特征是纯合患者的表型温和。例如，一个人以迟发性白内障为唯一表现。随着科博等人的观察（1993），这导致Zlotogora（1997）得出结论，在强直性营养不良中，纯合子与杂合子没有区别，并且像亨廷顿病（HD; 143100）一样，DM是“真正的优势基因 ”。

Zuhlke等（2007）报道了另外两个不相关的纯合性肌强直性营养不良病例，这两种都是乱伦的产物。两名患者均患有严重的先天性表型和等位基因扩展（一名患者重复330/770个重复，另一名患者重复200 / 1,200个重复）。

关于线粒体遗传修饰因子可能导致DM的可能性，Thyagarajan等人（1991）对2例先天性DM患者的线粒体基因组进行了完全测序。2个序列与对照数据的比较未能揭示任何特定的核苷酸或长度变异。在分离了强直性肌营养不良症中的基因突变体并将其基因产物鉴定为丝氨酸-苏氨酸激酶后，Jansen等人（1993）测试了在人和小鼠组织中父本或母本等位基因印记的证据。没有发现涉及DM激酶基因表达的印迹证据。

Jansen等（1994年）使用术语淋病体镶嵌术来指代体细胞和种系的镶嵌术，他们在DM中证明了这一点。证实了对同一个体的精子和体细胞中（CTG）n重复序列变化的研究。对三重态重复​​长度大于精子中重复长度的后代的观察非常频繁，这表明不稳定的（CTG）n重复序列的世代长度变化发生在早期胚胎有丝分裂分裂期间（CTG）n重复序列的初始大小，参与组织形成的细胞分裂的总数以及精子发生的特定选择过程都可能影响重复序列大小的变化。

凯里等（1994）研究了DM位点的减数分裂驱动和偏析。进行这项研究是因为对DM染色体的单倍型分析检测到非常有限的建立者染色体库（Harley等，1992；Mahadevan等，1992），提出了一个问题，即这种疾病通常会在何种程度上降低生殖健康。几百代人中的几代人一直保持着这种状态。凯里等（1994）研究发现，正常大小范围内的DM等位基因杂合子的健康个体优先向其后代传递超过19个CTG重复的等位基因。他们认为，这种现象可能起到补充潜在的DM突变的作用，并且这种遗传比率的扭曲可能为人类减数分裂驱动提供例子。这种分离畸变可以充当维持群体中等位基因的机制，该群体位于三核苷酸重复疾病的正常范围的较大末端。目前尚不清楚偏析是否是CTG重复数的直接结果，还是较大等位基因的优先遗传是由于与同一染色体上偏析基因座的连锁所致。

Martorell等（2001）研究了DMPK的频率和种系稳定性（605377）等位基因，旨在了解尽管生殖适应性较低，但该疾病的恒定人群发病率。作者分析了来自700个西班牙家庭的3500多人的DMPK CTG重复长度。观察到正常人群中CTG重复长度的三峰分布：5次重复，9-18次重复和19-37次重复。五重复性等位基因和9至18重复等位基因是稳定遗传的。第三种模式是19-37次重复，偏向于频繁进行从头扩增而增加等位基因长度。作者还分析了重复长度为38-54个重复或“预突变”等位基因的等位基因。具有突变前等位基因的个体无症状。发现突变前的等位基因非常不稳定，易于在雄性种系中频繁发生大的扩增，在25个变速箱中有25个变速箱出现了膨胀。来自突变前载体的精子显示出一系列多样的等位基因正向扩增倾斜。Martorell等（2001）得出结论，DM1的发病率很可能通过等位基因在正常范围内扩展到突变前的范围内，并随后连续几代进入疾病表现范围而得以维持。

Leeflang等（1996）直接使用单精子分型分析了DM位点的减数分裂分离和减数分裂驱动问题。他们研究了在DM位点杂合的3个个体的单个精子样本，每个样本都比19个CTG重复序列大一个等位基因，一个小等位基因。为了防止基于等位基因长度的差异PCR扩增速率可能出现的问题，还应在另一个紧密连锁的标记中分选精子，该标记的等位基因大小与DM基因座的等位基因大小无关：2个供体中的D19S207和3个供体中的D19S112。第三。他们使用专门设计用于研究单精子分离数据的统计模型，没有发现减数分裂分离畸变的证据。这建议给Leeflang等（1996） 精子射精后的事件必定会导致DM位点出现更大的偏析。

Magee和Hughes（1998）研究了44例患有强直性营养不良的同胞。当父母是男性时，有58.3％的后代受到影响；父母是女性时，有68.7％的人受到了影响。总体而言，DM扩展在63％的情况下得以遗传。Magee和Hughes（1998）得出结论，DM扩张倾向于优先遗传。

中川等（1994年）描述了两个先天性肌强直性营养不良的姐妹，分别由一个正常的母亲和一个患病的父亲所生。姐妹从出生就有症状。父亲患DM的年龄为39岁。对这个家族中CTG三核苷酸扩增的分析表明，重复序列的长度随着严重性的增加而增加，在受影响的两个姐妹中，祖父的扩增最小，而年轻人中的扩增最大。该观察结果驳斥了先天性糖尿病仅源于母亲的假设。

Bergoffen等（1994）观察到从一个轻度受影响的父亲的继承。这个家庭说明先天性形式可以在没有宫内节育器或其他母体因素起作用的情况下发生。中川等（1993）还报道了一例从父亲遗传的先天性肌强直性营养不良。De Die-Smulders等（1997年）报道了父亲继承的另一例先天性肌强直性营养不良。该患者是一名患有严重肌肉无力的23岁智障男性，出生时出现呼吸困难和进食困难。他的两个同胞患有儿童期DM，而他们的父亲在30岁左右就患有DM。De Die-Smulders等（1997）回顾了其他6例先天性DM的父亲遗传病例，发现这些孩子的父亲平均而言，CTG重复次数较短，因此其临床症状较先天性DM儿童的母亲要轻。作者得出的结论是，先天性DM的父亲遗传首先发生在父亲30岁以上的DM中。

Zunz等（2004）检查了强直性肌营养不良症是否表现出较大的突变等位基因优先遗传的现象，该突变等位基因已在其他三核苷酸重复疾病中描述。他们引用了一些报道（例如Carey等，1994；Leeflang等，1996；Magee和Hughes，1998），这些结果表明突变的等位基因的遗传频率高于50％，这与孟德尔定律相反。隔离。但是，这些研究基于具有确定性偏倚的家谱分析数据。Zunz等（2004年）利用来自产前分子研究的数据确定了突变等位基因的遗传频率，这些数据没有确定性偏倚。检查了八十三胎。62名母亲中有30名（48.38％）和21名父亲中有8名（38.09％）遗传了突变的等位基因，总体遗传率为45.78％。Zunz等（2004年）没有发现突变的等位基因的遗传频率与常染色体显性遗传疾病中预期的50％发生统计学差异的证据。与以前的研究不同，Zunz等人的研究（2004年）排除了强直性肌营养不良症中的优先遗传，他们得出的结论可能归因于先前研究中缺乏对确定性偏倚的校正以及他们研究中使用的产前数据。

Zeesman等（2002年）报道了一名先天性DM和1800次CTG重复的孩子，该孩子出生于无症状父亲中，有65次重复，并将该病例与之前报道的4例进行了比较。他们指出，羊水过多在大多数情况下都存在，并且所有已知地位的父亲在其孩子出生时的重复量小和/或无症状。

在一项研究中，来自35位先天性强直性肌营养不良症患者的线粒体DNA进行了研究（1995年）找不到证据证明先天性肌强直性营养不良的发病机制涉及mtDNA突变。相关的线粒体突变可能有助于解释母亲的遗传方式和先天性形式的早期发作。

▼ 测绘
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Mohr（1954）在进行一项研究证明人类中第一个常染色体连锁反应时，即分泌物与路德派血型之间的关联（Lu; 111200），怀疑分泌物（Se; 182100）与强直性肌营养不良的联系。Mohr（1954）未能完全建立DM连锁，因为他使用的同胞对配对分析法相对不灵敏（Smith，1986）。Renwick等（1971）证实了这种联系。Lu-Se-DM连锁组和Km（Inv）-Jk-Co连锁组被Larsen等报道的一个患有强直性营养不良的家庭暂时联系在一起（1979年，1980年）。通过研究单个大家族，Larsen等人（1979）提出Km和Jk与强直性营养不良有关。建议使用Km，Jk，Lu，Se和DM的顺序。在Km和Jk之间没有发生重组的7个信息分子，在Se和DM之间只有5个重组，在Jk和Se之间的十分之三没有重组，在Jk和DM之间的12个中只有3个重组。

Eiberg等（1981年，1983年）的结论是C3（120700），乐（618983），强直性肌营养不良，分泌和信义链接。由于成纤维细胞C3已分配给19号染色体，该发现表明强直性肌营养不良症位于19号染色体上，前提是血清C3（在上述连锁研究中使用了其多态性）处于相同的遗传控制下（或至少是同系遗传控制）。作为成纤维细胞C3。

Cook（1981）发现血清C3和肽酶D（613230）（第19号染色体基因座）的lod得分阳性。肽酶D与强直性营养不良的联系（O'Brien等，1983）证明了路德-塞克赖特连锁基团归属于19号染色体，并提供了区域归属。Davies等人使用与C3探针相关的RFLP（1983）发现与肌强直性营养不良有关的证据。Laberge等（1985年）在加拿大加拿大人（男性和女性合计）中发现DM和APOE连锁（107741）时，lod得分为4.574，重组分数为0.12 。Meredith等（1985年）发现DM与APOC2紧密连锁（在4％重组时最大lod = 7.8）（608083）。众所周知，APOE和APOC2是紧密相连的。

布鲁克等（1985年）得出的结论是DM基因座可能在19p13.2-19cen段。Friedrich等（1987）引用了关于携带19号染色体各种片段的体细胞杂种的研究，这些杂种为PEPD基因在19q上的定位提供了明确的证据，从而证实了DM在该区域的分配。Jamal等人描述的家族中的遗传性运动和感觉神经病（1986年）显示与遗传标记的分离已知与19号染色体上的强直性营养不良有关（1986）提出了一个问题，该疾病是否可能是由“常见” DM基因的等位基因引起的，还是由19号染色体上的两个紧密相连的基因引起的。

肖等人（1986）回顾了19号染色体的基因作图，特别是关于强直性营养不良。着丝粒附近重组的抑制和重组中男女差异大是DM基因座连锁作图的“并发症”，以及遗传咨询中连锁标记的使用。肖等人（1986）从连锁研究得出结论，强直性肌营养不良症位于19号染色体着丝粒的区域。

玫瑰等（1986年）描述了在D19S19位点的RFLP，该位点与DM连锁（θ= 0.0时最大lod = 11.04）。Bartlett等（1987）报道称称为LDR152（D19S19）的基因组克隆与DM紧密相连。重组分数= 0.0（95％置信度限制为0.0-0.03）时，最大lod得分为15.4。Pericak-Vance等人使用2个APOC2基因的RFLP（1986）证明与肌强直性营养不良有紧密联系。在0.02的重组分数下，最大lod得分为16.29。

在3个大种中，Friedrich等人（1987年）使用与C3基因和19号染色体着丝粒异质性相关的RFLP作为遗传标记进行了连锁研究。三点连锁分析将DM排除在19cen-C3段之外，并强烈支持将其分配给19号染色体的近端长臂。

Harper（1986）证明了强直性肌营养不良与APOC2之间有2％至5％的重组，从而得出结论：强直性肌营养不良可能正好位于19q或非常接近19p的着丝粒。伯德等（1987年）得出结论，APOC2基因与DM基因座非常紧密地联系，并建议将APOC2标记物用于产前诊断为强直性肌营养不良，因为该基因座紧密相连。Smeets等（1988）使用合成的寡核苷酸来区分APOE的E3和E4等位基因。酶促扩增APOE基因的相关片段，并测试与DM的连接。发现重组频率为0.047时，最高lod得分为7.47（男性theta =女性theta）。在APOE和APOC2之间未发现重组（最大lod得分= 5.61，θ= 0.0）。MacKenzie等人进一步分析了人类APOC2基因与强直性营养不良的关系（1989年），他报道了一项在50个患有强直性营养不良的家庭中利用6种RFLP的连锁研究。他们观察到DM基因座与APOC2等位基因之间存在显着的连锁不平衡。在0.04的theta下，最高lod得分为17.869。

本德尔等（1989）没有发现与35种血清学和生化标志物有联系的证据。布伦纳等（1989）得出结论，DM和CKMM位点位于APOC2-APOE基因簇的远端。DM和肌肉型肌酸激酶（CKMM; 123310）的方向尚未确定。

约翰逊等（1989）提供了证据表明DM在载脂蛋白簇的远端。山冈等（1990）发现CKMM和DM之间的联系在theta = 0.01时最高lod得分为28.41。他们还得出结论，CKMM与APOC2在同一侧，并且更接近DM。Walsh等（1990）发现DM与APOC1的连锁在2 cM时的lod得分为9.29（107710），DM与CYP2A连锁的在4 cM时的lod得分为8.55（122720）。对于APOC1与CYP2A的连锁，在theta = 0.05时，最高lod得分为9.09。CYP2A似乎最接近DM，CKMM和APOC2。

Smeets等（1989），Davies等（1989），Roses等（1989），Brunner等（1989），Harley等（1989），Brook等（1989）和Miki等（1989年）提出了人类染色体19上强直性肌营养不良基因座周围标记的连锁数据（1989）和Davies等（1989）也提出了从脉冲场凝胶电泳分析得出的区域的物理图。

在对来自加拿大和荷兰的65个强直性肌营养不良家族的研究中，Brunner等人（1989）在与CKMM连锁的重组频率为0.03时获得了最高lod得分22.8。MacKenzie等（1990）排除了RYR1基因的缺陷（180901）是导致肌强直性营养不良的原因。2个位点的间隔大约为10 cM（最大lod = 4.8）。发现基因座的顺序为19cen--RYR1-APOC2--CKMM-DM-qter。

Bailly等（1991）排除了CKMM基因的突变是造成这种疾病的原因。从患有DM的个体的骨骼肌中分离出CKMM cDNA。携带DM基因的19号染色体CKMM cDNA的测序显示2个新的多态性，但没有翻译上的显着突变。

哈雷等（1991）得出结论，DM基因位于区域19q13.2-q13.3，最接近的近端标记是APOC2和CKM，分别从DM大约3 cM和2 cM，顺序为cen-APOC2--CKMM。 --DM。19q上的12个多态性标记物中有10个被证明与DM基因最接近。从DM 移出的2个分别位于DM远端的PRKCG（176980）和D19S22分别约为25 cM和15 cM。

布伦纳等（1991年）重新研究了Spaans等人报道的家庭（1986），排除了与第17号染色​​体标记的连锁，因此排除了与Charcot-Marie-Tooth疾病Ia型（118220）相关的基因（601097），并证明了与第19号染色体APOC2基因座的DNA标记的连锁。个体继承了其临床和电生理正常同胞中未发现的独特APOC2单倍型。在这个家庭中，多年来，中度严重的神经病似乎是肌强直性营养不良的唯一临床症状。结果与DM基因中异常的神经性突变或2个紧密相关基因的参与相符。

Cobo等人的连锁研究（1992年）建立了D19S63标记，可用于产前和症状前的诊断，并作为最接近DM的标记来分离该基因。

▼ 分子遗传学
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鉴定扩展的三重态重复

哈雷等（1992）分离了一个人类基因组克隆，该克隆检测到强直性肌营养不良者特有的新限制性片段。在正常人中观察到2-等位基因EcoRI多态性，但是在大多数受影响的个体中，正常等位基因之一被更大的片段所取代，该片段的长度在无关的受影响个体之间和家庭内部都不同。人们认为该区域的不稳定性质可以解释疾病发作时严重程度和年龄的特征性变化。

从19号染色体的两侧紧紧相连的两个标记，ERCC1（126380）近端和D19S51远端，Buxton等（1992）分离出一个表达序列，该序列检测到的DNA片段在患病人群中比正常同胞或未患病对照更大。

Aslanidis等（1992）在由黏粒和酵母人工染色体（YAC）重叠形成的700kb重叠群中克隆了上述标记之间的必需区域。重叠群的中央部分在两个侧翼交叉边界之间桥接了约350 kb的区域。推测包含DM基因的该区段被广泛地表征。两个基因组探针和2个同源cDNA探针位于基因组DNA的大约10 kb内，并在强直性营养不良患者中检测到不稳定的基因组区段。该片段的长度变化显示出与在脆弱的X基因座（300624）中看到的不稳定性相似。作者提出，长度变化与强直性营养不良的发病机理直接作用相容。

使用位置克隆策略，布鲁克等（1992）发现强直性肌营养不良患者的CTG三联体重复序列比未受影响的个体大。该序列在正常人群中变化很大。未受影响的人拥有5到27份副本。受影响最小的强直性肌营养不良患者至少有50次重复，而受影响更严重的患者的含重复片段最多可扩展至几千碱基对。

Tsilfidis等（1992）发现CTG三核苷酸重复的长度和严重的先天性肌强直性营养不良的发生之间的相关性。此外，先天性DM个体的母亲的CTG重复长度高于平均水平。

Shelbourne等（1993年）描述了一种探针，该探针可以直接识别112名无关患者中的108名强直性肌营养不良症突变。在使用链接探针获得的临床和遗传数据不明确的3个家庭中，这种特异性探针识别出了高危人群，并证明了可能的散发性强直性营养不良病例实际上是家族性的。在一个家庭中，不稳定的肌强直性营养不良特异性片段的大小在遗传给仍无症状的后代时减小了，这是预期相反的一个例子。

桑顿等（1994）报道了来自2个患有强直性营养不良的家庭的3个人的临床发现，肌肉病理学和遗传学数据，其中未检测到三核苷酸重复扩增。DM的诊断是基于晶状体，心脏传导系统，皮肤和睾丸的受累，并伴有肌肉无力和肌强直。该诊断由常染色体显性谱系模式和符合DM的肌肉组织病理学特征支持。这可能是像脆性X综合征那样的情况，在这种情况下，受感染的罕见个体缺乏三核苷酸重复扩增，而具有缺失或点突变。

Martorell等（1995年）确定了23名DM患者的CTG重复长度，这些患者具有不同的临床严重程度和各种大小的重复扩增。他们证实了先前研究的发现，即重复长度与临床症状之间没有很强的相关性，但发现患者外周血细胞的重复长度在5年内增加了，这表明重复序列在整个生命过程中持续有丝分裂不稳定。扩张程度与初始重复大小相关，并且持续扩张的患者中有50％在5年的研究期内显示出其疾病症状的临床进展。

Junghans等（2001）假设强直性肌营养不良症中表型的多样性可能是由于DM CTG重复诱导长距离顺式染色体效应，抑制了19号染色体上的多种基因，导致临床疾病中明显的多系统异常。详细讨论的特征之一是强直性肌营养不良症中免疫球蛋白G的过度分解代谢，以及FCGRT基因（601437）对DM基因座的可能意义。

Musova等人使用两条DNA链的三重引物PCR（TP-PCR），然后直接测序（2009年）在扩展的DM1 CTG中确定的中断在捷克DM1家族的近5％（63个中的3个）和2个中间等位基因中的2个中重复。测试的261个正常捷克等位基因中没有一个带有中断。扩展的等位基因要么包含（CCGCTG）n六聚体的常规运行，要么显示出更高的复杂性。它们始终位于重复序列的3个主要部分。家庭中中断的数量和位置非常不稳定，在遗传过程中可能发生重大变化。但是，在1个家庭中，被中断的扩展等位基因的5个遗传中有4个伴随着重复收缩，这表明该中断使DMPK CTG重复更加稳定，甚至可能使其易于收缩。总的来说，中断的等位基因对表型的贡献尚不确定。Musova等（2009年）建议使用PCR或Southern印迹的常规检测可以忽略中断的发生。

预期

Buxton等（1992年）发现该片段的大小在受影响的同胞之间有所不同，并且随着世代的增加而增加，与疾病的严重程度平行。他们报告了一个家庭，其中前两代人症状较轻，CTG重复单元约重复60次，而第三代和第四代人症状较重，等位基因大小急剧增加-强直性肌营养不良的预期基础。Mahadevan等（1992）在258名（98％）DM患者中，有253位发现了DM候选基因的3个主要非翻译区中CTG重复区的扩增。他们同样观察到，疾病的严重性在连续的世代中增加，同时三核苷酸重复数增加。因此，长期以来DM令人费解的特征“预期”（逐渐发作，症状严重程度更高），在突变的逐步“恶化”中具有解释和物理证明。Buxton等（1992）假定这代表负责DM的一个不稳定的DNA序列。

Tsilfidis等（1992）也检查了DM母亲/后代对的世代扩增的数量。先天性DM对的平均增加没有统计学上高于非先天性DM对的增加。但是，值得注意的是，尽管42例中有9例（21％）在母亲和非先天后代之间没有代际扩增，但是所有母亲/先天后代对都显示了代际扩增。在另一项分析中，他们发现无论父亲还是母亲将DM等位基因贡献给后代，代间CTG重复长度的增加都是相同的。

Fu等（1992）报道，在严重先天性DM的情况下，父本三联体重复等位基因原样遗传，而与DM相关的母本不稳定。他们认为导致DM的突变机制是三联体重复扩增，类似于脆性X综合征中发生的突变。基因组重复是p（AGC）n。因此，Richards and Sutherland（1992）将三核苷酸重复称为p（AGC）n / p（CTG）n。他们指出，这与在雄激素受体基因（313700）中发现并在肯尼迪病（313200）中扩增的重复序列相同，尽管后者的转录来自DNA的相反链。理查兹和萨瑟兰（1992）指出DM元素的不稳定性从受影响的家系的减数分裂不稳定性扩展到有丝分裂不稳定性，表现为体细胞变异-在某些受影响的人中明显出现条带涂片。Martorell等人证明了强直性营养不良患者血细胞中体细胞CTG重复长度异质性的进展（1998）。他们研究了111名强直性营养不良患者在1至7年时间间隔内重复长度的变化，这些患者的临床严重程度和CTG重复大小各不相同。尺寸异质性随时间的变化与初始CTG重复尺寸之间存在相关性。

代表肌强直性营养不良突变的CTG三核苷酸重复序列的扩增在具有2个等位基因插入/缺失的高加索人（Harley等，1991）和日本人（Yamagata等，1992）中都处于完全连锁不平衡状态。多态性位于重复序列上游5 kb，表明该突变的单一来源。对于严重形式的生殖疾病减少或废除的显性疾病，这一发现是出乎意料的。此类疾病通常以高水平的新突变为特征，这些新突变可补偿由于适应性降低而导致的异常等位基因的丢失。因此建议DM可能是由于在正常基因的易感等位基因形式的背景下发生的反复突变。Imbert等（1993）研究了正常人群中CTG重复等位基因与插入/缺失多态性和DM突变90kb的（CA）n重复标记等位基因的关联。结果强烈表明，初始易感事件包括从（CTG）-5等位基因到具有19到30个重复的等位基因的过渡。已发现（CTG）-19-30等位基因的异质类总体频率约为10％，可能构成了DM复发突变的宿主。

Krahe等（1995）尼日利亚（Yoruba）DM家庭的报告结果，这是当时报道的唯一撒哈拉以南非洲土著DM病例，这使他们重新评估了以下假设：（1）（CTG）n不稳定的易感性是由创始人的影响引起的在人类进化中只有一次或几次；（2）疾病单倍型内的元素可能会使（CTG）n重复序列不稳定（已经证明，由9个等位基因组成的单倍型位于DM基因座内，并位于DM基因座的侧翼，距离物理距离30 kb，与DM完全不平衡。）尼日利亚家庭的所有受影响成员均在DM中有一个扩展的（CTG）n重复序列。 DM基因的一个等位基因。但是，与当时研究的所有其他DM种群不同，发现（CTG）n重复扩增与推定的易感单倍型的其他等位基因分离。Krahe等（1995）得出结论，在这个家族中，扩展的（CTG）n重复是孤立突变事件的结果。这削弱了单个祖先单倍体倾向于重复扩增的假设。

山形等（1996）研究了102个日本家庭的CTG重复与DMPK基因（605377）中Alu插入/缺失多态性之间的连锁不平衡。所有受影响的染色体都与Alu插入等位基因完全连锁不平衡。在欧洲人群中观察到的惊人的连锁不平衡现象表明，日本和欧洲人群中DM突变的共同起源。作者推测，这种突变是在非洲人和非非洲人首次分离后在共同的欧亚祖先中产生的，原因是该家族报道了Krahe等人的报道（1995）没有显示出与Alu插入/缺失多态性的连锁不平衡。据推测，该家族中的突变比欧亚突变所代表的事件要少得多，这说明了DM在非洲人口中极为罕见的事实。

哈雷等（1993）在来自101个亲戚的439例患有强直性肌营养不良症的个体中证实，几乎在所有病例中检测到的不稳定CTG重复序列的大小均与疾病发作时的年龄和表型的严重性有关。先天性肌强直性营养不良患者的最大重复序列大小为1.5至6.0 kb，而受影响最小的患者的重复序列大小小于0.5 kb。182对亲子对中只有4对显示后代的重复大小有确定的减少。几乎所有研究都表明，后代的发病年龄比其父母年龄大，并且重复大小更大。当父母亲和母婴遗传的重复量增加以父母重复量的比例表示时，相似。

布伦纳等（1993年）通过分析38个携带小突变（少于100个CTG三核苷酸）的子代在子代中的重复长度来研究三联体扩增的动力学。在雄性发射机的后代中，大于100的重复长度比雌性发射机的后代更常见。他们建议对精子进行极端扩增选择可能是解释先天性强直性肌营养不良症母亲遗传的原因。

Sutherland和Richards（1992）对预期的合法化进行了社论。据哈珀等（1992），“预期科学研究的历史……在很大程度上是强直性肌营养不良的历史。” 在本世纪的第二个十年中，一些观察家注意到强直性营养不良患者的祖先患有白内障，但本身没有肌肉症状。

布伦纳等（1993）和其他人观察到相反的预期，即反向突变。他们观察了两个家庭，其中受影响的父亲将正常的等位基因遗传给了后代。在每种情况下，扩增的CTG三核苷酸重复序列的大小均减小至正常范围。这是关于在遗传给人类未受影响的后代时自发纠正有害突变的第一份报告。Abeliovich等（1993）同样观察到了他们所谓的“负扩增”：一个家庭，其中受影响的父亲在DM不稳定区域有3.0 kb的扩增，胎儿继承了突变的基因，但只有0.5 kb的扩增。参见Brook（1993）的评论。芦泽等（1994），将这种现象称为收缩而不是负膨胀的现象，表明它发生在1,489名DM后代中，占6.4％。尽管后代CTG重复序列的大小减少，但这些病例中约有一半表现出临床预期。最明显的例子是2例预期导致后代先天性DM和CTG重复收缩的病例。他们没有观察到有症状的后代DM发病年龄比父母中的DM发病年龄晚的单个病例，尽管Harley等人（1993）报道了3个这样的案件。

Lavedan等（1993）发现来自同一个人的各种DM组织中重复序列的大小不同，这可以解释为什么在淋巴细胞中观察到的突变的大小不一定与症状的严重程度和性质相关。与超过0.5 kb的CTG序列，Lavedan等（1993年）观察到，雌性雌性间代间的变异更大，而雄性雌性间皮中几乎没有观察到受压的趋势。对于0.5 kb以下的CTG序列，在雄性和雌性中子中，重复序列的大小与世代间的扩增之间存在正相关。Anvret等（1993）在8名强直性肌营养不良患者中发现，从肌肉分离的DNA的CTG重复扩增长度比从淋巴细胞分离的DNA更长。Dubel等（1992）发现受影响的同卵双胞胎的扩增大小不均一。

de Jong（1955）描述的一个患有强直性肌营养不良症的家庭由de Die-Smulders等人重新研究（1994）从预期的长期影响来看。他们将临床预期定义为后代轻度，成人，儿童或先天性疾病的级联。这种临床预期似乎是在研究的5代家族的所有受影响分支中发生的不懈过程。从轻度型到成年型的转变与通过男性父母的遗传有关。无症状/轻度表型的稳定遗传显示女性遗传偏倚。由于患有成年疾病的男性患者的不育症以及智障患者不会生育的事实，该家庭患者的基因丢失已经完成。在2个最年轻的世代中，有46个处于危险中的受试者中，只有1个具有完全突变。这是唯一可以将基因传给第六代的对象。在第四代和第五代中均未找到原型载体。因此，似乎很可能在1代内将DM基因从该谱系中消除。

Simmons等（1998）证明了（CTG）60重复等位基因通过大DM家族的3代的相对稳定的遗传；在男性携带者的所有后代中，只有3个成员的扩张幅度在临床上具有重要意义。

Barcelo等（1994年）坚持认为先天性DM中必须有一个母体“加性”因素。他们的发现表明，尽管大量重复似乎是先天性DM的必要条件，但仅此一项还不足以解释其独家的母体遗传。这最明显地反映在以下事实中：在他们的研究组中，从受影响父亲那里继承的DM病例中，约有四分之一的重复次数等于或大于在重复次数最少的先天DM病例中发现的重复次数（大约700次重复） ）。

Novelli等（1995）提供了额外的证据，重复的大小不足以解释其严重性。两次重复次数相似的受影响母亲产下了表型不一致的后代。童年和先天性肌强直性营养不良影响了一个姐姐的儿子和女儿，CTG三联体重复在700和1100个淋巴细胞中重复。相比之下，尽管在淋巴细胞中检测到1400个CTG三胞胎，但另一个姐姐的受影响儿子在14岁时发作了轻度肌强直性营养不良。

Hamshere等（1999年）发现CTG扩展大于1.2 kb的患者中，症状发作的年龄与重复发作的大小之间无显着相关性。回归分析预测，当重复序列的大小为0.4 kb或更大时，CTG重复序列的绝对大小可能不能很好地指示预期的症状发作年龄。

Khajavi等（2001）研究了通过克隆来自DM1患者和正常人的单个淋巴母细胞来扩大扩张的机制。在所有DM1细胞系中，扩展的CTG重复等位基因通过“逐步”突变逐渐向进一步扩展转移。在29个细胞系中，有8个产生了快速增殖的突变体，并获得了较大的重复序列，成为主要的等位基因群体，最终取代了祖先等位基因群体。通过混合具有不同重复扩增的细胞系，作者发现CTG重复扩增较大的细胞比培养中扩增较小的细胞具有生长优势。这种生长优势归因于Erk1（601795）和Erk2（176948）介导的细胞增殖增加）激活，这受p21（WAF1）（116899）负调控。作者将这种现象称为“有丝分裂驱动”，他们认为这是一种新颖的机制，可以在不依赖于基于DNA的扩展模型的基础上解释DM1 CTG重复不稳定性在组织水平的扩展偏差。由于DM1细胞的寿命明显短于正常细胞系，因此作者假设DM1细胞通过与增殖增加有关的过程使自己灭绝。

Puymirat等（2009年）报道了2个无关的法国家庭，其中扩展的CTG重复序列的父系遗传导致后代重复序列的收缩。在一个家庭中，有2个受影响的兄弟分别具有500和630个重复序列，将等位基因遗传给了4个后代，后者具有260至360个重复序列。4个年轻成年后代中有3个无症状。在第二个家庭中，遗传父亲有500个重复，而他的4个无症状的成年子女都具有250个重复。研究结果表明，一个父系因素可阻止CTG在DM1中重复扩增。

▼ 基因型/表型的相关性
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Arsenault等（2006）检查了102位DM1患者在DMPK基因携带小的CTG重复扩展。除白内障外，大多数重复50至99次的患者无症状。重复100到200次的患者，肌电图上肌强直，虚弱，日间过度嗜睡和肌强直放电的可能性更高。

Barbe等（2017）检查了59例经典DM1患者和20例先天性DM1（CDM1）患者以及7绒毛膜绒毛样品（CVS），1胎皮肤样品，1外周血样本中DMPK CAG重复序列的扩增长度和围绕重复序列的CpG甲基化状态精子样本，以及4个带有DM1突变和相应血液DNA的人类胚胎干细胞（hESC）系。先天性DM1与重复序列的上游和下游甲基化增加之间存在显着相关性（20个样品中的19个表明了这一点； p = 7.05 x 10（-12））。先天性DM1的重复序列大小为1,100至4,700。大多数非CDM1个体没有甲基化，尽管少数人显示下游甲基化。只有2个非CDM1个体显示出上游甲基化。两者都具有母亲起源的童年期发病。在CVS和hESC系列中，孕妇遗传与甲基化增加之间存在相关性。相反，来自父系的样品从未显示出上游甲基化。CTG束长度与CDM1或甲基化没有严格相关。Barbe等（2017）得出结论，与重复序列大小相比，CTG重复序列侧翼的甲基化模式是先天性DM1的更强指标，并且DMPK甲基化可能解释了母亲对CDM1遗传的偏见，较大的母亲CTG扩展，发病年龄和临床连续性。

▼ 发病机理
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CTG扩展对染色体结构的影响

DMPK基因的3个主要未翻译区中扩增的三核苷酸重复的机制（605377）导致临床特征尚不清楚。19号染色体的DM区富含基因，可能重复扩增可能导致附近许多转录单位功能异常，这可能是染色质破坏的结果。Boucher等（1995）搜索了与DMPK的3'末端CpG岛相关的基因。对该区域的测序显示该岛延伸超过3.5 kb，并被（CTG）n重复序列打断。在人和小鼠中鉴定出的具有显着同源性的区域中，重复序列的下游（着丝粒）基因组序列比较。这导致了该基因的鉴定Boucher等（1995）称为“ DM基因座相关的同源结构域蛋白”（DMAHP；600963）。他们发现这种蛋白质在许多人体组织中表达，包括骨骼肌，心脏和大脑。

哈里斯等（1996）回顾了DM的分子遗传学。他们指出，已发表的有关DMPK的3-prime末端三核苷酸重复序列对基因转录的影响的结果是矛盾的。有报道说DMPK表达在转录水平上增加，并且报道转录减少。他们还指出，强直性肌营养不良症临床表现的复杂性以及动物研究的结果表明，其他基因可能与这种疾病有关。哈里斯等（1996）回顾了关于纯合删除了DMPK的小鼠的研究结果（Jansen等，1996），以及引入了DMPK转基因以产生过表达的研究的结果（Reddy等，1996）。哈里斯等（1996）得出的结论是，动物研究排除了DMPK的单倍剂量不足或DMPK的过度表达是DM的唯一促成因素。哈里斯等（1996）假设其他基因可能参与其中。他们提出，直接位于重复序列下游的编码DM基因座相关同源域蛋白（DMAHP）的基因可能在DM中起作用。

罗伯茨等（1997）使用了来自DM纯合子的材料，其在两个等位基因上均具有CTG重复序列的扩增，以研究强直性营养不良的致病机理。

Otten和Tapscott（1995）证明，核酸酶超敏感位点在野生型DM基因座处与CTG重复序列相邻，并且重复序列的大扩展消除了超敏位点，从而将重复序列周围的区域转化为更浓缩的染色质结构。由于核酸酶超敏位点通常与基因调节区一致，因此转录因子对扩展等位基因中该区域的可及性降低，可能会影响局部基因表达。因此，Klesert等（1997）为了确定该超敏位点是否含有能增强成纤维细胞或骨骼肌细胞（已知存在该位点的两种细胞类型）中转录的调控元件。他们发现，超敏位点含有调节相邻DMAHP同位序列基因转录的增强子。对具有超敏位点缺失的DM患者细胞中DMAHP表达的分析表明，与野生型对照相比，稳态DMAHP转录水平降低了2到4倍。因此，结果表明CTG-重复扩增可以抑制局部基因表达并暗示DMAHP在DM发病中的作用。同样，Thornton等人（1997）结果表明，顺式DM突变可降低成肌细胞，肌肉和心肌中DMAHP的表达，而这种影响的大小取决于CTG重复扩增的程度。这些观察结果支持DMAHP参与DM病理生理的假说。

Sarkar等（1998）描述了一个细菌系统，概括了CTG扩增的惊人的双峰模式。在小于Okazaki片段大小的CTG片段中，增量扩展占主导地位，而在大于或等于Okazaki片段大小的重复片段中，咸化扩展增加。CTG扩增需要丢失SbcC，SbcC是一种蛋白质，可调节单链DNA的裂解和双链断裂引起的双链DNA降解。这些结果提示了Sarkar等（1998年），冈崎片段和/或重复道中的双链断裂的非规范性单链二级结构是CTG扩增的中间体。

Saveliev等（2003）证明在肌强直性营养不良和Friedreich共济失调中发现的相对较短的三联体重复扩增（见229300）赋予小鼠连接的转基因表达多样化。沉默与启动子可及性的降低相关，并且通过经典的位置效应杂色（PEV）修饰剂异染色质蛋白-1（HP1; 604478）增强。值得注意的是，三联体重复相关杂色不限于经典的异色区域，而与染色体位置无关。因为所描述的现象与PEV具有重要的特征，所以Saveliev等人（2003年） 提示异染色质介导的沉默的潜在机制可能在整个哺乳动物基因组许多位点的基因调控中起作用，并可能调节基因沉默的程度，从而调节几种三重重复疾病的严重性。

使用甲基化敏感的限制酶，Steinbach等（1998）的特征是正常个体和强直性营养不良患者的DMPK基因CTG重复序列的5′端甲基化模式，这些患者表现出重复序列的扩展。分析的基因片段与携带外显子11至15的限制性片段相对应。内含子12在位于CTG重复序列上游1,159至1,232 bp的限制性酶切位点处发生组成性甲基化，而大多数（如果不是全部）其他限制性酶切在正常个体和大多数患者中，该区域的位点未甲基化。然而，在许多年轻且受严重影响的患者中，在突变的等位基因中发现了这些限制性位点的完全甲基化。在这些患者中，大多数是先天性的。初步的体内足迹数据提供了正常基因在CTG重复序列上游Sp1共有结合位点处蛋白质与DNA接触的证据，以及在这种细胞中与高甲基化DMPK基因显着减少的相互作用的证据。这些发现表明，高甲基化可能是与强直性肌营养不良的更早发作和更严重表现相关的另一个遗传因素。

CTG重复序列在DM1基因座处的扩增通过改变2个相邻基因DMPK和SIX5（600963）的表达并通过含有重复序列的RNA的毒性作用而导致肌强直性营养不良。Filippova等（2001年）确定了2个CTCF（604167）结合位点，位于CTG重复序列的侧面，并在DMPK和SIX5之间形成一个绝缘子。这些位点的甲基化阻止CTCF的结合，表明先天性DM中的DM1基因座甲基化会破坏绝缘子功能。此外，CTCF结合位点与其他几个基因座处的CTG / CAG重复序列相关。Filippova等（2001年）建议CTG / CAG重复作为人类基因组中多个位置的绝缘子成分的一般作用。

与Steinbach等人的发现相反（1998），Spits等（2010年）在22名DM1重复范围为180至2,800次重复的DM1患者中，发现CTG重复序列上游CpG位点甲基化增加与CTG扩展大小或疾病严重程度之间没有相关性。作者研究了8个CpG位点，包括先前研究的SacII，HpaII和HhaI核酸内切酶位点。发现在所有样品中，包括野生型，HhaI和HpaII位点都组成性地未甲基化，而SacII位点显示出甲基化差异，但与扩大的重复序列或疾病严重程度无关。

CTG扩展对RNA的影响

Timchenko等（1996）确定了一个新的hnRNP基因，其产物NAB50（601074）与DM激酶mRNA的CUG重复区结合。由于强直性肌营养不良症是由DM基因的3个主要非翻译区中的CTG扩展引起的，因此DM发病机理的一种模型表明，来自扩展等位基因的RNA通过蛋白质与CUG的不适当结合而产生功能获得性突变。重复。飞利浦等（1998）提供的数据表明保守的异质核核糖核蛋白CUG结合蛋白（CUGBP; 601074）可能介导RNA的转导作用。发现CUGBP与人心肌肌钙蛋白T（TNNT2; 191045）预先信使RNA并调节其选择性剪接。在DM横纹肌和表达含有CUG重复的转录本的正常细胞中，心肌肌钙蛋白T的剪接被破坏了。因此，由CUGBP转录后调控的基因表达的改变可能导致DM发病。飞利浦等（1998）预测在DM中来自肌肉特异性基因的转录物的加工（例如剪接）会被破坏。

Tiscornia和Mahadevan（2000）确定了4个RNA剪接因子，它们与DMPK（605377）mRNA（CUG）n的2个短区3-prime结合：HNRNPC（164020），U2辅助因子（参见U2AF1; 191317），多嘧啶束结合蛋白（PTB; 600693）和PTB相关剪接因子（PSF; 605199）。他们还鉴定了一种新的3-prime DMPK外显子，该外显子导致mRNA缺少重复序列。与含（CUG）n的mRNA相反，DM细胞中新的同工型没有保留在细胞核中，从而导致细胞质DMPK mRNA同工型的相对水平失衡以及突变对DMPK的显性影响。

为了研究在受控环境中DM突变的影响，Amack等人（1999年）建立了使用小鼠成肌细胞的细胞培养模型系统。通过表达包含与人DMPK 3-prime非翻译区（3-prime-UTR）融合的报告基因的嵌合报告基因构建体，他们鉴定了由DM突变介导的顺式和反式作用。他们发现，突变型DMPK 3-prime-UTR（仅有57个CTG）对蛋白质表达具有负顺式作用，并导致报告基因转录物聚集到离散的核灶中。他们通过缺失分析确定，仅扩张（CTG）n束就足以介导这些顺式作用。此外，与正常的DMPK 3-prime-UTR mRNA相比，具有（CUG）200的突变DMPK 3-prime-UTR mRNA有选择地抑制小鼠成肌细胞的成肌分化。可以通过消除突变的DMPK 3-prime-UTR转录本的表达来挽救成肌细胞融合缺陷。这些结果提供了证据，表明DM突变在顺式中起作用以减少蛋白质的产生（与DMPK单倍剂量不足一致），并在反式中起抑制肌发生的“核糖调节剂”的作用。

证据支持这样一种模型，其中来自扩展等位基因的RNA核积累通过改变CUG结合蛋白的功能，通过CUG重复RNA对RNA加工的反式作用而促成发病机理（Timchenko，1999；Miller等， 2000）。一种CUG结合蛋白CUGBP是CELF家族的RNA加工因子的成员，该因子调控可变剪接（Ladd等，2001）。Savkur等（2001年）证明了胰岛素受体的选择性剪接（INSR；147670）pre-mRNA在DM1骨骼肌组织中异常调节，从而导致低信号非肌肉同种型IR-A的主要表达，该亚型缺少外显子11。IR-A在DM1骨骼肌培养物中占主导地位，其代谢反应降低相对于正常对照培养物的胰岛素。DM1骨骼肌中CUGBP的稳态水平增加；正常细胞中CUGBP的过表达诱导了向IR-A的转换。CUGBP蛋白通过位于选择性剪接的外显子11上游的内含子元件介导此开关，并在体外与该元件特异性结合。这些结果支持了一个模型，其中剪接调节子的表达增加通过影响INSR pre-mRNA的可变剪接而导致DM1中的胰岛素抵抗。心肌肌钙蛋白T（TNNT2;已证明CUGBP调控的靶标（191045）在DM1心脏组织和骨骼肌培养物中发生了改变（Philips等，1998）。DM1细胞中肌钙蛋白T替代剪接的异常调节需要CUGBP的内含子结合位点，表明异常调节是由CUGBP或其他CELF蛋白的异常活性介导的。

Amack和Mahadevan（2001）表明，含有扩展CUG 片段的 DMPK转录本可以同时形成核和细胞质RNA灶。但是，既不包含CUG扩展，也不包含CUG扩展加上DMPK 3-prime UTR RNA远端区域的转录本，会影响C2C12的肌发生。这意味着该过程中涉及的任何RNA结合因子的RNA灶形成和扰动不足以阻止成肌细胞分化。肌源性标志物的RNA分析表明，突变的DMPK 3-prime UTR mRNA显着阻碍了分化因子肌原蛋白（159980）和p21（116899）的上调。

警长等（2001）显示，在DM1脑损伤中聚集的MAPT同工型的模式是不同的，主要由最短的人类tau同工型组成。在mRNA和蛋白质水平上均观察到含有外显子2的tau亚型的表达降低。检测到较大的扩展CTG重复序列，并显示DM1病例与分析的皮质脑区域之间的明显体细胞异质性。作者提出了CTG重复扩增与tau表达改变之间的关系。

Mankodi等（2001）研究了DM2（602668）是由CTG重复序列或相关序列的扩展引起的。通过重复扩增检测方法对DNA进行分析，通过核糖核酸酶保护进行RNA分析，未显示DM2中CTG或CUG重复序列的扩增。但是，肌肉切片与荧光标记的CAG重复寡核苷酸的杂交显示DM2中的核病灶类似于DM1中观察到的病灶。在所有有症状的DM1（n = 9）或DM2（n = 9）的患者中都存在核灶，但在任何疾病对照或健康受试者中均不存在核病灶（n = 23）。使用CUG或GUC重复探针未发现病灶。DM2中的焦点与DM1的区别在于探针-靶标双链体的稳定性较低，这表明与DM1 CUG扩展相关的序列可能会积聚在DM2核中。肌肉盲蛋白（请参阅606516），与体外扩增的CUG重复序列相互作用，位于DM1和DM2中的核灶处。这组作者提出，突变RNA的核积累在DM1中是致病的，在DM2中可能发生类似的疾病过程，而肌盲可能在这两种疾病的发病机理中起作用。

在DM中，包含扩展的CUG或CCUG重复序列的RNA的表达与骨骼肌的变性和重复动作电位（肌强直）有关。使用来自DM的转基因小鼠模型的骨骼肌，Mankodi等（2002年）表明，扩大的CUG重复的表达降低跨膜氯化物的电导至远低于预期导致肌强直的水平。扩展的CUG重复序列会触发CLC1（CLCN1; 118425）的pre-mRNA异常剪接，CLC1 是肌肉中的主要氯离子通道，导致CLC1蛋白从表面膜损失。Mankodi等（2002年）在人DM1和DM2中发现了CLC1剪接和表达中的类似缺陷。他们提出，突变RNA对RNA加工的显性作用导致DM中的氯离子通道病和膜超兴奋性。

Charlet-B等（2002）证明了由于CLC1前mRNA的异常剪接在DM1骨骼肌组织中CLC1 mRNA和蛋白质的损失。他们表明，在DM1横纹肌中升高的剪接调节剂CUGBP与CLC1 pre-mRNA结合，并且正常细胞中CUGBP的过表达再现了在DM1骨骼肌中观察到的CLC1剪接的异常模式。Charlet-B等（2002年）提出，替代剪接调控的破坏导致DM1的主要病理特征。

Ebralidze等（2004）显示DMPK突变体RNA结合和隔离转录因子，从活性染色质中选择的转录因子消耗高达90％。因此，各种基因的表达降低，包括离子转运蛋白CLC1（已与肌强直相关）。当在受DM1影响的细胞中过度表达转录因子特异性蛋白1（SP1; 189906）时，CLC1的低水平mRNA恢复正常。作者得出的结论是，突变RNA从染色质中浸出的转录因子为这种疾病提供了潜在的统一的病理机制解释。

肌管蛋白相关的1基因（MTMR1; 300171）属于真核磷酸酶的高度保守家族。Buj-Bello等（2002年）在小鼠和人类之间保守的，在MTMR1内含子2中鉴定的3个编码外显子被交替剪接并产生6个mRNA同工型。转录物之一是肌肉特异性的，在肌发生过程中被诱导，并且代表成人骨骼肌中的主要同工型。作者发现，在培养的先天性DM1肌肉细胞以及先天性DM1患者的骨骼肌中，肌肉特异性同工型的水平显着降低，并且MTMR1转录异常出现。作者假设MTMR1可能在肌肉形成中起作用，并且可能代表强直性肌营养不良症中异常mRNA剪接的另一个靶标。

江等（2004）发现在死后的DM1脑组织中，突变的DMPK转录物在皮层和皮层下神经元中广泛表达。突变体转录物积累在神经元核内的离散灶中。肌肉盲家族（见MBNL1，606516 ）中的蛋白质被募集到RNA病灶中并在核质中的其他地方被消耗掉。平行地，神经元前mRNA的一个子集显示了可变剪接的异常调控。作者认为，DM1中的CNS损伤可能是由于突变DMPK mRNA有害的功能获得所致。

木村等（2005）研究了肌浆网的2种主要蛋白，利阿诺定受体-1（RYR1; 180901）和肌浆/内质网Ca（2 +）-转运ATPases SERCA1（ATP2A1; 108730）或SERCA2（ ATP2A2；108740），来自DM1患者的骨骼肌。在DM1骨骼肌和DM1（HAS-LR）的转基因小鼠模型中，RYR1的胎儿变体ASI（-）缺少3481至3485残基，而SERCA1b在C末端不同。此外，在DM1患者中，SERCA2的新型变异显着减少。DM1中RYR1，SERCA1和SERCA2的mRNA总量及其在HAS-LR小鼠中的蛋白表达水平没有显着差异。但是，与野生型RYR1相比，培养的细胞中ASI（-）的异源表达显示出降低了对雷诺丹的亲和力，但钙依赖性相似，并且在单通道记录中通道活性降低。为此，木村等（2005年）建议RYR1和SERCA1 mRNA的异常剪接可能会导致DM1肌肉钙动态平衡受损。

日野等（2007）确定了SERCA1基因的外显子22下游的作为MBNL1结合基序并积极调控SERCA1外显子22剪接的基序。DMPK mRNA的CUG重复扩增的过表达导致SERCA1外显子22被排除。这些结果表明，将MBNL1螯合到DMPK mRNA的CUG重复扩增中会导致剪接缺陷和SERCA1外显子22的排斥。这种异常剪接的SERCA1的表达可能会影响DM1患者肌浆网钙浓度的调节。

Yadava等人使用 DM1中RNA毒性的可逆转基因小鼠模型（2008年）表明，仅具有（CUG）5的正常人DMPK 3-prime UTR的过表达导致心脏传导缺陷，Nkx2.5表达的增加（NKX2E; 600584），以及连接蛋白40（GJA5; 121013）的严重紊乱。）和连接蛋白43（GJA1; 121014）。DMPK 3-prime UTR在小鼠骨骼肌中的过表达也诱导Nkx2.5及其靶标的转录激活。人DM1肌肉而非正常人肌肉显示类似的NKX2.5及其靶标异常表达。在小鼠中，通过沉默有毒的RNA表达可以逆转对Nkx2.5及其靶标的作用。此外，Nkx2.5 +/-小鼠中Nkx2.5的单倍剂量不足对DMPK 3-prime UTR诱导的缺陷具有心脏保护作用。Yadava等（2008年）得出结论，NKX2.5是心脏中与DM1相关的RNA毒性的调节剂。

Nakamori等人使用RT-PCR研究DM1患者的骨骼肌和心肌（2008年）观察到α-dystrobrevin基因（DTNA；601239）的剪接异常，该基因是骨骼肌肌营养不良蛋白（DMD；300377）-糖蛋白复合物的一部分。蛋白质分析显示，异常剪接的DTNA亚型之一位于DM1肌的肌膜，并导致肌突触蛋白（SNTA1; 601017）募集到肌膜。中森等（2008）假定这些变化可能干扰在DM1肌肉细胞的信号。

Botta等（2008）发现DMPK CTG重复扩展大小与在12名DM1患者的肌肉样品中观察到的剪接缺陷相关，特别注意发育受调控的基因INSR，TNNC1（191040），CLCN1和MBNL1。扩增大小的增加与核糖核酸灶的数量之间也存在相关性，代表未翻译的DMPK转录物的核保留。DMPK转录物的表达水平与重复扩增大小之间没有关系。

Fugier等（2011）证明BIN1基因的可变剪接（601248）在DM1和DM2患者的肌肉细胞中被破坏。BIN1 mRNA的外显子11被跳过，而被跳过的mRNA的数量与疾病的严重程度相关。由于病原体扩展的CUG或CCUG重复序列，这种剪接错调控与剪接调节剂MBNL1的螯合有关。没有外显子11的BIN1的表达在培养的肌肉细胞中几乎没有或没有T管形成，因为这种剪接变体缺少膜微管活性所必需的磷脂酰肌醇5-磷酸结合位点。DM1患者的骨骼肌活检显示BIN1定位紊乱和T管网络不规则。尽管维持了肌肉的完整性，但在小鼠骨骼肌中促进Bin1外显子11的跳跃导致了异常的T小管和肌肉力量的下降。114208），它在激励-收缩耦合过程中起作用。这些发现提示在强直性营养不良中BIN1的异常表达与肌肉无力之间存在联系。

Tang等（2012）在患有DM1和DM2与正常成人肌肉和患者的面肩肱型肌营养不良症（肌肉FSHD相比肌肉中观察到的钙通道亚基CAV1.1（CACNA1S）的改变的剪接;参见158900）。DM1和DM2肌肉中很大比例的CAV1.1转录物显示出外显子29的跳跃，这表示胎儿的剪接模式。在正常小鼠骨骼肌中强制排除外显子29会改变通道门控特性，并增加电流密度和峰值电诱发钙瞬变幅度。小鼠心肌中Mbnl1的下调或小鼠胫骨前肌中Cugbp1的过度表达增强了外显子29的跳跃，表明这些剪接因子可能与强直性肌营养不良症的CAV1.1剪接缺陷有关。

Rinaldi等（2012）发现MYH14的下调和异常剪接（608568与7例对照相比，来自12例DM1患者的肌肉活检中的）基因。DM1患者的MYH14亚型NMHCII-C0选择性剪接，但在ATP结合环附近外显子6中缺少8个氨基酸。与具有8个氨基酸（NMHCII-C1）的同工型相比，该同工型的肌节蛋白激活的MgATPase活性降低。异常剪接的MYH14的量与DMPK CTG扩展等级成正比。但是，MYH14保留了DM1患者肌肉中的正常亚细胞定位，尽管其含量低于对照组。Minigene分析表明MBNL1的水平正调控MYH14外显子6的包含，这表明DMPK扩增干扰了MBNL1对MYH14 pre-mRNA的加工。Rinaldi等（2012年）提示MYH14基因表达的改变可能与DM1的发病有关，并且可能是偶尔观察到DM1患者感觉神经性听力下降的基础。

Jain and Vale（2017）表明重复扩增为多价碱基配对创造了模板，这导致纯化的RNA在体外以类似于亨廷顿病（143100），脊髓小脑共济失调（例如164400）的临界重复数经历了溶胶-凝胶转变。），强直性营养不良和FTDALS1（105550）。在人类细胞中，RNA病灶通过含重复序列的RNA的相分离形成，并可以通过破坏RNA凝胶体外作用的试剂溶解。Jain和Vale（2017）得出结论，类似于蛋白质聚集疾病，他们的结果表明RNA的序列特异性凝胶化可能是神经系统疾病的一个促成因素。

CTG扩展对细胞功能的影响

Furling等（2001年）他开发了一种体外细胞培养系统，该系统在体内表现出先前描述的先天性肌强直性营养不良（CDM）肌肉的几种缺陷。卫星细胞是静止的肌肉细胞，保留了成为成肌前体细胞（成肌细胞）的能力。从3个具有不同临床严重程度的CDM胎儿的股四头肌分离出人类卫星细胞。通过Southern印迹分析，发现所有3种培养物具有约2,300个CTG重复。发现该CTG的膨胀在增殖寿命期间逐渐增加，证实了此三联体在骨骼肌细胞中的不稳定性。CDM成肌细胞和肌管在核灶中显示突变RNA的异常保留。CDM成肌细胞的增殖能力降低，融合，分化，与未受影响的成肌细胞培养相比，在CDM培养中观察到成熟。在CDM胎儿中观察到的临床严重性和延迟成熟被体外观察到的表型修饰所反映。作者得出的结论是，卫星细胞在CDM中存在缺陷，可能与CDM胎儿中描述的成熟和肌肉萎缩延迟有关。

▼ 诊断
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在典型的成人发病病例中，临床诊断很简单，表现为在强直性肌病，额秃和白内障的情况下进行性远端和延髓营养不良。IgG降低和血清中CPK升高的证实提供了确证证据。在白内障可能是唯一表现的轻度病例中，临床诊断可能会很困难（Bundey等，1970）。

在对一个受广泛影响的拉布拉多犬的研究中，韦伯等人（1978）得出结论，晶状体混浊不是可靠的诊断标志。尽管有明显的肌肉累及，许多受影响的年轻人，包括20多岁的年轻人，都没有晶状体混浊。另一方面，Ashizawa等人（1992）得出结论，双侧虹彩和后皮质晶状体混浊对于DM具有高度特异性，可用于建立临床诊断。在这两个系列中，发现这两个特征的敏感性分别为46.7％和50.0％，而在两种情况下其特异性均为100％。

通过Southern印迹直接分析CTG重复序列的大小可以进行DNA诊断。正常人的CTG重复数为5至37，而患者外周血白细胞的CTG重复数为50至数千（参见Pizzuti等，1993的综述）。

Reardon等（1992年）描述了在161个家庭中使用紧密链接标记基于链接原理提供症状前和产前分子诊断服务的5年经验。235例中只有10例分析被证明是无效的，但由于临床状态不确定，无法再报告5例（1.9％）。在81位因临床原因被认为风险低的患者中，有七位（8.6％）被发现携带该基因的风险很高。Reardon等（1992）强调认真的临床检查和非分子性质的适当研究仍然是诊断的基石。

▼ 临床管理
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轻巧的踝足矫形器可用于放下脚部，以及专门设计用于手部无力的器皿。呼吸肌无力可能需要姿势排水和晚年夜呼吸支持。应当考虑因食管动力受损而导致的心力衰竭和吸入性肺炎。夜间换气不足可能会导致与发作性睡病不同的失眠（161400），应通过睡眠研究对其进行评估。

PR间隔的延长可能会发展为心脏传导阻滞，需要放置起搏器。建议定期进行心电图检查，并避免使用普鲁卡因酰胺和奎宁等药物（Griggs等，1975）。

肌强直很少是主要的临床问题。那些僵硬的患者从避免受凉和进行热身运动中受益最大。在选定的患者中，地兰汀，奎尼丁，普鲁卡因酰胺，myxilitene，双氧水和其他药物可轻度降低肌强直。

需要定期检眼镜以评估后囊性白内障，如果视力显着受损（可能在第三个或第四个十年之前），则可能需要摘除。如果进行睑缘矫正术来修复眼睑，必须注意不要过度矫正，以免造成眼睑闭合失败而导致角膜擦伤。

性激素功能障碍不会引起不育。产科困难很常见。肠道动力不足并非罕见，但通常不需要治疗。吞咽困难通常可以通过保守饮食来控制。施温特等（1969）声称25％至50％的患者因胆石症而出现腹部症状。布伦纳等（1992年）描述了4例DM复发性肠假性梗阻患者。1名患者在出现明显的肌肉无力之前15年。保守措施通常是有效的。观察到1名接受西沙必利促动剂治疗的患者肠道功能得到改善。3例腹足巨结肠患者进行了部分乙状结肠切除术。

凯勒等（1998）指出，出生时呼吸功能不全是先天性肌强直性营养不良患者生存的最关键因素。他们报告了2名需要长期通气支持的先天性肌强直性营养不良的早产儿，他们使用鼻持续气道正压成功断奶。

Logigian等在15例经遗传学证实为DM1的患者中（2004年）使用一种设备来测量尺神经抽搐和强直性刺激后第一筋骨间背肌的松弛时间。与对照组相比，患者的破伤风和抽搐的放松时间更长，这主要是由于末期的放松（测量为峰值力的50％至5％）而不是初始的放松阶段（峰值力的90％至50％）引起的。强直性放松的延迟比单次抽动的记录大得多，并且两者均与白细胞DMPK（605377）CTG重复长度呈正相关，表明三联体重复毒性剂量效应。Logigian等（2004年） 提示对肌肉肌强直的定量分析可用于追踪疾病的自然病史并评估对治疗干预的反应。

Orngreen等（2005年）发现12名强直性肌营养不良患者对自行车测功机上为期12周的有氧训练计划反应良好。患者的最大摄氧量增加了14％，最大工作量增加了12％。肌肉纤维直径增加而血清肌酸激酶没有增加。作者得出结论，有氧训练对于改善肌强直性营养不良患者的健康状况是安全有效的。

DMPK基因的3-prime非翻译区（UTR）中的扩展（CTG）n束导致“毒性”突变RNA的核包裹和核糖核酸包涵体中相互作用的RNA结合蛋白（如MBNL1（606516））。已经提出，旨在消除毒素的疗法将是有益的。Timchenko（2006）评论了Mahadevan等人的研究（2006）在转基因小鼠中显示，正常化包含CUG重复序列的DMPK转录物的数量可以逆转小鼠模型中的肌强直和心脏传导缺陷。开发减少CUG重复的方法可能是可行的治疗策略。一种替代方法是学习如何控制CUGBP1（601074）RNA结合活性以降低其毒性。Mahadevan等人的结果（2006）代表通过消融或沉默有毒RNA分子的表达来治疗强直性肌营养不良的治疗策略的原理的第一个体内证明。

惠勒等（2009年）使用转基因小鼠模型显示，吗啉代反义寡核苷酸CAG25可逆转强直性肌营养不良的紊乱，该寡核苷酸可与CUG（exp）RNA结合并阻断其与CNL（exp）结合蛋白MBNL1的相互作用。CAG25分散CUG（exp）RNA的核灶，并减少了这种有毒RNA的总负担。随着MBNL1从螯合中释放出来，替代剪接调控的缺陷得以纠正，从而恢复了离子通道功能。惠勒等（2009年）得出结论，他们的发现提出了一种反义方法的替代方法，可以抑制蛋白质与致病性RNA的有害相互作用。

Mulders等（2009）确定了CAG（7）反义寡核苷酸，该寡核苷酸使小鼠和人DM1细胞中的突变DMPK RNA表达沉默，并以（CUG）n长度依赖性的方式减少了核糖核酸聚集体的数量。在体内在DM1小鼠的肌肉中直接施用这种寡核苷酸会导致毒性（CUG）n RNA的水平显着降低，并对异常的mRNA前剪接表现出正常化作用。数据证明了简单序列反义寡核苷酸在DM1和潜在的其他不稳定微卫星疾病中的治疗用途的原理性证明。

Logigian等（2010年）发现美西律对DM1患者的治疗可显着减少握紧放松时间，且无重大副作用或EKG传导异常。该研究分为两个部分，每个部分有20名患者，分别在7周内每天3次每天服用150或200 mg。美西律是利多卡因类似物，可在骨骼肌和心肌中充当钠通道阻滞剂。

▼ 人口遗传学
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DM1的总体患病率估计为8,000分之一（Musova et al。，2009）。

在魁北克省的萨格奈地区，强直性营养不良的患病率约为475分之一；在285,000人口中，大约有600例是已知的。Mathieu等（1990年）估计，魁北克省萨格奈-拉克-圣让地区的强直性肌营养不良症患病率是世界上其他大多数地区的30至60倍。他们确定了该地区88个家庭中的746名患者（673名仍活着），并将所有患者追溯到1657年在新法兰西定居的一对夫妇。De Braekeleer（1991）估计了法国加拿大人口中肌强直性营养不良的患病率。魁北克省的萨格奈-拉克-圣让地区超过1/514，而欧洲人口的估计指趾一般为1 / 25,000。道等（1992）在一项对1855年至1971年间结婚的373名受影响人的病例对照研究中，未发现Saguenay-Lac-Saint-Jean地区强直性肌营养不良个体的生育力差异。

布查德等（1988）回顾了疾病的遗传人口统计学。他们无法证明DM基因的选择性缺点。Ashizawa和Epstein（1991）声称，非洲人，尤其是中部和南部非洲，以及广东人，泰国人和可能还有大洋洲人的DM患病率较低。在他们的调查中，他们以杜氏肌营养不良症为对照，发现其发生率与西方国家相似。他们认为这些发现与非洲人类物种的进化和迁徙是一致的。Novelli等（1994）在阿尔巴尼亚人，埃及人和意大利人中发现低频率的“高危” CTG等位基因频率（n =重复数小于19），被认为是引起肌强直性营养不良的扩大重复的基础，而他们并未检测到喀麦隆中部和南部讲班图语的人Bamilekes的任何染色体都存在这种现象。他们认为这些发现与Ashizawa和Epstein（1991）报道的低频一致，并为支持DM突变的北欧亚起源提供了分子基础。

哈雷等（1991年）发现DM和D19S63标记之间的连锁不平衡，这是异质DM群体中这种现象的首次证明。结果表明，至少有58％的英国人群以及法裔加拿大人群中的DM患者均来自相同的祖先DM突变。该结果被认为与先前的人群研究完全一致，后者表明DM中的突变率非常低（Harper，1989）（Harley等人（1992年）指出，尚无突变病例的证明。）加拿大加拿大人口中的DM突变（Mathieu等人，1990年）似乎是由300多年前的一位原始创始人引入魁北克省的，并且可能起源于北欧，然后再将其扩散到不列颠群岛。其余42％的DM染色体可能包括一些具有相同突变（通过重组已与不同的D19S63等位基因相关联）以及一个或多个其他DM突变的染色体。尽管在威尔士族群中未观察到与其他紧密相连的标记物APOC2（608083），CKM（123310）和BCL3（109560）的连锁不平衡，但在法国的加拿大人口中却观察到了强烈的不平衡。

高盛等（1995）研究了南非黑人类肌腱蛋白激酶基因中2个附近多态性在CTG重复处正常等位基因之间的关联，该人群尚未描述强直性营养不良。他们发现高加索人和日本人的CTG等位基因分布明显不同：CTG重复长度大于19的罕见。在南非黑人类群中也发现了在Alu插入/缺失多态性，内含子9的HinfI多态性和在欧洲和加拿大的高加索人中发现的CTG重复多态性的特定等位基因之间惊人的连锁不平衡。高盛等（1995）但是，发现了许多以前欧洲人未曾描述过的单倍型。因此，在所有非非洲人的祖先中似乎只有少数这些“非洲”染色体存在。数据为现代人类起源的“非洲以外”模式提供了支持，并表明罕见的祖先DM突变事件可能是在从非洲移徙后发生的，因此可以解释撒哈拉以南非洲黑人没有DM。高盛等（1996年）报道了在南非家庭中DM创始人效应的分子证据。DM单倍型I在南非DM人群中发现，很少在非DM人群中发现。高盛等（1996）注意到DM家庭的地理分布（主要发生在源自北方德瓦瓦尔人的讲南非荷兰语的家庭中）以及Lotz和van der Meyden（1985）先前的家谱研究也提出了创始人效应作为对糖尿病高发。Lotz和van der Meyden（1985年）发现，尽管来自南部非洲的Negroid或Khoisan土著人口超过3000万人，但没有一例DM病例（Ashizawa和Epstein，1991）。

哈雷等（1992）发现三重重复附近的第二个多态性几乎与肌强直性营养不良完全连锁不平衡，强烈支持了这些早期结果（Harley et al。，1991），这表明大多数病例是由一个原始突变引起的。Cobo等（1992年）发现DM和D19S63在西班牙人口中也表现出连锁不平衡。他们研究了来自5个不同地理区域的33个西班牙家庭。

Passos-Bueno等（1995）发现在巴西的黑人种族背景的DM家庭相对较低的频率。41个DM家庭中有3个属于圣保罗市的祖先，那里40％的人口是黑人。作者认为确定性偏倚不能作为解释。

Lavedan等在72个法国家庭中（1994）发现有DM突变的100％染色体带有基因内1-kb插入。他们还检测到DM基因座与D19S63之间的显着连锁不平衡，其等位基因频率与其他欧洲人群不同。结果与以下假设相符：CTG扩增发生在一个或几个带有1kb大插入等位基因的祖先染色体上。

高盛等（1996年）通过PCR分析研究了246个无关的南非班图族黑人，116个San和27个P格米人的DMK基因中的CTG三核苷酸重复序列。确定了CTG重复序列的大小和分布，结果表明等位基因的长度范围为5至22个重复序列。最常见的CTG重复序列在南非黑人中为5（占染色体的25％），而在San人群中为11（占染色体的27％），在P格米人中为12（占染色体的22％）。因此，讲南非班图语的黑人和圣人的重复长度等位基因明显高于高加索人和日本人。再次，高盛等（1996）结论是，在正常范围内较少的大型CTG重复发生是由于南部非洲黑人缺乏DM，并暗示了假定发生在特定染色体单倍型上的罕见DM突变事件是在人类从非洲迁徙后发生的。

Deka等（1996年）分析了来自16个种族和地理上不同人群的DNA样本中的CTG重复长度和邻近的Alu插入/缺失（+/-）多态性。他们发现CTG重复长度在人群中是可变的。尽管（CTG）5重复序列是大多数人群中最常见的等位基因，但在哥斯达黎加人和新几内亚高地人群中却不存在。他们在美属萨摩亚人中检测到（CTG）4重复等位基因，这是已知的最小CTG。在欧洲人中，具有19个或更多CTG重复序列的等位基因最常见，其次是亚洲血统，在非洲人中则很少或很少。为了了解CTG重复序列的进化，Deka等人（1996）使用了来自CTG重复序列和Alu（+/-）基因座的单倍型数据。结果与先前的研究一致，表明在高加索人和日本血统的个体中，Alu（+）等位基因与CTG重复5和至少19的关联是完整的，而Alu（-）等位基因与（CTG）相关。 ）11-16重复。但是，这些协会并非在非高加索人口中排他。最重要的是，Deka等（1996）在包括土著非洲人在内的多个人群中，在Alu（-）背景上检测到了（CTG）5重复等位基因。由于迄今未观察到Alu（-）背景上的（CTG）5重复等位基因，他们建议Alu（-）等位基因出现在（CTG）11-13背景上。他们进一步提出，最简约的进化模型是（1）（CTG）5-Alu（+）是祖先单倍型；（2）（CTG）5-Alu（-）起源于（CTG）5-Alu（+）染色体的进化后期；（3）CTG等位基因的扩增来自Alu（+）和Alu（-）背景上的（CTG）5个等位基因。

Tishkoff等（1998）通过分析25个人群的正常个体（5个非洲人，2个中东人，3个欧洲人，6个人）中由（CTG）n重复组成的单倍型以及在肌强直性营养不良基因座处的几个侧翼标记，研究了肌强直性营养不良突变的起源东亚，3个太平洋/澳大利亚-美拉尼西亚和6个美洲印第安人）以及5个非人类灵长类物种。他们发现非非洲人群在非洲存在单倍型多样性的子集，以及等位基因关联的共享模式（CTG）18-35个等位基因（大正常）仅在东北非洲和非非洲人群中观察到，并表现出强烈的连锁不平衡，其侧翼为（CTG）n重复序列的3个标记。

内维尔等（1994年）使用基于PCR的DM重复序列侧翼的9个多态性对DM基因座进行了高分辨率遗传分析。除了Krahe等人从非洲报道的病例（1995年），世界上所有DM病例似乎都具有一个单倍型，其中包含推定的高危CTG等位基因，即，具有19至30个CTG重复序列的等位基因可作为复发突变为30至30至30位不稳定等位基因的贮藏库。 50次重复（Imbert等，1993）。山形等（1998年）在日本人口中发现了6种不同的单倍型，并确定DM等位基因总是单倍型A（根据Neville等人，1994年的命名法），与高加索人相同。在高加索人和日本人中，由祖先的n = 5个重复序列扩展到n = 19至37个副本而导致的三重重复序列扩展的多步过程。对于Friedreich共济失调（229300）提出了类似的多步模型。

Pan等（2001年）描述了台湾人群中CTG重复频率低（1.4％）（大于18个重复），预示DM1的患病率较低。与高加索人和日本人一样，所有被检查的台湾DM1染色体都与Alu插入和7个其他单碱基多态性标记（单倍型A）有关。研究结果表明，台湾人，也许是所有非非洲人的DM1染色体，可能起源于从非洲迁出后产生的，具有单倍型A的大型正常等位基因库。

Siciliano等（2001年）使用分子遗传学测试计算了帕多瓦（意大利东北部）和西北托斯卡纳州（意大利中部）的4个省的DM患病率。发现的最低患病率是9.31 x 10（-5）人，与全世界的流行病学率一致，并且是分子遗传学测试之前在同一地区在同一地区进行的两项先前研究的两倍以上。结果强调了直接遗传诊断DM的重要性，尤其是在检测轻度受影响的患者中。

在对居住在以色列的犹太人进行的一项全面的流行病学调查中，塞格尔等人（2003年）发现DM的平均患病率为每10万人中有15.7例（6,369例中有1例），社区间存在差异：与Sephardi / Oriental犹太人和也门犹太人（1例中有1例）相比，Ashkenazi犹太人的发病率最低（17,544例中有1例）。 5,000和1个案例，分别为2,114个）。假设每个过渡都是新的DM同胞关系的开始，则将每个社区每百万人中无亲缘关系的DM同胞关系的比率用作从稳定的DMPK-（CTG）n等位基因向稳定过渡的估计。这项研究表明，DM发生率的差异是非阿什肯纳兹犹太人的突变率高于阿什肯纳兹犹太人的突变率的结果。DM等位基因的基因内单倍型与全世界许多人群的DM患者相同。但是，有2个标记与DM，D19S207和D19S112密切相关，在也门和摩洛哥（塞帕迪犹太人的最大亚组）提取物中，DM突变与DM突变存在连锁不平衡，而在Ashkenazi患者中则没有。该观察结果表明，在相同种族血统的患者中，DM突变的祖先起源普遍。Segel等（2003年）得出结论，犹太社区中DM患病率的差异是非阿什肯纳兹犹太社区中创始人创始人mut变的结果。

Yotova等（2005年）使用SNP和微卫星标记来表征一个2.05 MB DNA片段，该片段跨越魁北克东北部的50个DM1家族中的DM1扩展位点。结果表明存在3个基本单倍型家族A，B和C，其中A最常见。通过分析重组单倍型的比例，Yotova等（2005年）估计，单倍型A是“驱动程序”的创始者效应，年龄为9代，这与17世纪初夏洛瓦（Charlevoix）的定居以及随后的萨格奈（Saguenay-Lac-Saint-Jean）殖民化相一致。次要单体型B和C可能孤立引入。

Medica等（2007年）发现，在274名无关的白内障成年人中，有4名（1.46％）没有DM1的证据或家族史，其DMPK基因的“原型突变”介于52至81个CTG重复之间。作者假设这些具有原型突变的患者代表了完全扩增突变的来源，这可能是维持人群中DM1突变的原因。观察到1名个体出现原突变，稳定地遗传到未受影响的后代。其中三名患者来自克罗地亚伊斯特拉地区，该地区的DM1患病率很高。

Acton等（2007年）报道了来自阿拉巴马州的2名非洲裔美国人兄弟，他们的DM1均具有5/639的CTG重复；据报道，他们的父亲受到影响，CTG重复率为5/60。其他未受影响的家庭成员的CTG重复数为5至14。另一名来自阿拉巴马州的非裔非洲裔美国患者的CTG重复数为27/191。在来自阿拉巴马州的161名非裔美国人对照中，作者观察到18个CTG等位基因，重复5至28个。与其他种族的比较显示，来自阿拉巴马州的非洲裔美国人的CTG重复次数高于某些非洲黑人，但少于欧洲白人或日本人。这些数据表明，美洲黑人中DM1的风险介于非洲黑人和欧洲裔白人之间。

Suominen等（2011年）在4,520名芬兰对照个体中发现2个DM1突变，而在988名芬兰神经肌肉疾病患者中没有DM1突变。一个扩展的DM1突变具有80个重复，但无法确定另一个扩展的大小。总体而言，DM1突变频率估计为普通人群中每2760名中的1名。在同一研究中，DM2的频率估计为1,830中的1。Suominen等（2011年）指出，这些估算值明显高于先前报告的估算值，他们将DM1和DM2估算为8,000分之一。

▼ 动物模型
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Jansen等（1996）研究了通过破坏内源性Dmpk基因并在小鼠中过表达正常人DMPK转基因来改变DMPK表达水平的影响。他们通过在整装胚胎和胚胎身体切片上进行RNA原位杂交，分析了Dmpk基因的表达，以鉴定可能受到DMPK异常表达影响的细胞谱系。Jansen等（1996）报告指出，在小鼠发育和衰老的所有阶段，Dmpk中无效合子置换突变的结果都非常温和。他们注意到的唯一变化是头部和颈部肌肉的肌纤维大小略有改变。在过表达者模型中显示的唯一组织学异常是转基因拷贝数依赖性心肌病。在这些模型中，缺乏肌强直性营养不良的其他突出特征。他们得出结论，DMPK表达的简单丧失或获得可能不是强直性肌营养不良发展的唯一关键条件。

Benders等（1997）研究了由Jansen等人产生的野生型和纯合DMPK敲除小鼠中DMPK在肌细胞离子稳态中的作用（1996）。敲除小鼠的肌管比野生型小鼠的肌管表现出更高的静息细胞内钙浓度，因为电压依赖性L型钙和钠通道的开放可能性改变。Benders等（1997）观察到，与野生型相比，用乙酰胆碱或高外部钾触发后，小鼠的基因敲除肌管中的钙反应较小且较慢。

钙通量部分地通过L型钙通道通过细胞外钙的流入而介导。DMPK的存在既不影响钠/钾ATP酶或肌浆网钙ATP酶的含量，也不影响其活性。Benders等（1997年）建议DMPK参与调节骨骼肌兴奋收缩耦合的初始事件。

为了确定DM的某些或全部症状是DMPK水平降低的结果，Reddy等人（1996）开发了一种小鼠品系，其带有Dmpk基因的定向破坏。骨骼肌结构和功能的分析表明，Dmpk-/-小鼠发展为迟发性进行性骨骼肌病，其特征在于力量降低，纤维变性和再生增加以及肌节组织的丧失。这些变化发生在3至7个月大的小鼠中。雷迪等（1996年）建议DMPK可能是维持骨骼肌结构所必需的，而DMPK水平的降低可能有助于DM病理。

Gourdon等（1997）和Monckton等（1997）孤立研究了转基因小鼠中肌强直性营养不良CTG重复的行为。Monckton等（1997）产生了转基因小鼠品系，该品系传递人DM激酶基因的片段，该片段是最初包含162个CTG重复序列的3引物，含UTR。Gourdon等（1997）他使用了更大的基因组片段（约45 kb）作为转基因，最初是从该突变等位基因中具有55个CTG重复序列的DM患者的DNA衍生而来。该粘粒克隆不仅容纳整个DM基因，而且包含对应于紧接DM激酶基因侧翼的2个基因的序列。两项研究均清楚地记录了转基因小鼠中三核苷酸重复序列的世代和体细胞不稳定性。

利亚等（1998年）通过测量携带（CTG）55扩增并被45 kb人类DM区包围的转基因小鼠不同组织中多个年龄段的CTG重复长度来研究体细胞不稳定性。这些小鼠已显示出可重现55 CTG重复序列的世代和体细胞不稳定性，表明周围序列和染色质环境参与了不稳定性机制。如在DM患者的某些组织中观察到的，重复长度和体细胞镶嵌性有随小鼠年龄增加而增加的趋势。此外，利亚等（1998）观察到体细胞突变率与组织增殖能力之间没有相关性。在不同组织中的体细胞突变率也与围绕重复序列的3个基因的转录水平的相对组织间差异无关：DMAHP（600963），DMPK和59（2000）用携带300多个CTG重复序列的转基因小鼠表现出强烈的扩张倾向（相对于收缩），与人类相似的性别和大小依赖性扩张特征，以及组织和器官中高度不稳定性（随年龄增长）。在精子中。

Klesert等（2000）和Sarkar等（2000）孤立开发的小鼠靶向破坏Six5基因。两种动物模型都发展出白内障，导致了Klesert等人的研究（2000）和Sarkar等（2000年）得出的结论是，强直性肌营养不良症代表一种涉及SIX5和DMPK缺乏的连续基因综合征。

导致DM的CTG扩增导致侧翼SIX5等位基因的转录沉默。Sarkar等（2004）通过靶向破坏产生了Six5基因敲除和杂合小鼠，并证明了Six5对生精细胞存活和生精的严格要求。在Six5-/-小鼠中观察到Leydig细胞过度增殖和睾丸内睾丸激素水平升高。尽管在Six5 +/-和Six5-/-小鼠中观察到FSH 水平升高（见136530），但血清睾丸激素水平和睾丸内抑制素α（INHA; 147380）和抑制素β-B（INHBB; 147390）水平并未改变。与对照相比，Six5突变动物。稳态c-Kit（164920）在Six5-/-睾丸中降低了水平。作者得出的结论是，降低c-Kit水平可能会导致Six5-/-小鼠中生精细胞凋亡增加和Leydig细胞过度增殖。他们假设降低的SIX5水平可能是DM1中男性生殖缺陷的原因。

Dmpk基因敲除小鼠仅显示轻度的肌肉无力和异常的心脏传导。Six5只基因敲除小鼠只发展白内障；两种小鼠模型均无肌强直。Mankodi等（2000）研究了DM突变的致病作用是由突变mRNA介导的可能性，即扩展的CUG重复序列的核积累对肌肉纤维有毒。他们开发了表达人骨骼肌节蛋白（ACTA1; 102610）或非扩展（5-CTG）或扩展（约250-CTG）重复序列，位于ACTA1基因的最终外显子中，位于终止密码子和聚腺苷酸化位点之间。表达扩增的重复序列的小鼠会出现肌强直和肌病，而表达未扩增的重复序列的小鼠则不会。因此，具有扩展的CUG重复的转录物足以产生DM表型。Mankodi等（2000年）得出结论，这些结果支持了RNA在疾病发病机理中获得功能的作用。

Mounsey等（2000年）从杂合（DMPK +/-）和纯合（DMPK-/-）小鼠的骨骼肌细胞的细胞贴片中测量了宏观和单通道钠电流。在DMPK-/-心肌细胞中，由于通道数减少，钠电流幅度降低。单通道记录显示钠通道重新开放，类似于人强直性肌营养不良症的门控异常，导致钠电流达到平台。门控异常随着年龄的增长而恶化。与DMPK-/-肌肉中相同，在DMPK +/-肌肉中钠电流幅度降低且钠通道重新开放增加。作者假设DMPK缺乏是DM中钠通道异常的基础。

在Dmt小鼠培养的组织中，Gomes-Pereira等人（2001年）他指出，由于体外重复长度的变化，较大的等位基因逐渐积累，这一点已通过单细胞克隆得到证实。作者还观察到，在培养的前几代中选择了携带较长重复序列的细胞，并在随后的阶段频繁进行了额外的选择性扫描。在培养的肾细胞中观察到最高水平的不稳定性，而转基因在眼细胞中保持相对稳定，而在肺细胞中保持非常稳定，这与之前的体内观察结果相似。没有发现重复不稳定与细胞增殖速率之间的相关性，拒绝了长度变化突变与细胞分裂之间的简单关联，并暗示了其他细胞类型特异性因子的作用。

卡纳迪亚（Kanadia）等人（2003）发现，有针对性地缺失Mbnl1基因外显子3的小鼠（606516）在约6周龄时出现了明显的肌强直，并在肌电图上出现了肌强直放电。除肌肉异常外，小鼠还出现了类似于DM1的眼白内障。这些小鼠显示出Clcn1，Tnnt2和Tnnt3的表达降低和异常剪接（600692）。卡纳迪亚（Kanadia）等人（2003年）得出结论，Mbnl1在不同蛋白的剪接位点选择中起直接作用，而DM1的表现可能是由特定RNA结合蛋白的螯合导致的。

在Mbnl1缺乏的果蝇胚胎中，Machuca-Tzili等人（2006）中发现的Z-带相关蛋白CG30084，这是ZASP / LDB3（的果蝇同源物的异常剪接605906）和α-辅肌节蛋白。来自3名无关的DM1患者的骨骼肌组织的研究显示LDB3的剪接异常，但α-actinin-2（ACTN2; 102573）的剪接正常。这些发现表明，果蝇和DM1患者的Z带结构分子断裂可能与MBNL1基因有关。

Wang等（2007年）生成了DM1的可诱导性和心脏特异性小鼠模型，该模型表达了扩展的人DMPK CUG重复RNA并概括了该人疾病的病理特征，包括扩张型心肌病，心律不齐以及收缩和舒张功能障碍。小鼠还显示出包括Tnnt2和Fxr1在内的发育性可变剪接过渡的调控异常（600819）基因。所有患者均在2周内死于心力衰竭。免疫组织化学研究显示，在含有DMPK CUG重复RNA灶的细胞核中，CUGBP1蛋白水平升高。一项时程研究表明，在诱导的CUG重复表达后数小时内，发生了增加的CUGBP1，并与回复到胚胎剪接模式相吻合。结果表明，增加的CUGBP1是DM1发病机制的特异事件，是对DMPK CUG重复突变RNA表达的主要反应。

惠勒等（2007）报道了靶向Clc1基因的外显子7a的3-prime剪接位点的反义寡核苷酸（CLCN1; 118425）在2个DM小鼠模型中逆转了Clc1选择性剪接的缺陷。通过抑制该外显子的包含，治疗恢复了Clc1 mRNA的全长阅读框，上调了Clc1表达，使Clc1电流密度正常化，并消除了肌强直放电。这些发现支持了以下假设：DM中观察到的肌强直和氯离子通道病是由CLC1的异常可变剪接引起的。

奥斯本等（2009）与Mbnl1基因敲除小鼠相比，在表达CUG（exp）RNA的转基因小鼠中进行了全球mRNA谱分析。骨骼肌中CUG（exp）RNA诱导的大多数变化可以通过Mbnl1活性降低来解释，包括许多继发于肌强直的变化。受影响最大的途径包括参与钙信号传导和体内平衡的基因。CUG（exp）RNA对基因表达的某些影响是由与Mbnl1相互作用的mRNA的异常可变剪接或下调引起的。然而，一些高度失调的基因显示出转录改变，如相应的前mRNA的平行变化所表明的。奥斯本等（2009年） 提出在这个转基因小鼠模型中，CUG（exp）RNA对基因表达的显性影响可能发生在转录，RNA加工和mRNA降解的水平，并且可能主要但不是完全通过螯合Mbnl1介导。

Koshelev等（2010）在成年小鼠心脏中表达了人CUGBP1。CUGBP1的上调足以重现在表达扩展的CUG RNA重复序列的DM1小鼠模型中以及在患有DM1的个体中观察到的分子，组织病理学和功能变化（Wang等，2007）。作者得出结论，CUGBP1上调在DM1发病机理中起重要作用。

通过诱导人类CUGBP1在转基因小鼠的成年骨骼肌中的表达，Ward等（2010年）表明，DM1的致病特征可以由CUGBP1表达上调来解释。与未诱导的对照组相比，在诱导CUGBP1表达的几周内，转基因小鼠表现出运动受损，肌肉功能降低，步态异常和体重减轻。对过表达CUGBP1的转基因肌肉的组织学分析显示，核位于中心，肌纤维变性伴炎性浸润，并有结突性核团。RT-PCR分析显示在过度表达CUGBP1的转基因肌肉中，几个基因恢复了胚胎剪接模式。沃德等（2010年） 结论表明，CUGBP1在DM1骨骼肌发病机理中具有重要作用。

惠勒等（2012年）表明，含有扩展的CUG重复序列的核保留转录本对反义沉默异常敏感。在DM1的转基因小鼠模型中，反义寡核苷酸的全身给药导致骨骼肌中CUG扩展RNA的快速敲低，从而纠正了该疾病的生理，组织病理和转录组特征。停药后效果持续长达1年。全身给药的ASOs对Malat1（607924）的肌肉敲除也有效，Malat1 是一种长的非编码RNA，保留在细胞核中。惠勒等（2012年） 得出的结论是，他们的研究结果提供了纠正RNA功能获得效应并调节扩展重复序列，长非编码RNA以及具有延长核驻留时间的其他转录本表达的一般策略。

▼ 历史
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在强直性肌营养不良症中，预期-发病较早，在近代人中表现更严重-是一个相当明显的特征。彭罗斯（1948）得出结论，这可能是确定的产物。但是，对分子缺陷的阐明（见上文）表明该突变可在连续的世代中逐渐恶化。朱莉娅·贝尔（Julia Bell）在对肌强直性营养不良家族的广泛汇编中，提到了这种现象，她称之为“古老”。贝尔（1947）的数据由彭罗斯（1948）使用在他的分析中。贝尔和彭罗斯都意识到亲子关系低。彭罗斯的结论是，预期是显而易见的，而不是真实的，不需要新颖的生物学解释。他未能考虑到亲子关系低的可能性本身可能是预期的结果。

在鉴定出该基因之前的几天里，可行的是在选定的家族中进行羊膜穿刺术以确定胎儿的分泌状态，从而基于DM-Se连锁预测肌强直性营养不良的等位基因遗传。受影响的配偶必须在分泌位点处是杂合的，并且必须确定DM和Se之间的连接期。未受影响的配偶不得为纯合的分泌物阳性。最好是该配偶是分泌阴性的，但如果他是分泌杂合的，则可以获得有用的咨询信息。在某些情况下，胎儿的分泌表型可以确定父母的基因型。最后，DM和Se之间的重组为咨询服务带来了一定程度的不确定性（Schrott等，1973）。

Caughey和Myrianthopoulos（1963）提供的专论涵盖了强直性营养不良的各个方面。Caughey和Myrianthopoulos（1991）私下出版了第二版。正面的邮票是纪念希腊解放英雄伊普斯兰特王子的希腊邮票，他和他的兄弟一起被认为有强直性肌营养不良症。

Cattaino和Vicario（1999）有人说，阿蒙霍特普四世（Amenhotep IV，俗称Akhenaten）是异端法老，古埃及新王国的国王，患有强直性肌营养不良症。他的雕像和浮雕表现出异常的特征。他死于约36，没有男性继承人，尽管他有6个主要妻子的女儿。也许是由于宗教改革，象征性的艺术放弃了几个世纪以来几乎不变的经典风格，并强加了法老的理想化代表，始终富有朝气和身体健康，有规律的面部表情显示出超凡脱俗的态度。Akhenaten时代的幸存图像非常不同，并且具有古埃及从未见过的真实感。阿肯那顿雕像长着脸，脸颊薄而空心，嘴巴张开，眼睑降低。其他人则评论说，脖子又长又细，使他们想起了“天鹅的脖子”。一尊雕像显示了女性乳房发育和小生殖器。几处浮雕显示下肢远端萎缩，具有倒置瓶的特征，或者定义为Aldred（1988）。

Tramonte and Burns（2005）回顾了强直性肌营养不良的早期描述。