SEPTIN 4; SEPT4

SEP4
花生状2； PNUTL2
BRADEION
TGF-β信号通路中的凋亡相关蛋白； ARTS

HGNC 批准的基因符号：SEPTIN4

细胞遗传学位置：17q22 基因组坐标（GRCh38）：17:58,520,256-58,544,328（来自 NCBI）

▼ 描述

Septin，例如 SEPT4，正在聚合 GTP 结合蛋白，作为质膜下不同分子的支架。除了在有丝分裂中发挥作用外，脓毒蛋白在中枢神经系统中也大量存在，它们与胞吐作用有关（Ihara 等人的总结，2007）。

▼ 克隆和表达

通过分析梅克尔综合征（249000）的关键区域，Paavola 等人（1999）鉴定出人类 EST 编码与小鼠大脑 h5 蛋白同源的蛋白。通过搜索 EST 数据库和 5-prime RACE，他们分离出了与人类基因的整个编码区相对应的额外 cDNA。作者将该基因命名为 PNUTL2（花生样 2），因为预测的蛋白质与 PNUTL1（602724） 76% 相同。PNUTL2 含有 478 个氨基酸和一个 GTP 结合结构域。序列比较显示，PNUTL2 与小鼠 h5 有 88% 的同一性，与 septin 家族成员有 50% 至 60% 的同一性，septin 家族是参与胞质分裂的 GTP 结合蛋白。Northern 印迹分析表明 1.7-kb PNUTL2 mRNA 普遍表达。

齐格等人（2000）从人内皮细胞和胎儿脑 cDNA 文库中鉴定了几个 PNUTL2 克隆。通过Northern印迹分析，他们检测到PNUTL2在大脑和心脏中大量表达，在肝脏中可检测到表达，而在其他检查组织中没有表达。他们还在腺癌细胞系和黑色素瘤细胞系中发现了表达。齐格等人（2000）鉴定了 2 个主要转录本，他们将其命名为 PNUTL2a 和 PNUTL2b，这是由于交替使用 2 个不同的 5-prime 外显子剪接到构成大部分蛋白质编码序列的 11 个外显子上而产生的。通过序列分析，他们确定 PNUTL2a 代表小鼠 h5 的人类直系同源物。通过蛋白质印迹分析，他们在脑裂解物中鉴定出一条表观分子质量为 55 kD 的 PNUTL2 条带。

田中等人（2001）从大脑和心脏 cDNA 文库中克隆了 2 个选择性剪接的 SEPT4 转录本，他们将其命名为 Bradeion-α 和 Bradeion-β。Bradeion-α 编码推导的 208 个氨基酸的蛋白质，Bradeion-β 编码推导的 478 个氨基酸的蛋白质。两种蛋白质的前 119 个 N 端氨基酸是相同的。遵循该序列，Bradeion-α 包含一个 C 末端疏水区域，Bradeion-β 具有 3 个 GTPase 基序，后跟一个长 C 末端区域。对多个组织的 Northern 印迹分析检测到 2.2 kb Bradeion-α 转录本和 1.7 kb Bradeion-β 转录本。两种转录本的表达在大脑中最高，在心脏中较低，并且在其他检查组织中检测不到。小鼠大脑的原位杂交检测到小脑浦肯野细胞的细胞质和细胞核、海马和第七神经的运动核中有强烈的标记。Northern印迹分析和原位杂交检测到Bradeion在结直肠肿瘤组织中表达，但在正常组织或肺癌和胃癌中未检测到。

Ihara 等人使用免疫组织化学分析（2007）发现SEPT4定位于从黑质致密部投射到纹状体的多巴胺能（DA）神经元的突触前末端。SEPT4 与突触静脉曲张中的多巴胺转运蛋白（SLC6A3; 126455）和 α-突触核蛋白（SNCA; 163890）共定位。在成年小鼠中，Sept4 在黑质致密部和腹侧被盖区的细胞体、投射纤维束以及层状神经元周围的轴突末端中检测到。

▼ 基因结构

Zieger 等人（2000）确定 PNUTL2 基因包含 13 个外显子。

▼

Paavola 等人利用荧光原位杂交进行绘图（1999）证实PNUTL2基因位于17q22-q23。

Tanaka 等人通过 BAC 文库筛选和 FISH 分析（2001）将 SEPT4 基因定位到染色体 17q23。他们将小鼠 Sept4 基因定位到 11C 号染色体上。

▼ 基因功能

Ihara 等人（2007）发现散发性帕金森病（PD; 参见 168600）大脑纹状体 DA 神经末梢中的 SEPT4 表达通常降低。在所有检查的 PD 病例中，SEPT4 与黑质致密部路易体中的 α-突触核蛋白共定位。

STIM1（605921）-ORAI1（610277）钙库操纵的 Ca（2+）进入途径是细胞 Ca（2+）信号传导的重要组成部分。STIM1 响应生理刺激而感知细胞内 Ca（2+）储存的消耗，并在内质网内重新定位到质膜连接的连接处，在那里它招募并门控开放质膜 ORAI1 Ca（2+）通道。Sharma 等人在 HeLa 细胞中使用全基因组 RNA 干扰筛选（2013）发现丝状脓蛋白，特别是 SEPT4，是钙池操纵的 Ca（2+）进入的关键调节因子。在 STIM1-ORAI1 簇形成之前和形成过程中，脓蛋白丝和磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸（PtdIns（4,5）P2）在内质网-质膜连接处局部重排，促进 STIM1 靶向这些连接点并促进 ORAI1 的稳定募集。PtdIns（4,5）P2 重组和有效的 STIM1-ORAI1 通信需要连接处的 Septin 重排。脓毒症划定专门的膜区域，例如树突棘、酵母芽和初级纤毛，并在细胞过程（例如囊泡转移、细胞极性和胞质分裂）中充当膜扩散屏障和/或信号中枢。夏尔马等人（2013）得出的结论是，他们的数据表明，septins 还组织了在 STIM1-ORAI1 信号传导中重要的高度局部化的质膜结构域，并表明 septins 可能组织与其他信号传导过程相关的膜微结构域。5）P2重组和高效的STIM1-ORAI1通信。脓毒症划定专门的膜区域，例如树突棘、酵母芽和初级纤毛，并在细胞过程（例如囊泡转移、细胞极性和胞质分裂）中充当膜扩散屏障和/或信号中枢。夏尔马等人（2013）得出的结论是，他们的数据表明，septins 还组织了在 STIM1-ORAI1 信号传导中重要的高度局部化的质膜结构域，并表明 septins 可能组织与其他信号传导过程相关的膜微结构域。5）P2重组和高效的STIM1-ORAI1通信。脓毒症划定专门的膜区域，例如树突棘、酵母芽和初级纤毛，并在细胞过程（例如囊泡转移、细胞极性和胞质分裂）中充当膜扩散屏障和/或信号中枢。夏尔马等人（2013）得出的结论是，他们的数据表明，septins 还组织了在 STIM1-ORAI1 信号传导中重要的高度局部化的质膜结构域，并表明 septins 可能组织与其他信号传导过程相关的膜微结构域。夏尔马等人（2013）得出的结论是，他们的数据表明，septins 还组织了在 STIM1-ORAI1 信号传导中重要的高度局部化的质膜结构域，并表明 septins 可能组织与其他信号传导过程相关的膜微结构域。夏尔马等人（2013）得出的结论是，他们的数据表明，septins 还组织了在 STIM1-ORAI1 信号传导中重要的高度局部化的质膜结构域，并表明 septins 可能组织与其他信号传导过程相关的膜微结构域。

▼ 动物模型

Kissel 等人（2005）和伊原等人（2005）发现纯合 Sept4-null 小鼠能够存活，并且与野生型小鼠相比没有表现出明显的畸变。然而，突变的雄性是不育的，它们的精子表现出有缺陷的形态和运动能力。基塞尔等人（2005）描述了几种结构缺陷，包括有缺陷的线粒体结构、弯曲和不动的尾部、环的缺失以及与半胱天冬酶抑制剂 Xiap（300079）染色增加相关的残留细胞质去除缺陷。基塞尔等人（2005）得出结论，SEPT4 可能通过抑制 XIAP 促进半胱天冬酶介导的细胞质去除。

通过免疫金电子显微镜，Ihara 等人（2005）将 Sept4 定位于野生型小鼠的纤维环。Sept4无效精子的环被缺乏皮质材料的脆弱部分所取代。Sept4缺失的精子还表现出ATP消耗量低和微管运动活性受损。通过将精子注射到卵母细胞中来挽救不育状态，证明每个 Sept4 缺失的精子都携带完整的单倍体基因组。伊原等人（2005）得出结论，脓蛋白细胞骨架的皮质组织对于精子的结构和机械完整性至关重要。

伊原等人（2007）发现 Sept4 -/- 小鼠与野生型小鼠没有区别，除了雄性不育和异常惊吓反应以及表明黑质纹状体 DA 传输减弱的运动异常之外。在表达具有 PD 相关突变的人 α-突触核蛋白（A53T; 163890.0001）的转基因小鼠中，Sept4 的缺失加剧了 PD 样症状，包括含有病理磷酸化 α-突触核蛋白的淀粉样蛋白沉积增加，以及运动神经元和星形胶质细胞胶质增生的更严重损失。体外研究表明，Sept4 直接与 α-突触核蛋白相互作用，抑制突变型 α-突触核蛋白的自我聚集，并部分干扰突变型 α-突触核蛋白的病理磷酸化。伊原等人。

福克斯等人（2013）发现，缺乏编码 Arts 的促凋亡 Sept4 基因的小鼠，毛囊干细胞数量增加，可以防止细胞凋亡。Sept4/Arts 无效小鼠在伤口愈合和毛囊再生方面表现出显着改善。这些表型取决于毛囊干细胞。正如谱系追踪所表明的那样。Arts 的直接目标 Xiap 失活会消除这些表型并损害伤口愈合。福克斯等人（2013）得出的结论是，他们的结果表明细胞凋亡在调节干细胞依赖性再生中发挥着重要作用。