转钴胺 II 缺乏症
- TC II 缺陷
- TCN2 缺陷
转钴胺素 II 缺乏症是由染色体 22q12 上编码转钴胺素 II（TCN2; 613441） 的基因纯合或复合杂合突变引起的。
▼ 描述
钴胺素 II 缺乏症是一种常染色体隐性遗传病，在婴儿早期发病，特点是发育迟缓、巨幼细胞性贫血和全血细胞减少。其他特征包括甲基丙二酸尿症、反复感染以及呕吐和腹泻。钴胺素治疗可导致临床改善，但未经治疗的疾病可能会导致精神发育迟滞和神经系统异常（Haberle 等人总结，2009）。
Hall（1981） 对维生素 B12 转移的先天缺陷进行了临床导向的回顾，Frater-Schroder（1983） 进行了遗传学导向的回顾。
▼ 临床特征
Hakami 等人（1971） 描述了 2 名血清 B12 水平正常的婴儿同胞出现巨幼细胞性贫血和维生素 B12 缺乏的其他表现。已证明转钴胺素 II 缺乏。父母和其他血液学正常亲属的部分缺陷表明常染色体隐性遗传。未经内因子（609342） 校正的维生素 B12 肠道吸收减少表明转钴胺素 II 参与维生素 B12 吸收。儿科年龄组的其他 B12 反应性巨幼红细胞性贫血包括因缺乏内因子（261000） 导致的形式和因肠道吸收缺陷并伴有蛋白尿而导致的形式（261100）。
斯科特等人（1972） 得出的结论是，TC II 缺陷患者的同型半胱氨酸甲基转移酶或甲基丙二酸单酰辅酶 A 变位酶不会出现缺陷，并且 TC II 通常主要是将钴胺素分子输送到造血系统所必需的。一些缺乏 TC II 的家庭可能会出现免疫缺陷。
Hitzig 等人报道的 TC 缺乏症患者（1974）来自一个摩洛哥家庭，该家庭有两个儿子在婴儿早期就因严重感染而死亡。初步诊断为严重先天性中性粒细胞减少症（科斯特曼婴儿遗传性粒细胞缺乏症；610738）。先证者通过剖腹产分娩并在无菌病房中维持115天，以期在后期进行骨髓移植。发现无丙种球蛋白血症和缺乏对强抗原刺激的抗体反应。细胞免疫反应正常。解除隔离后，他出现严重腹泻和上呼吸道感染。发现肠粘膜严重萎缩和双糖酶缺乏。7 个月大时，他出现了网织红细胞计数低的巨幼细胞性贫血，白细胞减少症伴粒细胞减少症，血小板减少症伴严重出血素质。在无菌环境中，他接受了维生素 B12 和叶酸；维生素B12很快使他恢复了正常健康。血液、肠道和免疫系统恢复正常。通过 B12 治疗，患者血清中出现了一种异常的 B12 结合蛋白，可能是“转钴胺素 III”或胎儿维生素 B12 结合球蛋白。
塞利格曼等人（1980） 描述了一位患有巨幼红细胞性贫血的患者，该患者代表了 TC II 缺失和 TC II 缺陷且无法结合钴胺素的复合杂合子。父亲因缺乏 TC II 而为杂合子，而母亲因缺陷形式而为杂合子。先证者有 2 个孩子：一个 TC II 缺失的杂合子和一个 TC II 异常的杂合子。如果仅测试免疫反应性 TC II，则无法识别该异常。继续仅使用叶酸治疗（贫血对此有反应）会导致严重的神经系统异常。
托马斯等人（1982） 描述了一名马耳他血统的儿童，他在婴儿早期就出现巨幼细胞性贫血，并在 6 周大时开始接受亚叶酸治疗，当时诊断为二氢叶酸还原酶缺乏症（见 126060）（案例 2，Tauro 等人， 1976）。直到 2 岁时，他才发现 TC II 缺陷，当时他出现严重的智力低下、共济失调和四肢锥体功能障碍。经过肌肉注射羟钴胺治疗后，他的病情慢慢好转，但在 7 岁时，他留下了严重的神经功能缺损。霍夫布兰德等人（1984） 报道该患者没有血清转钴胺素 II 结合能力，而他的父母和姐妹的值约为正常值的 50%。患者血清中存在免疫反应性 TC II，但约为正常值的 39%。
萨赫等人（1983） 描述了一个出生健康的男孩，在 5 周大时出现腹泻、呕吐和溃疡性口腔炎，并伴有巨幼细胞贫血、血小板减少和中性粒细胞减少。血清apo-TC2未检测到。培养的皮肤成纤维细胞无法分泌功能性 TC II。父母和外祖父都没有症状，但都被证明是 TCN2 沉默等位基因的杂合子。作者指出，在 TC II 缺乏的情况下，血清钴胺素水平通常是正常的，因为大部分血清钴胺素通常附着在 R 结合蛋白而不是 TC II 上进行循环。然而，Meyers 和 Carmel（1984） 观察到一例 TC II 缺乏且血清钴胺素低于正常的病例。
酒吧店等人（1990） 报道了一名患有严重 TC II 缺乏症的黑人婴儿的病例。该婴儿不仅患有巨幼细胞贫血，还患有血小板减少症和中性粒细胞减少症，即全血细胞减少症。尿液中发现甲基丙二酸和同型半胱氨酸。
Kaikov 等人报道的患者（1991） 在 6 周龄时出现生长迟缓、腹泻、大细胞性贫血和 IgG 下降。父母双方的转钴胺素 II 水平均处于中等水平，与杂合状态一致。
万斯等人（1993） 报告了骨髓抽吸物的细胞遗传学结果，并鉴定了 TC II 缺乏症患者造血细胞中脆弱位点的表达。
哈伯勒等人（2009） 报道了 3 名 TC II 缺乏症患者。第一个是一名黎巴嫩女孩，由近亲父母出生，她出现腹泻、呕吐、肌张力低下，三周大时发育迟缓。实验室研究显示全血细胞减少、甲基丙二酸尿症和巨幼细胞贫血。钴胺素补充剂导致临床改善。另外 2 名患者为同胞，父母为土耳其近亲所生，均在出生后第一周内出现生长迟缓、全血细胞减少和甲基丙二酸尿症，且均对羟钴胺治疗有反应。两人分别在 9 岁时和 11 岁时精神运动发育正常。
▼ 诊断
根据 Porck 等人提供的证据（1983）认为脐带血的TC II是胎儿来源的，脐带血可用于新生儿缺陷的诊断。
梅耶斯等人（1987） 研究了有缺陷风险的妊娠期羊膜细胞产生转钴胺 II 的情况。他们预测了杂合性，并在活产婴儿中得到了证实。
哈伯勒等人（2009） 报道了使用培养的皮肤成纤维细胞或淋巴细胞的 cDNA 成功地对 TC II 进行了分子诊断。
▼ 临床管理
在一些 TC II 缺乏症患者中发现的低丙种球蛋白血症（Hitzig 和 Kenny，1975）和白细胞吞噬功能紊乱（Seger 等，1980）可以通过适当的治疗得到纠正。
阿拉巴尔等人（1988） 报道了一对患有 TC II 缺乏症的西班牙兄妹在接受 10 年维生素 B12 治疗后生长和智力发育正常。两名同胞在 1.5 个月和 2 个月大时死亡，显然受到了影响。
▼ 分子遗传学
由于在正常患者培养的皮肤成纤维细胞中证实了 TC2 的合成，Li 等人（1994） 研究了受影响儿童及其父母的皮肤成纤维细胞。他们发现，受影响的孩子是一个复合杂合子，其母源等位基因发生了严重缺失，而父源等位基因的编码区（613441.0001） 出现了 4 bp 的缺失。这两种缺失均导致 TC2 mRNA 和蛋白质水平显着降低。
Haberle 等人在 3 名患有 TC II 缺陷的患者（包括 2 名同胞）中（2009） 鉴定了 TCN2 基因中的 2 个不同的纯合突变（分别为 613441.0004 和 613441.0005）。
▼ 另请参阅：
Acklin 等人（1984）；阿夫曼等人（2002）；比比等人（1999）；伯曼等人（1979）；查纳林等人（1978）；纳穆尔等人（2003）；尼布吕格等人（1982）；罗森布拉特等人（1987）；泽特林等人（1985）
