无名指蛋白 43； RNF43

• RNF124

HGNC 批准的基因符号：RNF43

细胞遗传学位置：17q22 基因组坐标（GRCh38）：17:58,352,500-58,417,534（来自 NCBI）

▼ 描述

RNF43 是一种 HAP95（AKAP8L；609475）结合泛素连接酶，可促进细胞生长，并在结肠癌中表达上调（Yagyu 等人，2004 年；Sugiura 等人，2008 年）。

▼ 克隆和表达

Yagyu 等人通过表达谱筛选正常和癌性结肠组织（2004） 发现 RNF43 在人类结肠癌中表达上调。推导的 RNF43 蛋白包含信号肽和环指基序。Northern 印迹分析在胎儿肺和肾中检测到 5.6 kb 转录物，但在成人组织中未检测到表达。RT-PCR 分析检测到，另外 18 个结肠癌样本中有 15 个样本的 RNF43 表达增强。免疫细胞化学研究将RNF43定位于细胞质中的斑点颗粒，进一步的研究表明RNF43是一种分泌蛋白。

杉浦等人（2008） 指出全长 RNF43 包含 783 个氨基酸，计算分子量为 90 kD。从替代的 met128 残基翻译得到 656 个氨基酸的蛋白质，计算分子量为 70 kD。RNF43 包含环指基序的跨膜结构域 5-prime 和 2 个 C 端核定位信号。间接免疫荧光和生化分级分离将 RNF43 蛋白定位于内质网，并显示 RNF43 与 emerin（EMD; 300384） 共定位于内核膜。

▼ 基因结构

Yagyu 等人（2004） 确定 RNF43 基因包含 11 个外显子，跨度 60 kb。

▼

Yagyu 等人通过基因组序列分析进行作图（2004） 将 RNF43 基因定位到染色体 17q23.2。

▼ 基因功能

Yagyu 等人（2004）证明RNF43增加转染的NIH3T3细胞中的集落形成。使用 siRNA 抑制 RNF43 水平会导致 SNUC4 癌细胞的细胞生长减少，这支持了 RNF43 在促进细胞生长中的作用。含有分泌的 RNF43 蛋白的条件培养基足以促进细胞生长，Yagyu 等人（2004） 得出结论，RNF43 以自分泌方式发挥作用。

杉浦等人（2008） 证明 RNF43 作为具有自动泛素化活性的泛素连接酶。酵母 2 杂交分析和免疫共沉淀研究确定 HAP95（AKAP8L；609475）是一种 RNF43 相互作用蛋白。

通过 GST Pull-down 测定和免疫沉淀研究，Miyamoto 等人（2008） 表明 RNF43 与 PSF（SFPQ; 605199）/p54nrb（NONO; 300084） 异二聚体相互作用。免疫荧光研究表明，PSF 的共表达将 RNF43 从核周边转移到核质。

郝等人（2012） 表明细胞表面跨膜 E3 泛素连接酶 ZNRF3（612062） 及其同源物 RNF43 是 Wnt（参见 164820）信号传导的负反馈调节剂。ZNRF3 与 Wnt 受体复合物相关，并通过促进 Frizzled（604579） 和 LRP6（603507） 的周转来抑制 Wnt 信号转导。抑制 ZNRF3 可增强 Wnt/β-catenin（116806） 信号传导并破坏体内 Wnt/平面细胞极性信号传导。值得注意的是，R-spondin（609595） 通过增加 Wnt 受体的膜水平来模拟 ZNRF3 抑制。从机制上讲，R-spondin 与 ZNRF3 的胞外结构域相互作用，并诱导 ZNRF3 和 LGR4 之间的关联（606666），从而导致 ZNRF3 的膜清除。郝等人（2012） 得出结论，R-spondin 通过抑制 ZNRF3 增强 Wnt 信号传导。

古等人（2012）发现相关的RNF43和ZNRF3跨膜E3泛素连接酶在LGR5+干细胞中独特表达。同时删除小鼠肠上皮中编码这些蛋白质的 2 个基因可诱导快速生长的腺瘤，其中含有大量 Paneth 和 LGR5+ 干细胞。在体外，当 Wnt 分泌受到抑制时，源自这些腺瘤的类器官的生长受到抑制，表明腺瘤干细胞对腺瘤潘氏细胞产生的 Wnt 具有依赖性。在 HEK293T 人类癌细胞系中，RNF43 的表达会阻断 Wnt 反应，并将表面表达的卷曲受体靶向溶酶体。在 RNF43 突变结直肠癌细胞系 HCT116 中，RNF43 表达的重建消除了其对外源 Wnt 的反应。古等人。

加拉等人（2014） 分析了已发表的微阵列数据集，其中包括 13 个无蒂锯齿状腺瘤（SSA） 和 11 个管状腺瘤。他们观察到，与传统（管状）腺瘤相比，SSAs 与正常粘膜相比，RNF43 表达没有显着增加。SSA 和管状腺瘤之间的直接比较显示，SSA 中 RNF43 表达显着下降 2.2 倍。此外，将来自锯齿状途径的8个结肠腺癌与29个传统结肠腺癌的表达谱进行比较显示，与结肠癌发生的常规途径相比，锯齿状途径中RNF43的相对减少。加拉等人（2014） 还研究了表达激活的 KRAS 的胰管细胞（190070），并发现与对照相比，RNF43 耗尽的细胞表现出磷酸化 H2AX（γ-H2AX；参见 601772）和 CHK1（603078）的积累急剧减少。Gala 等人指出，敲低细胞和对照细胞都表现出相当的增殖率（2014） 得出结论，癌前细胞中 RNF43 功能的受损会导致 DNA 损伤反应途径的抑制。

▼ 分子遗传学

无蒂锯齿状息肉病癌综合征

Gala 等人在 2 名患有无蒂锯齿状息肉病癌症综合征（SSPCS; 617108） 的无关女性中进行了研究（2014） 鉴定了 RNF43 基因（R113X; 612482.0001） 中种系无义突变的杂合性，该突变也在外显子组测序项目数据库的 4,300 个对照外显子组中的 1 个中发现。

Taupin 等人是 SSPCS 的兄弟姐妹（2015） 鉴定了 RNF43（R132X; 612482.0002） 中种系无义突变的杂合性，该突变与家族中的疾病分离。

结直肠腺癌的体细胞突变

贾纳基斯等人（2014） 对 185 个结直肠肿瘤（CRC；见 114500） 样本和匹配的正常样本进行 DNA 全外显子测序，发现 35 个病例（18.9%） 存在 RNF43 突变，其中有 2 个移码突变，Gly659fs 和 Arg117fs，占分别占已识别的 RNF43 突变的 41.7% 和 8.3%。对先前研究的 222 个（癌症基因组图谱网络，2012 年）结直肠肿瘤和 248 个子宫内膜肿瘤外显子组进行重新分析，发现高等位基因分数 RNF43 突变频率为 17.6%（48% 编码 Gly659fs，12% 编码 Arg117fs）和 18.1%（Gly659fs， 47.3%；Arg117fs，3.6%），分别证实RNF43在结直肠肿瘤和子宫内膜肿瘤中发生高频率突变。RNF43 突变在两种肿瘤类型的微卫星不稳定性高（MSI-H） 肿瘤中显着富集：总体而言，

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 无蒂锯齿状息肉病癌综合征
RNF43、ARG113TER
在 2 名患有无蒂锯齿状息肉病癌综合征（SSPCS；617108）的无关女性中，Gala 等人（2014） 鉴定了 RNF43 基因中 GA 转换（chr17.56,448,310GA, GRCh37） 的杂合性，导致 arg113 到 ter（R113X） 的取代。在外显子组测序项目数据库的 4,300 个对照外显子组中的 1 个中也发现了 R113X 变体（OR，460；p = 6.8 x 10（-5））。一名妇女的父亲患有结肠癌和前列腺癌，另一名妇女的 3 个兄弟姐妹患有结肠息肉，父母和多名叔叔阿姨都有各种癌症的家族史；然而，两个家庭都没有报告隔离分析。

.0002 无蒂锯齿状息肉病癌综合征
RNF43、ARG132TER
在一对患有无蒂锯齿状息肉病癌综合征（SSPCS; 617108） 的兄弟姐妹中，Taupin 等人（2015） 鉴定了 RNF43 基因外显子 2 中 c.2350C-T 转变的杂合性，导致保守残基处的 arg132-to-ter（R132X） 取代。在他们未受影响的父亲和妹妹身上没有发现这种突变。他们母亲 50 岁时因胰腺癌去世，无法获取 DNA。