Cockayne综合征

Cockayne综合征的特征是异常和缓慢的生长发育，在出生后的最初几年内变得明显。“恶病侏儒症”描述了受苦者的外表。其他功能还包括皮肤光敏性，稀疏，干燥的头发，类胚外观，进行性色素性视网膜病，感觉神经性听力减退，龋齿和非卧床患者的典型姿势。患者通常显示出不成比例的四肢长，手脚大，并且关节屈伸挛缩是常见的骨骼特征。膝关节挛缩导致“骑马姿势”。神经发育迟缓和严重的进行性神经变性导致精神发育迟滞。报告病例的平均死亡年龄为12.5，尽管一些受影响的人已经到了十几岁或二十多岁。值得注意的是，与色干性皮肤形成鲜明对比的是，CS患者的皮肤癌或感染没有明显增加（南斯和贝里（1992）。

Lowry（1982）指出，有一种早发型的Cockayne综合征，其中患者出生时可能表现出异常，并且生存期较短。Lowry（1982）因此建议临床上将CS分为更常见的I型，其典型的CS症状在最初的几年或生命中表现出来，而较不常见的II型，其症状更严重，在产前出现。Mallery等（1998年）发现16例严重程度不同的CS患者的基因型和表型之间没有相关性，并得出结论，临床差异是基于其他遗传背景或宫内环境。

Cockayne综合征的遗传异质性

Cockayne综合征是一种遗传异质性疾病，某些类型与某些形式的色干性皮肤干燥症（XP）有重叠，这是另一种由DNA修复缺陷引起的疾病。另请参见由10q11号染色体上的ERCC6基因（609413）突变引起的库卡因综合症B（133540）；XPG / CS（见278780），由13q33号染色体上的ERCC5基因（133530）突变引起；XPB / CS（见610651），由2q21号染色体上的ERCC3基因（133510）突变引起；和XPF / CS（请参阅278760），是由于16p13染色体上的ERCC4基因（133520）发生了突变。

Rapin等（2000年）审查了Cockayne综合征，色素干皮和XP-CS复合物的临床，病理和分子特征。

Cockayne综合征A（CSA）是由5q11号染色体上第8组切除修复交叉互补蛋白（ERCC8; 609412）编码的基因中的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Neill和Dingwall（1950）在2位无血缘父母的同胞中，描述了一种以衰老，小头畸形，严重智力低下，“胡椒盐”脉络膜视网膜炎和颅内钙化为特征的早衰综合征。诊断可能是库卡因综合征。在这些同胞中，与早衰一样，死于早期动脉粥样硬化（Neill，1966）。对两个同胞的大脑进行检查后发现，在齿状核浅表的丘脑，丘脑和小脑白质中有大量毛细血管周围钙化。在较大的血管中，钙化主要在外膜上（Norman，1963）。Paddison等（1963）报道了一个令人震惊的科卡因综合症谱系。

在4名患有Cockayne综合征的患者中，Brumback等人（1978）注意到常压性脑积水三联症的发展：痴呆，步态障碍和失禁。Higginbottom等（1979）指出高血压和肾脏疾病是科卡因综合征的常见并发症。本斯曼等（1982年）发现7例CS患者血清中甲状腺激素水平降低或无法检测。佐藤等（1988）回顾了肾脏病变。休斯顿等人描述了早发（1982）和Moyer等人（1982）。在对3个患有库卡因综合症的同胞的研究中，Smits等人（1982）在腓肠神经活检中发现洋葱鳞茎节段性脱髓鞘和髓鞘再生，视觉和脑干听觉诱发反应异常，提示中枢神经系统脱髓鞘。他们认为，这一发现支持了Moock和Dubowitz（1970）首次提出的Cockayne综合征是白细胞营养不良的理论。

Patton等（1989年）描述了2例无关婴儿的早发性Cockayne综合征。两者均在6个月大时开始出现明显的生长衰竭和发育恶化。对培养的成纤维细胞的研究显示了典型的库卡因综合征特征，并且对1名在34个月大时死亡的患者的大脑进行了检查，结果发现该白质营养不良伴“ tigroid”脱髓鞘，与后来发病的库卡因综合征的报道相似。尽管该疾病类似于脑筋膜骨骼骨骼综合征（COFS; 214150），但病理和成纤维细胞研究似乎表明它与Cockayne综合征相同。

Traboulsi等（1992年）描述了8例年龄在1至25岁之间的患者的眼部检查结果。斜视出现在4名患者中，白内障发生在2名中，而3名患有眼球震颤。视力相对较好地保存在6例患者中，其中包括25岁的男性，尽管视网膜色素沉着程度有所改变，但每只眼的视力均为20/60。

在详尽的综述中，Nance和Berry（1992）评论说，与其他DNA修复疾病相反，癌症尚未被报道为经典CS的特征。此外，似乎没有感染并发症的诱因。作者强调了可能的异质性。

Mahmoud等（2002年）报道了3例显示CS的临床特征和研究结果的姐妹。这位12岁的先证者具有CS的典型特征。直到第一年年底，当生长和发育迟缓提示进行医学评估时，她才出现明显的问题。脑部CT，骨X射线以及听觉和眼科评估证实了CS的临床印象。她的两个姐妹后来被发现患有CS。姐妹的临床严重程度各不相同，其中包括先证者中的2名患有白内障和早期全球性延迟，并因感染和感染而死亡。第三个孩子在2岁时开始正常成长，直到她开始表现出生长减慢和发育迟缓。她表现出智力障碍，但没有白内障，在10岁时仍处于卧床状态。

在对一名患有Cockayne综合征的16岁斯里兰卡男性的脑脊液神经递质进行分析后，Ellaway等人（2000年）发现降低水平的5-羟基吲哚乙酸和正常水平的高香草酸，因此5-羟基吲哚乙酸与高香草醛的比率较低。外周血5-羟色胺水平，血小板5-羟色胺和尿中5-羟吲哚乙酸水平，血浆苯丙氨酸水平和二氢蝶呤还原酶活性均正常。鉴于这些发现，考虑了中枢5-羟色胺代谢的原发性疾病，并用5-羟色氨酸治疗了先证者。在2年的时间里没有任何临床改善，但是他的认知功能，震颤和步态没有恶化。Ellaway等（2000年）还测量了静态能量消耗，发现这是预测值的75％；他们认为这种Cockayne综合征的情况可能与神经性厌食症相似，后者的静息能量消耗减少，但在重新喂养后恢复正常，体重随之增加。

威尔逊等（2016年）回顾了特征并就评估102例Cockayne综合征A或B的女性，44例女性和58例男性提出了建议。被招募人员的平均年龄为11.5，范围为3个月至39岁。所有患者均为小头畸形，并有生长衰竭，导致身材矮小。在分析时，有28人死亡，平均死亡年龄为8.4，范围为17个月至30岁。最普遍的特征是超过80％的个体出现肢体四肢发冷和脑部影像异常，其次是虚弱，听力下降，临床光敏性，震颤，关节挛缩，肝功能异常检查和肠蠕动异常，超过60％但少于80％。白内障的发病率约为50％，很可能在4岁时出现。大多数脑部影像学异常的患者有钙化和白质改变，少数患者的小脑胼胝体或心室肥大。下肢关节挛缩比上肢关节挛缩更常见。白内障更有可能是双侧的。大多数患者的出生生长参数均偏低，但出生后迅速脱离了生长曲线。作者指出，早期发育似乎是正常的，并建议发育延迟可能是早期诊断的较差的鉴别因素。作者建议，对于任何患有出生后生长衰竭，小头畸形以及以下任意两种情况的孩子，都应怀疑存在Cockayne综合征：手脚持续冰冷，双侧听力下降，皮肤光敏性，意图震颤，关节挛缩，逐渐失去体内脂肪，白内障或典型的面部特征。使用这些标准，将他们的102名患者中的Cockayne综合征的临床识别率提高到大约90％。作者警告说，甲硝唑会导致库卡因综合征的急性肝功能衰竭，这可能是致命的，对怀疑诊断为库卡因综合征的任何人都应避免。作者指出，同胞之间的表型不一致并不罕见。Cockayne综合征中唯一与年轻时死亡有关的因素是白内障的早期发作（小于3岁）。这种关联具有统计学意义（p = 1.36 x 10（-6））；5岁时，早期白内障患者的生存率约为60％，而没有白内障的患者生存率为95％。使用这些标准，将他们的102名患者中的Cockayne综合征的临床识别率提高到大约90％。作者警告说，甲硝唑会导致库卡因综合征的急性肝功能衰竭，这可能是致命的，在怀疑患有库卡因综合征的任何人中都应避免。作者指出，同胞之间的表型不一致并不罕见。Cockayne综合征中唯一与年轻时死亡有关的因素是白内障的早期发作（小于3岁）。这种关联具有统计学意义（p = 1.36 x 10（-6））；5岁时，早期白内障患者的生存率约为60％，而没有白内障的患者生存率为95％。使用这些标准，将他们的102名患者中的Cockayne综合征的临床识别率提高到大约90％。作者警告说，甲硝唑会导致库卡因综合征的急性肝功能衰竭，这可能是致命的，对怀疑诊断为库卡因综合征的任何人都应避免。作者指出，同胞之间的表型不一致并不罕见。Cockayne综合征中唯一与年轻时死亡有关的因素是白内障的早期发作（小于3岁）。这种关联具有统计学意义（p = 1.36 x 10（-6））；5岁时，早期白内障患者的生存率约为60％，而没有白内障的患者生存率为95％。作者警告说，甲硝唑会导致Cockayne综合征引起急性肝功能衰竭，这可能是致命的，在任何怀疑诊断为Cockayne综合征的人中都应避免。作者指出，同胞之间的表型不一致并不罕见。Cockayne综合征中唯一与年轻时死亡有关的因素是白内障的早期发作（小于3岁）。这种关联具有统计学意义（p = 1.36 x 10（-6））；5岁时，早期白内障患者的生存率约为60％，而没有白内障的患者生存率为95％。作者警告说，甲硝唑会导致库卡因综合征的急性肝功能衰竭，这可能是致命的，在怀疑患有库卡因综合征的任何人中都应避免。作者指出，同胞之间的表型不一致并不罕见。Cockayne综合征中唯一与年轻时死亡有关的因素是白内障的早期发作（小于3岁）。这种关联具有统计学意义（p = 1.36 x 10（-6））；5岁时，早期白内障患者的生存率约为60％，而没有白内障的患者生存率为95％。Cockayne综合征中与死亡年龄较小的唯一相关联的原因是白内障的早期发作（小于3岁）。这种关联具有统计学意义（p = 1.36 x 10（-6））；5岁时，早期白内障患者的生存率约为60％，而没有白内障的患者则为95％。Cockayne综合征中唯一与年轻时死亡有关的因素是白内障的早期发作（小于3岁）。这种关联具有统计学意义（p = 1.36 x 10（-6））；5岁时，早期白内障患者的生存率约为60％，而没有白内障的患者生存率为95％。威尔逊等（2016年）还发现早期白内障与听力丧失和挛缩发展时间之间存在显着关联，但与震颤或皮下脂肪丧失无关。直到震颤发作，光敏程度与生存或时间无关。

▼ 生化特征
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Schmickel等（1977年）表明，通过菌落形成能力的测量，来自2个无关的科卡因综合征儿童的成纤维细胞对紫外线辐射的敏感性增加，但对X射线辐射的敏感性却没有增加。另外，两种细胞系均显示出正常的胸苷二聚体去除速率。安德鲁斯等（1978年）发现CS的成纤维细胞与对照组相比，紫外线后的轻菌落形成能力明显降低。然而，患者的成纤维细胞具有正常的紫外线诱导的非计划DNA合成速率，表明这些细胞中的缺陷不是由于异常的DNA切除修复所致。这些发现将CS与色皮病区别开来，后者的DNA切除修复能力不足。灰白和瓦格霍恩（1978）在CS细胞中发现正常的紫外线诱导的非计划DNA合成和正常的复制后修复。Mayne和Lehmann（1982）研究表明，尽管有正常的切除和子链修复途径，但患有Cockayne综合征的患者的细胞在紫外线照射后无法恢复RNA合成。这些发现表明，RNA合成的恢复是对紫外线辐射的重要早期反应。

Schweiger等（1987年）提出，在Cockayne综合征中，DNA修复的缺陷位于切口，核酸外切酶反应和DNA合成之外，并且可能涉及DNA连接酶的缺陷。

Venema等（1990）证明了在Cockayne综合症的优先转录修复激活的DNA的缺陷。与非转录基因座或整个基因组相比，来自正常对照的细胞以更快的速率修复了紫外线诱导的嘧啶二聚体。相反，来自CS患者的细胞不能像正常细胞那样快速有效地修复转录活性DNA，尽管修复的发生速度与未转录的DNA相似。Venema等（1990）得出结论，CS成纤维细胞已经失去了活性基因的优先修复，但是熟练地进行了全基因组修复。Venema等（1990）提示该结果有助于阐明与DNA修复修复中存在缺陷的疾病有关的多效性临床作用。特别地，神经退行性病似乎与活性基因优先修复的丧失有关，而与总体修复水平的降低不简单相关。

Lehmann等（1993）发现52名患者中有29名患者的细胞中RNA合成未能在紫外线照射后恢复到正常速率；对于这些患者，临床上认为可卡因综合症是可能的。其他23人反应正常。通过对临床细节的回顾，他们得出结论，除了侏儒症和智力低下的主要特征外，阳光敏感性与阳性细胞诊断最相关。色素性视网膜病变，步态缺陷和龋齿也是很好的指标，尽管一些细胞学检查阳性的患者没有这些特征。

Van Oosterwijk等（1996）研究了CSA和CSB成纤维细胞对DNA破坏剂N-乙酰氧基-2-乙酰氨基芴（NA-AAF）的敏感性，后者模仿紫外线辐射。他们发现，尽管CS细胞对NA-AAF的敏感性是正常细胞的3倍，并且无法恢复合成RNA的能力，但这种敏感性并非归因于活性基因的转录偶联修复缺陷。他们得出结论，转录缺陷是超敏反应和长时间抑制的RNA合成的根本原因。

互补组A和B

田中等（1981）使用细胞融合技术证明了在Cockayne综合症中至少有两个互补基团。某些细胞系之间的融合使紫外线照射后恢复了几乎正常的半保守DNA合成速率。

Lehmann（1982）对来自11位患有Cockayne综合征的患者的培养细胞进行了细胞融合研究。将这11个细胞系分配给3个互补组：2个分配给A组，8个分配给B组，1个分配给C组。C组患者也被认为患有色素干性皮肤病，并且是XP互补组B的唯一已知代表（133510）。该患者具有两种疾病的临床和生物学特征。参见610651。

Jaeken等（1989年）研究了3例异常严重的CS患者。与经典CS不同，该疾病在生命的最初几周就开始发作，并导致异常的早期死亡。2名患者的成纤维细胞在紫外线诱导的胸腺嘧啶二聚体损伤的修复中显示出完全的缺陷。成纤维细胞不能从其DNA中除去胸腺嘧啶二聚体损伤，在UV照射后严重降低了RNA的合成速率，并且在UV照射后未显示出灭活的UV灭活的指示剂基因的再活化，也没有DNA的再凝结。在这2个菌株中研究的DNA修复类似于补充组A的干性皮肤色素干细胞（278700）。相反，第三位患者的成纤维细胞显示出与经典CS细胞相同的体外修复特性。2例胸腺嘧啶二聚体完全去除缺陷患者的发现支持了Marshall等的建议（1980年），CS和XP之间存在过渡形式，因为在后一种情况的各种形式中（XP变种除外），嘧啶二聚体病变的去除是潜在的缺陷。初步的补充实验表明，这3例患者属于CS补充组A。

Stefanini等（1996年）分析了来自不同国家和不同种族的22位Cockayne综合征供体的细胞培养。特别是，他们测试了培养物的互补性，将其定义为在紫外线辐射的异核体中恢复正常的RNA合成速率。将来自5位患者的培养物分配到补充组A，将其余17位培养物分配到补充组B。作者没有发现2个补充组之间的差异（种族，临床或细胞）。

▼ 诊断
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产前诊断

杉田等（1982）基于羊水细胞对紫外线的敏感性，对可卡因综合征进行了产前诊断。与正常人相比，紫外线照射后，受影响胎儿的细胞集落形成能力降低。Lehmann等（1985）通过研究紫外线照射后培养的羊膜细胞中RNA的合成证明了产前诊断的可行性。来自CS患者的培养细胞不仅对紫外线和某些化学致癌物的致死作用高度敏感，而且在紫外线照射后DNA和RNA合成的正常恢复也不会发生（Mayne和Lehmann，1982）。基于此观察结果的产前检查非常简单快捷，其结果也很明确。

▼ 临床管理
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Neilan等（2008年）报道了3名Cockayne综合征的青少年患者，在用卡比多巴-左旋多巴治疗后，震颤明显减轻，手部动作精细度得到改善，包括笔迹。这些发现暗示了多巴胺能途径在该疾病的发病机理中的作用。Neilan等人描述的其中一名患者（“患者3”）（2008）后来被发现患有另一种疾病（参见616541）。

▼ 分子遗传学
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Henning等（1995）在所有检查的CSA细胞系的CSA cDNAs中鉴定了ERCC8基因的突变，包括在2个CSA同胞中的相同突变（609412.0001）。

Cao等人在一个来自11岁女孩的细胞系中患有畏光，侏儒症，智力低下，白内障，视网膜病变和视神经萎缩（2004）等人鉴定了在ERCC8基因中无义突变（E13X；609412.0003）和错义突变（A205P；609412.0005）的化合物杂合性。

Ridley等人在来自CSA患者的细胞系中（2005）确定了在ERCC8基因的一个E13X突变和一个新的错义突变（A160V; 609412.0004）的化合物杂合性。

Bertola等（2006年）分析了来自巴西6个典型CSA家庭的8位患者的ERCC8基因，并确定了所有这些患者中ERCC8突变的纯合性或复合杂合性。作者指出，整个突变谱没有明显的基因型/表型相关性。

Khayat等（2010年）分析了以色列北部阿拉伯基督教徒群体中的Y322X ERCC8突变（609412.0002），发现载频为6.79。单倍型分析以及高载波频率表明，Y322X是一个古老的创始人突变，可能起源于黎巴嫩基督教徒社区。

▼ 历史
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爱德华·阿尔弗雷德·科卡恩（Edward Alfred Cockayne，1880-1956年）是伦敦的一名医生，主要研究儿童疾病，尤其是遗传性疾病。他的“皮肤及其附属物的遗传异常”于1933年出版，是文献中血统书的广泛整理。40年后，McKusick（1973）在“如果我要重写科卡因的皮肤遗传异常”副标题下审查了“遗传学和皮肤病学”主题。McKusick（1973）还提供了有关科凯恩的传记信息，包括他对昆虫学的重要贡献。

Czeizel和Marchalko（1995）在患有Cockayne综合征特征性躯体表现，特别是恶病质表型的少女中，将Cockayne综合征类型指定为III型。她没有矮化（身高158厘米），但仅重30公斤。在出生时和出生后的最初几年中，她的外观正常。脂肪组织损失在第三年后发生，导致皮肤萎缩，萎缩，不常见的相，纤细的鼻子和适度的下沉的眼睛，以及早熟的外观。从13岁开始双侧神经型听力受损，并伴有进展。从14岁开始注意到眼部异常，从双侧角膜浸润和带状角膜病变开始。月经初潮发生在13，随后的月经周期规则。Wechsler检验显示智商为128。Werner综合征（277700）由于缺乏硬皮样皮肤变化而被排除在外。还注意到白内障缺乏，对阳光的敏感性和双侧听力受损。