真核翻译起始因子 2-α 激酶 2； EIF2AK2

• 蛋白激酶，干扰素诱导双链 RNA 激活；PRKR
• PKR
• p68 激酶

HGNC 批准的基因符号：EIF2AK2

细胞遗传学定位：2p22.2 基因组坐标（GRCh38）：2:37,099,210-37,156,980（来自 NCBI）

▼ 描述

EIF2AK2 基因编码丝氨酸/苏氨酸激酶，该激酶在自磷酸化（由双链 RNA（dsRNA） 介导的过程）后获得酶活性。EIF2AK2 的激活使激酶能够磷酸化其天然底物，即真核蛋白质合成起始因子 2（EIF2-α；603907） 的 α 亚基，从而抑制蛋白质合成（Kuhen 等人总结，1996）。

EIF2AK 基因家族的成员通过调节细胞保护性综合应激反应（ISR） 来抑制蛋白质合成，以响应生理应激条件。EIF2AK2 还参与先天免疫反应以及信号转导、细胞凋亡、细胞增殖和分化的调节（Mao 等人的总结，2020）。

▼ 克隆和表达

Meurs 等人（1990） 克隆了 EIF2AK2，它编码一个 550 个氨基酸的蛋白质，预计分子量为 62 kD。对干扰素处理的人 Daudi 和鼠 L929 细胞进行免疫印迹分析，鉴定出人细胞中的 68 kD 蛋白和小鼠细胞中的 65 kD 蛋白。EIF2AK2 的转录在暴露于干扰素（IFNG; 147570） 后以剂量依赖性方式被诱导，并且不受蛋白质合成抑制的影响。

库恩等人（1996） 从人类基因组文库中分离出 EIF2AK2 基因，他们将其称为 PKR，作为 lambda 噬菌体和 P1 噬菌体克隆，并比较了小鼠和人类基因的结构组织。人类和小鼠蛋白质具有大约 60% 的氨基酸同一性。库恩等人（1996） 确定了人类 EIF2AK2 基因的核苷酸序列，该基因编码 551 个氨基酸的蛋白质。

全杰恩等人（2012） 报道 PKR 包含 2 个 N 端 dsRNA 结合基序和一个长的 C 端激酶结构域。

▼ 基因结构

Kuhen 等人（1996） 确定 EIF2AK2 基因包含 17 个外显子，跨度约为 50 kb。

▼

巴伯等人的测绘（1993）通过原位杂交将EIF2AK2基因定位到染色体2p21。用同样的方法将相应的小鼠基因定位到17号染色​​体（E2带）。通过 FISH 分析，Squire 等人（1993） 将 EIF2AK2 基因分配到染色体 2p22-p21 之间的边界。

Stumpf（2022） 根据 EIF2AK2 序列（GenBank BC093676） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 EIF2AK2 基因对应到染色体 2p22.2。

▼ 基因功能

Ben-Asouli 等人（2002）表明人γ-干扰素mRNA利用细胞中PKR的局部激活来控制其自身的翻译产量。发现 IFNG mRNA 通过其 5 素非翻译区中的假结激活 PKR。损害假结稳定性的突变降低了激活 PKR 的能力，并大大提高了 IFNG mRNA 的翻译效率。不可磷酸化的突变体 eIF2-α（eIF2A; 609234）、PKR 敲除和 PKR 抑制剂 2-氨基嘌呤、转显性阴性 PKR 或牛痘 E3L 相应地增强了 IFNG mRNA 的翻译。发现形成假结的潜力在系统发育上是保守的。本-阿苏利等人（2002）提出RNA假结的作用是调节IFNG mRNA的翻译至细胞中表达的PKR水平。

泰勒等人（1999）研究了丙型肝炎病毒（HCV）对干扰素的抵抗机制。他们证明，HCV 包膜蛋白 E2 含有与干扰素诱导蛋白激酶 PKR 的磷酸化位点以及 PKR 靶标翻译起始因子 EIF2-α 相同的序列。E2抑制PKR的激酶活性，阻断其对蛋白质合成和细胞生长的抑制作用。E2 在 PKR 中的这种相互作用可能是 HCV 规避干扰素抗病毒作用的机制之一。泰勒等人（1999） 假设 PKR 抑制的另一个潜在结果是促进细胞生长，这可能导致 HCV 相关肝细胞癌。

亨廷顿病（143100） 是一种神经退行性疾病，由亨廷顿基因（613004） 内的三核苷酸重复扩增引起，导致蛋白质产物中产生聚谷氨酰胺链。皮尔等人（2001） 表明 PKR 优先结合固定在与人脑提取物一起孵育的链霉亲和素柱上的突变型亨廷顿 RNA 转录物。免疫组织化学研究表明，PKR 以激活形式存在于人类亨廷顿尸检材料和亨廷顿酵母人工染色体转基因小鼠的脑组织中。激活激酶的免疫定位增加在受疾病影响最严重的区域更为明显。作者提出了 PKR 激活在亨廷顿病过程中的作用。

大风等人（1998） 表明 P58（IPK）（601184） 通过与 P52（rIPK）（607374） 直接相互作用而受到抑制，进而导致 PKR 活性上调。大风等人（1998） 得出的结论是，他们的数据描述了一个蛋白激酶调节系统，该系统包含干扰素、应激和生长调节途径的交叉点。

尹等人（2003） 发现小鼠 Prkrip1（617458） 通过 PKR 的 dsRNA 结合结构域和 Prkrip1 的 N 末端区域与 dsRNA 激活的 PKR 结合。体外激酶测定表明 Prkrip1 通过不依赖 dsRNA 的机制抑制 PKR 激活。Prkrip1 的过度表达抑制了聚（I:C） 处理后 eIF2a 磷酸化的诱导。

PKR 参与 TLR 信号转导并介导成纤维细胞中响应病毒感染和炎症细胞因子的细胞凋亡，还激活 IKK（参见 600664）和 NFKB（参见 164011），从而抑制细胞凋亡。为了确定 PKR 在巨噬细胞凋亡中的作用，Hsu 等人（2004） 检查了其调节，发现脂多糖（LPS） 和聚（IC） 都依赖于 TRIF 的存在来激活 PKR（607601）。缺乏 PKR 的巨噬细胞响应 LPS 正常激活 p38（MAPK14; 600289） 和 IKK 以及其他 NFKB 靶基因，但表现出 STAT1（600555） 磷酸化缺陷，并且无法经历细胞凋亡，与 IFNB 的存在无关（147640） 。他们观察到活致病性革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌诱导的细胞凋亡需要 TLR4（603030） 和 PKR，可能代表病原菌使用特定毒力因子来避免先天免疫系统检测和破坏的主要机制。许等人（2004） 提出 TLR4 激活 PKR 并通过 TRIF 和 TRAM（608321） 接头蛋白触发细胞凋亡，并且抑制 PKR 可能会增强巨噬细胞介导的抗菌反应。

张等人（2004） 使用免疫沉淀和重构激酶测定表明 FANCC（227645）、FANCA（607139） 和 FANCG（602956） 蛋白在功能上与骨髓细胞中的 PKR 相互作用并抑制 PKR。PKR 显示出与 FANCC 蛋白最强的结合。患有 FANCC、FANCA 或 FANCG 基因突变的范可尼贫血（FA; 227650） 患者的骨髓细胞中 PKR 活性增加。所有 3 个细胞系均显示与 FANCC 蛋白结合的 PKR 显着增加，这与 PKR 激活的增加相关。这些细胞还对 IFN-γ 和 TNF-α 介导的生长抑制表现出超敏反应（191160）。患者来源的 FANCC 突变的强制表达增加了 PKR 激活和细胞死亡。张等人。

纳拉加特拉等人（2007） 报道说，二级结构非常有限的 RNA 在体外和体内以 5-三磷酸酯依赖性方式激活 PKR。5-prime-三磷酸 RNA 对 PKR 的激活不依赖于 RIG1（ROBO3; 608630），并且通过 I 型干扰素（IFNA; 147660） 治疗增强。通过 PKR 对转录物 5-prime 末端的分子特征进行监测，提供了一种将致病性 RNA 与自身 RNA 区分开来的方法。纳拉加特拉等人（2007） 得出的结论是，这种基于 RNA 的歧视形式可能是建立早期免疫反应的关键步骤。

为了有效，PKR 必须识别保守底物（eIF2A；609234），同时避免快速进化的底物模拟物，例如痘病毒编码的 K3L。Elde 等人使用 PKR-K3L 系统并结合系统发育和功能分析（2009） 揭示了宿主蛋白可以克服病毒拟态的进化策略。埃尔德等人（2009） 发现 PKR 是在灵长类动物积极选择的强烈作用下进化而来的。PKR 逃避病毒模拟物的能力部分归因于与 eIF2A 识别最密切相关的位点的正选择。他们还发现，PKR 多个表面上的适应性变化会产生替代组合，从而增加击败拟态的几率。埃尔德等人（2009）得出的结论是，

Yoon 等人使用 HCT116 人类结肠癌细胞和小鼠胚胎成纤维细胞（2009） 发现 PKR mRNA 和蛋白质被 p53（TP53; 191170） 和基因毒性应激上调，从而诱导 p53 表达。删除分析和 DNase 足迹揭示了 PKR 启动子内 p53 结合的 2 个半位点。电泳迁移率变动分析、染色质免疫沉淀和报告基因分析显示 p53 直接结合到这些位点，并激活 PKR 启动子。p53 对 PKR 的结合和激活不依赖于干扰素结合。为了应对基因毒性应激，细胞质 PKR 大部分被磷酸化，并与 EIF2-α 的磷酸化和激活相关。p53 或 PKR 的敲低消除了基因毒性应激的所有细胞效应。PKR 还在 p53 介导的翻译抑制、G2 停滞和 DNA 损伤后的细胞凋亡中发挥作用。此外，HCT116 细胞和衍生肿瘤中 PKR 的敲低提供了抗癌药物的耐药性。尹等人（2009） 得出结论，PKR 在 p53 介导的细胞对基因毒性应激的反应中发挥作用。

通过研究 HMGB1（163905） 释放机制，Lu 等人（2012） 确定了 PKR 在炎症小体激活中的作用。巨噬细胞暴露于炎性体激动剂会诱导 PKR 自磷酸化。基因缺失或药理抑制导致的 PKR 失活严重损害了响应双链 RNA、ATP、尿酸钠、佐剂铝、鱼藤酮、活大肠杆菌、炭疽致死毒素、DNA 转染和鼠伤寒沙门氏菌感染的炎症小体激活。PKR 缺陷显着抑制大肠杆菌诱导的腹膜炎中 IL1-β（147720）、IL18（600953） 和 HMGB1 的分泌。PKR 与多种炎症小体成分发生物理相互作用，包括 NLRP3（606416）、NLRP1（606636）、NLRC4（606831） 和 AIM2（604578），并广泛调节炎症小体激活。无细胞系统中的 PKR 自磷酸化与重组 NLRP3、ASC（PYCARD; 606838） 和 pro-半胱天冬酶-1（147678） 重建了炎症小体活性。卢等人（2012） 得出的结论是，他们的结果表明 PKR 在炎症小体激活中发挥着至关重要的作用，并表明应该有可能在药理学上靶向该分子来治疗炎症。

李等人（2011） 发现长非编码 RNA VTRNA2-1（614938），他们称之为 pre-MIR886，直接与人类细胞系中的 PKR 结合并抑制其自动激活。在大量不同的癌细胞系中，VTRNA2-1 下调且 PKR 被激活。VTRNA2-1 的敲低导致 PKR 激活和 EIF2-α 的 PKR 依赖性磷酸化。PKR 激活也孤立诱导 NF-kappa-B 通路。

昆科等人（2013） 证实 VTRNA2-1（他们称之为 NC886）是 PKR 的直接抑制剂。在未转化的胆管细胞中敲低 NC886 持续激活经典的 PKR-EIF2-α 细胞死亡途径。然而，在缺乏内源性 NC886 表达或 NC886 表达被敲低的胆管癌细胞中，PKR 激活经常诱导 NF-κ-B 细胞存活途径。昆科等人（2013） 得出结论，NC886 下调或 PKR 激活的影响取决于细胞环境。

全杰恩等人（2012） 发现 NC886 的中心区域与 PKR 的 2 个 N 端 dsRNA 结合基序稳定地相互作用，与每个基序的结合要弱得多。当 PKR 结合序列是单链且对 RNase 消化敏感时，PKR 优先以其缓慢迁移的构象与 NC886 结合，但当它呈现 4 核苷酸双链体结构时则不会。NC886 与双链聚（I:C） 相互竞争 PKR 结合。由于 NC886 没有显示出广泛的双链体区域，Jeon 等人（2012） 预测 NC886 和 dsRNA 通过不同的机制结合 PKR。他们假设 NC886 为 PKR 激活提供了一个阈值，因此它发生在真正的病毒感染期间，而不是对细胞 dsRNA 基础水平的反应。

▼ 分子遗传学白质

脑病、发育迟缓和阵发性神经退行综合征

Mao 等人在 8 名患有白质脑病、发育迟缓和偶发性神经退行综合征的无关儿童中（LEUDEN; 618877）（2020）鉴定了EIF2AK2基因中的从头杂合错义突变（参见例如176871.0001-176871.0005）。这些突变是通过外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。这些突变遍布整个基因，但大多数发生在激酶或双链 RNA 结合基序（DSRM） 结构域中。对 3 名患者的成纤维细胞的研究表明，突变蛋白稳定表达，但与野生型相比，EIF2S1（603907） 的激酶活性降低。患者细胞还表现出下游调节因子 ATF4（604064） 水平下降，其中 2 个细胞系对聚（I:C） 处理引起的应激反应受损。毛等人（2020） 的结论是，EIF2S1 磷酸化的减少会干扰对细胞应激反应至关重要的下游分子途径，这可能导致神经失代偿和损伤。这些下游效应也可能影响 EIF2B 蛋白复合物，从而激活应激反应：相关 EIF2B 基因（包括 EIF2B1（606686） 和 EIF2B2（606454））中的双等位基因突变与重叠表型相关（参见 VWM，603896）。鉴于 EIF2AK2 需要二聚化才能使激酶发挥作用，作者假设显性失活效应作为发病机制，而不是单倍体不足或功能获得效应（2020） 的结论是，EIF2S1 磷酸化的减少会干扰对细胞应激反应至关重要的下游分子途径，这可能导致神经失代偿和损伤。这些下游效应也可能影响 EIF2B 蛋白复合物，从而激活应激反应：相关 EIF2B 基因（包括 EIF2B1（606686） 和 EIF2B2（606454））中的双等位基因突变与重叠表型相关（参见 VWM，603896）。鉴于 EIF2AK2 需要二聚化才能使激酶发挥作用，作者假设显性失活效应作为发病机制，而不是单倍体不足或功能获得效应（2020） 的结论是，EIF2S1 磷酸化的减少会干扰对细胞应激反应至关重要的下游分子途径，这可能导致神经失代偿和损伤。这些下游效应也可能影响 EIF2B 蛋白复合物，从而激活应激反应：相关 EIF2B 基因（包括 EIF2B1（606686） 和 EIF2B2（606454））中的双等位基因突变与重叠表型相关（参见 VWM，603896）。鉴于 EIF2AK2 需要二聚化才能使激酶发挥作用，作者假设显性失活效应作为发病机制，而不是单倍体不足或功能获得效应。这些下游效应也可能影响 EIF2B 蛋白复合物，从而激活应激反应：相关 EIF2B 基因（包括 EIF2B1（606686） 和 EIF2B2（606454））中的双等位基因突变与重叠表型相关（参见 VWM，603896）。鉴于 EIF2AK2 需要二聚化才能使激酶发挥作用，作者假设显性失活效应作为发病机制，而不是单倍体不足或功能获得效应。这些下游效应也可能影响 EIF2B 蛋白复合物，从而激活应激反应：相关 EIF2B 基因（包括 EIF2B1（606686） 和 EIF2B2（606454））中的双等位基因突变与重叠表型相关（参见 VWM，603896）。鉴于 EIF2AK2 需要二聚化才能使激酶发挥作用，作者假设显性失活效应作为发病机制，而不是单倍体不足或功能获得效应。

肌张力障碍 33

Kuipers 等人在来自 3 个无关家族的 9 名患有肌张力障碍 33（DYT33; 619687） 的患者中（2021） 鉴定了 EIF2AK2 基因中的杂合 G130R 突变（c.388G-A；176871.0006）。该突变是通过连锁分析（在 1 个家族中）和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，尽管有不完全外显的证据，但它与家族中的疾病分离。它不存在于公共数据库中，包括 gnomAD。该突变在一个家庭中以常染色体显性遗传模式遗传，在第二个家庭中遗传自未受影响的父母，并在第三个家庭中从头发生。对其他患者队列的分析在患有该疾病的母子中发现了不同的杂合错义变异（G138A）。尚未对该变体进行功能研究。作者还在一名患有其他神经系统异常的 DYT33 患者中发现了纯合错义变异（N32T；176871.0007）。与对照组相比，经聚（I:C） 刺激的 G130R 和 N32T 变体患者的成纤维细胞显示出持续且显着升高的磷酸化 EIF2AK2 和 EIF2A（609234） 水平，这与该通路的持续激活和整合应激的延长激活一致响应（ISR）。研究结果表明，该疾病的遗传模式和表达能力存在差异，这可能是由环境因素造成的。G130R 和 N32T 取代发生在 dsRNA 结合域中保守性不佳的残基处，作者强调，计算机分析并没有预测这些变体会造成功能损害。作者得出的结论是，该基因缺乏进化保守性，表明它在灵长类动物的近期进化中获得了特殊功能。加速的进化和物种特异性可能与该蛋白参与细胞对病毒感染的反应及其与感染病毒的共同进化有关。

Musacchio 等人在一个 3 代德国家族的 3 名成员中发现了 DYT33 常染色体显性遗传（2021） 使用外显子组测序鉴定了 EIF2AK2 基因中的杂合 G130R 突变。作者表示，这与 Kuipers 等人发现的突变相同（2021）在他们的几个家庭中。Musacchio 等人没有进行功能研究和患者细胞研究（2021），但作者指出 Kuipers 等人（2021）证明了该变体的功能获得效应。

Magrinelli 等人在一名患有青少年发病的 DYT33 的 28 岁阿尔及利亚男性中进行了研究（2021） 鉴定了 EIF2AK2 基因中的从头杂合 c.388G-C 颠换，导致 G130R 取代（176871.0008）。该突变是通过全外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中不存在。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但在其他 DYT33 患者（176871.0006） 中报告了由不同核苷酸变化（c.388G-A） 导致的相同氨基酸取代（G130R）。

▼ 等位基因变异体（8 个选定示例）：

.0001 白质脑病、发育迟缓和阵发性神经退行综合征
EIF2AK2、MET11LEU
一名 10 岁男孩（患者 2）患有白质脑病、发育迟缓和阵发性神经退行综合征（LEUDEN； 618877），毛等人（2020） 在 EIF2AK2 基因中发现了一个从头杂合的 c.31A-C 颠换（c.31A-C, NM_002759.3），导致第一个 DSRM 结构域之前发生 met11 到 leu（M11L） 的替换。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。对患者来源的成纤维细胞的研究表明，突变蛋白稳定表达，但与野生型相比，EIF2S1（603907） 的激酶活性降低。

.0002 白质脑病、发育迟缓和阵发性神经退行综合征
EIF2AK2、TYR133PHE
在一名患有白质脑病、发育迟缓和阵发性神经退行综合征（LEUDEN; 618877） 的 13 岁中国男孩（患者 3）中，Mao 等人（2020） 在 EIF2AK2 基因中发现了一个从头杂合的 c.398A-T 颠换（c.398A-T，NM_002759.3），导致第二个 DSRM 结构域中的 tyr133-to-phe（Y133F） 取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。对患者来源的成纤维细胞的研究表明，突变蛋白稳定表达，但与野生型相比，EIF2S1（603907） 的激酶活性降低。

.0003 白质脑病、发育迟缓和阵发性神经退行综合征 EIF2AK2、SER461CYS 在一名患有白质脑病、发育迟缓和阵发性神经退行综合征（LEUDEN; 618877） 的 18 个月大男孩（患者 5）中，Mao 等 人
。
（2020） 在 EIF2AK2 基因中发现了一个从头杂合的 c.1382C-G 颠换（c.1382C-G, NM_002759.3），导致激酶结构域中的 ser461 到 cys（S461C） 替换。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。对患者来源的成纤维细胞的研究表明，突变蛋白稳定表达，但与野生型相比，EIF2S1（603907） 的激酶活性降低。

.0004 白质脑病、发育迟缓和阵发性神经退行综合征
EIF2AK2、ALA109SER
在一名患有白质脑病、发育迟缓和阵发性神经退行综合征（LEUDEN; 618877） 的 3 岁男孩（患者 7）中，Mao 等人（2020） 在 EIF2AK2 基因中发现了一个从头杂合的 c.325G-T 颠换（c.325G-T, NM_0027759.3），导致第二个 DSRM 结构域中的 ala109 到 Ser（A109S） 替换。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0005 白质脑病、发育迟缓和阵发性神经退行综合征
EIF2AK2、ASN32SER
在一名患有白质脑病、发育迟缓和阵发性神经退行综合征（LEUDEN; 618877） 的 12 岁男孩（患者 8）中，Mao 等人（2020） 在 EIF2AK2 基因中发现了一个从头杂合的 c.95A-G 转变（c.95A-G, NM_002759.3），导致第一个 DSRM 结构域中的 asn32 到 Ser（N32S） 替换。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0006 肌张力障碍 33
EIF2AK2、GLY130ARG、388G-A
Kuipers 等人在患有肌张力障碍 33（DYT33; 619687） 的多代近亲台湾家庭（A 族）的 7 名成员中（2021） 鉴定了 EIF2AK2 基因中的杂合 c.388G-A 转换（c.388G-A，NM_002759），导致第二个 dsRNA 结合域中的 gly130 到 arg（G130R） 取代。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并经桑格测序证实，与家族中的疾病分离，并且在包括 gnomAD 在内的公共数据库中没有发现。在一名 6 岁加拿大男孩（C 家庭）中发现了新的杂合 G130R 突变，该男孩在 3 岁时出现 DYT33 并伴有其他神经系统症状。最后，在一名 14 岁男孩中也发现了杂合 G130R 突变德国男孩（B 家庭），7 岁时发病 DYT33。他未受影响的父亲是突变携带者，表明外显不完全。G130R 取代发生在一个不太保守的残基上，作者强调，计算机分析并没有预测该变体会造成功能损害。然而，与对照组相比，用聚（I:C） 刺激的患者来源的成纤维细胞显示出持续且显着增加的磷酸化 EIF2AK2 和 EIF2A（609234） 水平，这与该通路的持续激活和整合应激反应（ISR） 的延长激活一致。

Musacchio 等人的 3 代德国家族的 3 名成员患有 DYT33（2021） 使用外显子组测序鉴定了 EIF2AK2 基因中的杂合 G130R 突变。作者表示，这与 Kuipers 等人发现的突变相同（2021）在他们的几个家庭中。Musacchio 等人没有进行功能研究和患者细胞研究（2021），但作者指出 Kuipers 等人（2021）证明了该变体的功能获得效应。

.0007 肌张力障碍 33
EIF2AK2, ASN32THR
Kuipers 等人在一名 42 岁意大利男子中，由近亲父母（E 族）出生，患有肌张力障碍 33（DYT33；619687）（2021） 鉴定了 EIF2AK2 基因中的纯合 c.95A-C 颠换（c.95A-C，NM_002759），导致第一个 dsRNA 结合域中出现 asn32 至 thr（N32T） 取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。杂合突变携带者在临床上不受影响；遗传模式符合常染色体隐性遗传。gnomAD 数据库中不存在该变体。N32T 取代发生在一个不太保守的残基上，作者强调，计算机分析并没有预测该变体会造成功能损害。然而，用聚（I）刺激患者来源的成纤维细胞：C） 与对照相比，磷酸化 EIF2AK2 和 EIF2A（609234） 的水平持续且显着增加，这与该途径的持续激活和整合应激反应（ISR） 的延长激活一致。库伊珀斯等人（2021） 指出，导致 DYT33 的 EIF2AK2 突变影响与 LEUDEN（618877） 患者杂合状态下鉴定的残基相同的残基：N32S（176871.0005）。

.0008 肌张力障碍 33
EIF2AK2、GLY130ARG、388G-C
Magrinelli 等人在一名患有青少年肌张力障碍 33（DYT33; 619687） 的 28 岁阿尔及利亚男性中进行了研究（2021） 在 EIF2AK2 基因中发现了一个从头杂合的 c.388G-C 颠换（c.388G-C, NM_001135651），导致 gly130 到 arg（G130R） 的取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中不存在。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但在其他 DYT33 患者中报告了由不同核苷酸变化（c.388G-A） 导致的相同氨基酸取代（G130R; 176871.0006）。