韦兰德远端肌病；WDM

肌营养不良症，远端，迟发性，常染色体显性
肌病，远端，瑞典
Welander 远端肌病（WDM）是由染色体 2p13 上的 TIA1 基因（603518）杂合突变引起的。一些患者可能存在纯合突变，这与更严重的表型相关。

▼ 描述

Welander 远端肌病（WDM）是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是成人发病的远端肌肉无力，主要影响手的远端长伸肌，进展缓慢，累及所有手部小肌肉和小腿。骨骼肌活检显示肌病改变和突出的边缘空泡。罕见的纯合子患者表现出发病较早、进展较快和近端肌肉受累。这种疾病在瑞典和芬兰很常见（Hackman 等人，2013 年总结）。

▼ 临床特征

基于 78 个先证者和 171 个继发病例，Welander（1951）将这种形式的远端肌病描述为具有显性遗传的独特实体。249 名受影响人分布在72 个家庭。平均发病年龄为 47 岁（范围为 20-77 岁）。89% 的人首先表现为手部小肌肉无力和萎缩。明显不存在肌束颤动、肌强直和感觉变化。大约 70% 的先证者在第一次检查时就意识到自己有遗传倾向。这种疾病进展非常缓慢，并且显然不会缩短寿命。

阿尔伯格等人（1999）将 Welander 远端肌病称为遗传性远端肌病的模型。他们表示，这种现象几乎只出现在瑞典和芬兰的部分地区。典型的表现包括手和脚的长伸肌无力。热筛查时感觉功能障碍变得明显，手部和下肢出现感觉减退和热阈值异常。第一个症状是用食指和拇指执行精细运动技能时笨拙。这种无力随后会蔓延到所有手指，并使手指难以伸展。持续几年后，鱼际肌和手部内在肌肉的萎缩就会变得明显。在小腿中，胫骨前肌变得无力，渐渐地，步态变得绊倒，无法适当抬起前脚。光学显微镜最显着的发现是萎缩和正常大小的肌纤维中的边缘空泡。在超微结构检查中，边缘液泡对应于含有膜体的自噬液泡。

克拉尔等人（2013）发现 Welander 肌病患者的肌肉活检显示不同的纤维直径、萎缩的纤维和边缘空泡。免疫组织化学研究表明，TIA1 染色主要局限于邻近液泡结构的区域，而细胞质的染色很弱或不存在。针对应激颗粒蛋白和泛素结合蛋白 p62（601530）的抗体观察到类似的染色模式。

纯合性

Welander（1957）描述了纯合状态。父母双方均受到影响，16 名儿童中有 7 名患有远端肌病，其中 2 名异常严重，早期近端受累。

阿尔伯格等人（1999）还鉴定出明显的纯合子。父母均患有 WDM 的典型症状。患者发病较早，在 30 岁左右出现手部无力症状。45 岁时检查时，她发现手部和腿部远端明显无力，并且胫骨前肌萎缩。由于绊倒和频繁跌倒，行走变得困难，腿部近端肌肉无力。远端肌病的严重程度与大她18岁的大哥几乎相同，比大她16岁的姐姐更严重。该患者的特征单倍型是纯合的。她的直系亲属中 17 名受影响成员中的所有其他成员都是杂合子。

▼ 遗传

Welander（1951）报道的远端肌病在家族中的遗传模式与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

Ahlberg 等人的地图（1999）对 2 个患有 Welander 远端肌病的瑞典家庭进行了全基因组筛查，并证明了与 2p13 的联系。随后，他们将另外 7 个不相关的家族对应到同一区域，其中标记 D2S2113 在重组分数为 0.0 时获得了 17.97 的最大 2 点 Lod 分数。该区域进一步受到重组和所有分析家族中共同共享单倍型的发现的限制。这将基因位点限制在 2.4 cM 的区域。该区域与 Miyoshi 肌病（254130）和肢带型肌营养不良症 2B（253601）的区域重叠，这两种疾病都是由于 Dysferlin 基因（DYSF; 603009）突变所致。阿尔伯格等人（1999）认为该基因是 WDM 的主要候选基因。

通过扩展连锁分析，von Tell 等人（2003）将 WDM 基因座减少到大约 1.2 Mb 的临界间隔，两侧是标记 D2S358 和 PAC3-H52。位于 PAC3-H52 着丝粒的 DYSF 基因因此被正式排除为 WDM 的致病基因。

Hackman 等人通过对 114 名芬兰和瑞典 WDM 患者进行连锁分析（2013）将 SNP rs722265 和 D2S443 之间的连接区域减少到小于 806 kb。共享的单倍型表明所有这些患者都存在创始人突变。

▼ 分子遗传学

Hackman等人通过对候选WDM区域进行靶向高通量测序和桑格测序（2013）在所研究的所有 57 名瑞典和芬兰患者中发现了 TIA1 基因（E384K; 603518.0001）的杂合突变，该突变与该疾病分离。在 3 位来自英国的患者中也发现了相同的突变，他们与北欧患者在 2p13 具有部分共享的单倍型，表明有共同的血统。大多数患者先前已被 Ahlberg 等人报道过（1999）。患者肌肉的免疫荧光显微镜显示，在一些萎缩纤维和含有边缘空泡的纤维中存在弥漫性 TIA1 标记的细胞质聚集体或颗粒。与对照组相比，HeLa 细胞中突变蛋白的表达导致应激颗粒数量轻微增加（10-20%）。数量的增加显然是由于应力颗粒动力学的变化，Hackman 等人（2013）得出的结论是功能获得的结果。

克拉尔等人（2013）还限制了与 WDM 相关的单倍型，并对来自 35 个患有该疾病的家庭的 43 名患者进行了外显子组测序。他们在所有患者的 TIA1 基因中发现了杂合 E384K 突变。患者肌肉活检显示 SMN2 基因（601627）外显子 7 的剪接增加，反映出 TIA1 功能受损。克拉尔等人（2013）假设 TIA1 活性降低可能导致对细胞应激（例如氧化应激）的反应降低，这可能导致携带突变的患者出现与年龄相关的细胞萎缩。

▼ 群体遗传学

Welander 远端肌病主要见于瑞典和芬兰，英国也有一些患者报道。克拉尔等人（2013）估计 TIA1 突变出现在 1050 年前，与波罗的海早期航海时代一致。

▼ 历史

对远端肌病的首次描述是由 Gowers（1902）提出的。与 Dahlgaard（1960）描述的 4 例儿童期发病病例以及 Magee 和 DeJong（1965）描述的婴儿期发病病例（见 160300）的关系尚不确定。

萨姆纳等人（1971）描述了一个英国家庭，其 6 名同胞中有 5 名患有远端肌病。父亲可能受到了影响。他们认为这与 Welander 描述的瑞典病例不同，因为其发病较早（15 至 20 岁）。然而，临床过程似乎没有明显不同。

斯科佩塔等人（1984）描述了两姐妹患有迟发性远端肌营养不良症，并提出常染色体隐性遗传。这似乎有可能是常见的常染色体显性形式，具有不寻常的机制，例如父母的生发嵌合体。

通过连锁分析，Ahlberg 等人（1997）证明Welander远端肌病并不代表任何以边缘空泡为共同组织病理学特征的远端肌病的等位基因形式。此外，阿尔伯格等人（1998）排除了 Welander 远端肌病与 14q（160500）基因座的联系。