Jumonji，AT-RICH 互动域 2；JARID2

• JUMONJI; JMJ

HGNC 批准的基因符号：JARID2

细胞遗传学定位：6p22.3 基因组坐标（GRCh38）：6:15,246,069-15,522,042（来自 NCBI）

▼ 描述

JARID2 基因编码一种转录阻遏蛋白，可调节各种组蛋白甲基转移酶复合物的活性，影响在发育、细胞分化和形态发生过程中控制基因表达的表观遗传变化（Verberne 等人总结，2022）。

▼ 克隆和表达

Berge-Lefranc 等人（1996） 从人胚胎 cDNA 文库中分离出与小鼠基因 Jumonji 高度同源的克隆。在小鼠中，Jumonji（Jmj） 是神经管形成所必需的。伯格-勒弗兰克等人（1996） 报道人类 Jumonji（JMJ） 和小鼠 Jmj 基因产物有 90% 相同。Northern 印迹分析显示，在所有分析的人类胚胎和成人组织中，JMJ 的表达水平较低。对胚胎切片的原位杂交研究揭示了背根神经节神经元的高水平表达。作者在成人大脑皮层中检测到高水平的表达。

丰田章男等人（2000） 通过蛋白质印迹分析确定 JMJ 表达为 160-kD 蛋白。免疫荧光和蛋白质印迹分析表明，JMJ 特异性定位于细胞核。

▼ 基因功能

Toyoda 等人（2000） 发现 JMJ 的过度表达似乎会抑制细胞生长，而 Jmj 缺陷的小鼠则有细胞生长增强。

帕西尼等人（2010） 表明 Polycomb 抑制复合物 2（PRC2） 与 JARID2 形成稳定的复合物。Pasini 等人使用全基因组定位分析（2010） 表明 JARID2 与先前绘制的 Polycomb 组目标基因中 90% 以上结合。作者发现 JARID2 足以将 Polycomb 基团蛋白招募到异源启动子上，并且 JARID2 表达的抑制会导致 Polycomb 基团结合的重大损失，并导致靶基因上组蛋白 H3 赖氨酸-27 三甲基化（H3K27me3） 水平的降低。Pasini 等人与 Polycomb 族蛋白在早期发育中的重要作用一致（2010） 证明 JARID2 是小鼠胚胎干细胞分化所必需的。帕西尼等人（2010） 得出结论，JARID2 对于 Polycomb 组蛋白与靶基因的结合至关重要，并且，

Escobar 等人使用染色质免疫沉淀测序数据（2014） 发现 microRNA-155（MIR155; 609337） 与 Th17（参见 IL17, 603149）转录因子结合。缺乏 Mir155 的小鼠 Th17 和调节性 T 细胞表达的 Jarid2 数量增加。在 Mir155 缺陷的小鼠细胞中，PRC2 与染色质的结合和 H3K27 甲基化增加，与无法表达 Il22（605330）、Il10（124092）、Il9（146931） 和 Atf3（603148） 一致。缺乏 Mir155 的细胞中存在缺陷的 Th17 细胞因子表达和 Treg 细胞稳态可通过 Jarid2 的缺失而部分抑制。埃斯科瓦尔等人（2014） 得出结论，MIR155 通过抑制 JARID2 的抑制作用来促进 Th17 细胞功能。

▼ 生化特征

冷冻电子显微镜

卡西纳特等人（2018） 报道了人 PRC2 在与其辅因子 JARID2 和 AEBP2 复合时处于基础状态和 2 种不同活性状态的冷冻电镜结构（617934）。两种辅助因子均模拟组蛋白 H3 尾部的结合。由 PRC2 甲基化的 JARID2 模仿甲基化 H3 尾部以刺激 PRC2 活性，而 AEBP2 与 RBAP48（RBBP4; 602923） 亚基相互作用，模仿未修饰的 H3 尾部。SUZ12（606245） 与组件内的所有其他亚基相互作用，从而有助于复合物的稳定性。

▼ 测绘

Berge-Lefranc 等人（1996） 使用放射自显影原位杂交将人类 JMJ 基因定位到染色体 6p24-p23。

Stumpf（2022） 根据 JARID2 序列（GenBank AK303610） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 JARID2 基因对应到染色体 6p22.3。

▼ 分子遗传学

Verberne 等人在 2 名不相关的患者（P4 和 P5）中发现了发育迟缓、智力障碍和面容畸形（DIDDF; 620098）（2022） 鉴定了 JARID2 基因中的从头杂合点突变（601594.0001 和 601594.0002）。预计其中一种会导致移码，另一种则导致剪接缺陷。另外六个个体，包括母亲和女儿（患者 6 和 7），具有相似的表型，被发现在 JARID2 基因内携带杂合基因内缺失。这些缺失的大小各不相同，并且有 4 例是从头发生的。没有对变异和缺失进行功能研究，但预计所有变异和缺失都会导致单倍体不足。Verberne 等人通过评估外周血 DNA 甲基化谱（2022） 在 8 名患者中发现了一个与 56 名对照者不同的特定表观特征。与对照相比，这种 DNAm 表观特征与 JARID2 单倍体不足的细胞中 150 个探针的甲基化增加相关。在表观特征中没有检测到差异甲基化区域（DMR），并且基因集富集分析没有产生一致的相关分子途径。使用此方法的其他研究排除了 3 名携带 JARID2 基因中意义不确定的杂合错义变异（R788Q 和 E644K）的个体的特定表观特征，表明它们可能不具有致病性。作者指出样本量较小，但建议独特的表观特征可以用作该综合征的生物标志物。Verberne 等人之前曾报道过其中几名患者。

▼ 动物模型

丰田等人（2003）发现Jmj在发育中的小鼠心室中高表达，在小梁层中的表达高于在致密层中的表达。小鼠 Jmj 缺陷导致胚胎小梁肌细胞过度增殖。Jmj 缺陷胚胎显示细胞周期蛋白 D1（CCND1；168461）的表达增强，但未检测其他细胞周期蛋白。丰田章男等人（2003）发现Jmj在COS-7细胞中表达时结合并抑制cyclin D1启动子，突变分析表明Jmj的N端220个氨基酸具有抑制活性。细胞周期蛋白 D1 的失活挽救了 Jmj 缺陷胚胎中的心脏过度增殖缺陷。丰田章男等人（2003） 得出结论，JMJ 通过抑制细胞周期蛋白 D1 表达来下调心肌细胞增殖。

Jmj 缺陷小鼠表现出多种形态异常，包括神经管和心脏缺陷，并在胚胎第 11.5 天左右在子宫内死亡。Takahashi 等人通过在 Jmj 缺陷小鼠的心脏中外源表达 Jmj（2004） 挽救了心脏的形态表型，这些胚胎存活到胚胎第 13.5 天。他们得出的结论是，Jmj 突变小鼠至少存在 2 个致死期，心脏异常导致较早的致死期。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 发育迟缓，伴有不同程度的智力障碍和畸形相
JARID2，1-BP DUP，2866G
一名 14 岁男孩（患者 4），患有发育迟缓，伴有不同程度的智力障碍和畸形相（DIDDF；620098），Verberne 等人（2022） 在 JARID2 基因的外显子 13 中发现了一个从头杂合的 1-bp 重复（c.2866dupG, NM_004973.4），预计会导致移码和提前终止（Glu956GlyfsTer72）。患者外周血细胞显示出与 56 名对照者不同的特定 DNAm 表观特征，并且与 150 个探针的甲基化增加相关。Verberne 等人在论文中将该患者报告为 9 号个体（2021）。

.0002 发育迟缓，伴有不同程度的智力障碍和畸形相
JARID2、IVS11DS、GC、+1
在一名患有发育迟缓、不同程度的智力障碍和畸形相的 5 岁男孩（患者 5）中（DIDDF；620098），Verberne 等人（2022） 在 JARID2 基因的内含子 11 中鉴定出从头杂合的 G 到 C 颠换（c.2731+1G-C, NM_004973.4），预计会导致剪接缺陷。gnomAD 数据库中不存在该变体。患者外周血细胞显示出与 56 名对照者不同的特定 DNAm 表观特征，并且与 150 个探针的甲基化增加相关。Verberne 等人在论文中将该患者报告为 13 号个体（2021）。