低钙血症，常染色体显性 2； HYPOC2

有证据表明常染色体显性低钙血症 2（HYPOC2）是由染色体 19p13 上的 GNA11 基因（139313）杂合突变引起的。

有关常染色体显性低钙血症遗传异质性的讨论，请参见 HYPOC1（601198）。

▼ 临床特征

亨特等人（1981）报道了一个英国裔加拿大人的 4 代大家庭隔离了他们所谓的“常染色体显性甲状旁腺功能减退症”。该家庭共有8名受影响成员，其中2人没有出现病征。先证者在 6 岁时接受了“热性惊厥”评估，发现 Trousseau 和 Chvostek 征阳性，可能有喉痉挛，血清钙（6.3 mg/dl）和磷（7.8 mg/dl）水平较低，并伴有甲状旁腺激素（PTH）水平处于正常低值范围内（177 pg Eq/ml）。先证者受影响的父亲有腕足痉挛和低钙血症，磷和 PTH 水平正常，2 名父亲阿姨也有症状性低钙血症，而 2 名父亲叔叔有低钙血症但无症状。此外，还有 2 位表兄弟姐妹，他们是受影响阿姨的儿子，也有低钙血症，并有僵硬、感觉异常和手足痉挛。亨特等人（1981）认为这个家族的表型可能与整体身高的降低有关：先证者和他的 2 个受影响的表兄弟姐妹身材矮小（身高低于第 3 个百分位数），而他们未受影响的同胞身高正常，而受影响的兄弟姐妹身高矮小。成年人的平均身高比未受影响的同胞矮。

李等人（2014）重新研究了最初由 Hunter 等人描述的低钙血症家族（1981），包括下一代中另外 3 名受影响的个体，他们是 2 位表兄弟的孩子。一位表兄弟有 2 个女儿，她们在婴儿期就被诊断出患有这种疾病，而另一位表兄弟的儿子则在 20 岁时因严重手足抽搐症而被诊断出患有此病。李等人（2014）指出，受影响的家系成员出现了轻度的产后生长障碍，但没有生长激素（GH; 139250）缺乏的证据，并且明显比未受影响的亲戚矮。

曼施塔特等人（2013）研究了 2 个不相关的 4 代家庭，孤立出常染色体显性低钙血症。在第一个家庭中，男性先证者在2岁时被诊断患有1型糖尿病（见222100），此时他的总钙水平正常。5岁时，他出现全身性癫痫发作，其中一些与低血糖无关；他接受卡马西平治疗一年，停止治疗后没有复发。14 岁时，他主诉颤抖和肌肉痉挛，并被发现患有低钙血症，PTH 水平过低。当时对家族史的回顾显示，低钙血症在母方常染色体显性遗传。在第二个家庭里，该女性先证者在20岁时出现慢性疲劳和偶尔的肌肉痉挛，并被发现有轻度低钙血症和轻度高磷血症，伴PTH水平低。家庭评估显示另外 9 名亲属被诊断患有孤立性甲状旁腺功能减退症，他们都具有类似的轻度低钙血症症状。两个家族的受影响成员均无皮肤粘膜念珠菌病史、听力损失或肾脏异常，临床检查无异常；具体来说，没有证据表明皮肤发生变化。两个家族的受影响成员均无皮肤粘膜念珠菌病史、听力损失或肾脏异常，临床检查无异常；具体来说，没有证据表明皮肤发生变化。两个家族的受影响成员均无皮肤粘膜念珠菌病史、听力损失或肾脏异常，临床检查无异常；具体来说，没有证据表明皮肤发生变化。

▼ 测绘

在一个分离常染色体显性低钙血症的 4 代家族中，其中 CASR（601199）、PTH（168450）和 GCM2（603716）基因的突变已被排除，Mannstadt 等人（2013）进行了全基因组扫描，揭示了与 19p13.3 的联系（lod 评分，3.0）。

▼ 分子遗传学

Nesbit 等人在 8 名患有低钙血症且血清甲状旁腺激素浓度低或正常且 CASR 基因（601199）突变呈阴性的无关患者中进行了研究（2013）分析了候选基因 GNA11（139313），并鉴定了 2 名患者的错义突变杂合性（R181Q，139313.0003；和 F341L，139313.0004）。对稳定表达钙敏感受体的 HEK293 细胞进行的功能分析表明，突变的 GNA11 蛋白诱导对细胞外钙浓度变化的敏感性增强，类似于常染色体显性低钙血症 1 型中报道的 CASR 功能获得性突变的影响。突变阳性患者中的 1 名无症状，而另一名则报告有 10 年的偶发感觉异常、肌肉痉挛和手足痉挛病史。

在一个 4 代家族中，常染色体显性低钙血症被对应到染色体 19q13.3，Mannstadt 等人（2013）对候选基因 GNA11 进行了测序，并鉴定了与疾病分离的杂合错义突变（R60C; 139313.0005）。在一个患有低钙血症的无关 4 代家族中，外显子组测序揭示了受影响个体中 GNA11（S211W；139313.0006）中不同错义突变的杂合性。

在一个大的 4 代家庭的受影响成员中，常染色体显性低钙血症和身材矮小，最初由 Hunter 等人报道（1981），李等人（2014）进行了全外显子组测序（WES），然后进行过滤，发现 GNA11 基因中存在杂合错义突变（R60L；139313.0007）。桑格测序证实该突变在家族中随疾病分离，并且在 1,200 个内部 WES 样本中未发现该突变。作者指出，与患有 CASR（601199）相关低钙血症（HYPOC1; 601198）的个体相比，携带 GNA11 突变的患者没有高钙尿症，并且血清镁水平正常。