血色素沉着病

遗传性血色素沉着症是铁代谢的常染色体隐性遗传疾病，其中人体会积聚过量的铁（Feder等人，1996年摘要）。过量的铁沉积在导致其衰竭的各种器官中，并导致严重的疾病，包括肝硬化，肝癌，糖尿病，心肌病，关节炎和性腺功能低下性腺功能减退。这种疾病的严重影响通常要等到数十年的铁负荷后才会出现。如果在疾病过程中尽早采取治疗性放血的方法去除多余的铁，可以降低发病率和死亡率。经典血色素沉着病（HFE）最常见是由6p21.3号染色体上名为HFE的基因突变引起的。

Adams和Barton（2007）回顾了血色素沉着病的临床特征，病理生理和处理。

血色素沉着病的遗传异质性

根据临床，生化和遗传学特征，已鉴定出至少4种标记为血色素沉着病的铁超负荷疾病。幼年型血色素沉着病或2型血色素沉着病是常染色体隐性遗传的，分为2种形式：由1q21染色体上的HJV 基因（608374）突变引起的HFE2A（602390），以及由1q21染色体上的突变引起的HFE2B（613313）。染色体19q13上的HAMP基因（606464）。3型血色素沉着病（HFE3; 604250）是一种常染色体隐性遗传疾病，是由7q22号染色体上的TFR2基因（604720）突变引起的。4型血色素沉着病（HFE4; 606069）是常染色体显性遗传疾病，由2q32号染色体上的SLC40A1基因（604653）突变引起。5型血色素沉着病（HFE5; 615517）是由11q12号染色体上的FTH1基因（134770）突变引起的。

1型血色素沉着病（HFE1）是由6p22号染色体上HFE基因（613609）中的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Muir等（1984年）认识到4种不同类型的遗传性血色素沉着症在家庭中“成真”，这表明铁代谢中不止一种遗传病可导致遗传性血色素沉着症。第一组被称为经典形式，其转铁蛋白（190000）饱和度，血清铁蛋白水平和肝铁含量升高。第二组的特征是严重的铁超负荷和早期出现的疾病加速。第三组的特征是体内总铁存储增加，转铁蛋白饱和度正常和血清铁蛋白水平升高。第四组的特征是血清生化测试结果显着升高，即转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白，而体内总铁存储量升高最小。Milman等（1992）在血色素沉着病患者中发现转铁蛋白的遗传亚型与疾病表达之间没有关系。

爱德华兹等（1980）通过谱系研究鉴定了35个血色素沉着病纯合子，并使用了与HLA-A（142800）的紧密联系。十三例无症状。关节炎的发生率是20，肝肿大的是19，转氨血症的是16，皮肤色素沉着的是15，脾肿大的是14，肝硬化的是14，性腺功能低下的是6，糖尿病为2。没有充血性心力衰竭。只有三人患有肝肿大，色素沉着和糖尿病。35名患者中的30名血清铁增加，所有35名患者中的转铁蛋白饱和度增加，32名中血清铁蛋白增加32名，去铁胺后28名尿铁排泄33名，33名肝实质细胞可染铁和27名肝铁27.男性的铁含量是女性的2.7倍。没有女性发生肝硬化。

通过研究1,058个人，他们在HLA相关的血色素沉着突变中是杂合的，Bulaj等人（1996）发现杂合子的平均血清铁浓度和转铁蛋白饱和度值比正常人高，并且不随年龄增加。最初的转铁蛋白饱和度水平超过与纯合基因型相关的阈值，在男性的4％和女性的杂合子中发现8％。杂合子中血清铁蛋白的几何平均浓度高于正常受试者，并且随年龄增加。20％的男性和8％的女性杂合子高于正常值。血色素沉着病的临床和生化表达在具有父亲遗传的突变的杂合子中比在具有母亲遗传的突变的杂合子中更为明显。肝活检异常通常与酒精滥用，肝炎或皮肤红斑卟啉有关。Bulaj等（1996年）得出结论，血色素沉着杂合子中仅因铁超载而引起的并发症“极为罕见”。这是血色素沉着病中母体效应的首次描述。

Escobar等（1987年）确定了一个7岁男孩及其29个月大弟弟血色素沉着病的诊断。据说这些是当时报告的最小的原发性血色素沉着病儿童。他们是一个家庭的成员，其中有三代人影响了个人。回顾了有关血清铁，血清铁蛋白，转铁蛋白饱和度和肝铁值的文献数据。Kaikov等（1992）他描述了无症状同胞血色素沉着病，在意外发现血清铁浓度升高后进行了诊断。同胞分别是7、6和4岁。红细胞平均红细胞体积（MCV）升高，所有3个均升高，为90至92 fL。在对文献的回顾中，他们发现了16例有症状的纯合儿童，在诊断时年龄在4至19岁之间。他们认为，MCV的正常化可能是适当静脉放血的间接指标。的情况下，埃斯科瓦尔等人（1987）和Kaikov等（1992）可能是青少年血色素沉着病（602390）。

Roldan等（1998年）描述了一名29岁女性血色素沉着病患者补铁后的急性肝功能衰竭。

Roy and Andrews（2001）综述了铁代谢紊乱，重点是血色素沉着症，Friedreich共济失调（FRDA; 229300），铜蓝蛋白血症（604290）和其他遗传性疾病的畸变。

McDermott和Walsh（2005）评估了在20年内在单个中心诊断出的大量血色素沉着病患者中性腺功能减退的患病率。在141位男性患者中有9位（6.4％）发现血浆睾丸激素水平异常低，同时黄体生成激素（LH；见152780）和促卵泡激素（FSH；见136530）水平低。九分之八（89％）伴有肝硬化；9人中有3人（33％）患有糖尿病。在可以评估垂体-性腺轴的38位女性中，有2位（5.2％）发现LH和FSH含量过低。McDermott和Walsh（2005）得出结论，在诊断时患有较低程度的肝侧铁变性的患者不太可能发生性腺功能减退。

肝硬化和肝癌

Deugnier等（1993）分析了血色素沉着病中原发性肝癌的发生。有1例胆管癌和53例肝细胞癌（HCC；114550）。在54位患者中，有32位未经治疗，有22位已经“脱铁”。其中三名患者在非肝硬化中只有肝纤维化而患有肝细胞癌。肝细胞癌患者的慢性酒精中毒和吸烟率高于无癌的匹配血色素沉着症患者。

遗传性血色素沉着症中铁积累引起的组织损伤的常见表现是肝硬化，可能导致肝细胞癌。威利斯等（2000年）确定了在英国诺福克的具有HFE突变的个体发生此类疾病表现的风险。比较了肝硬化或肝癌患者归档的肝组织块中突变的HFE等位基因的频率与1,000个对照血样中的频率。该对照组有许多来源。没有样本来自诊断为HH的个体。在34例肝癌中，有3例（8.8％）是C282Y的纯合子（613609.0001）突变（2个肝细胞癌，1个未分化肝癌）。在诊断肝癌之前，没有对这些患者进行过HH诊断。C282Y / H63D（613609.0002）复合杂合子都不是。190个肝硬化样本中有5个（2.6％）对C282Y是纯合的；这些患者中有4位在活检时已被诊断为HH，其余病例也属于肝癌组。六个肝硬化样品来自C282Y / H63D复合杂合子。没有人被诊断为HH。对照组中C282Y纯合子的频率为230分之一，而C282Y / H63D复合杂合子的频率为108分之一。HFE突变在疾病中的发生率明显高于对照组。威利斯等（2000年） 据计算，在其人口中，有2.7％的C282Y纯合子和1％的C282Y / H63D复合杂合子在其生命中的某个时刻发展为肝病。

分别以铁和铜的肝沉积过多为特征的威尔逊病（WND; 277900）和血色素沉着病均会产生氧化应激并增加患肝癌的风险。由于非肿瘤性人体组织中p53突变的等位基因（191170）的频率可能是羟自由基损伤的生物标志物，并鉴定出罹患癌症风险增加的个体，Hussain等人（2000年）确定了来自WND和血色素沉着病患者的非肿瘤肝组织中p53突变等位基因的频率。与正常对照组的肝脏样本相比，在肝脏中发现第249位密码子从G：C到T：A的转化频率更高，在第250密码子处从C：G到A：T的转化频率和从C：G到T：A的转化频率更高在WND病例的组织中，在血色素沉着病病例的肝组织中也发现249位密码子从G：C到T：A的转化率更高。60％的WND和28％的血色素沉着病患者在肝脏中也显示出可诱导型一氧化氮合酶的更高表达，这表明一氧化氮是氧化应激增加的来源。

▼ 其他功能
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铬是正常胰岛素功能所必需的必需微量矿物质，与运铁蛋白结合转运并与铁竞争结合。Sargent等（1979年）发现，血色素沉着病患者体内残留的铬少于对照组，并且表明血色素沉着病糖尿病患者可能部分是由于铬缺乏引起的。

Murphy（1987）指出，发生创伤弧菌败血病的患者中相当一部分是血色素沉着病患者。这种生物在铁丰富的环境中壮成长。它天然存在于许多温暖的沿海水域，有时会污染从这些地区收获的贝类。当摄入未加工或不正确烹制的受污染的贝类，或将其引入处理受污染的海鲜或在受污染的水中沐浴的人的开放性伤口中时，该生物体可引起感染。血色素沉着病患者中由V. vulnificus引起的细菌血症可能与铁用于微生物代谢或肝硬化的存在有关（Bullen等，1991），并且通常是致命的。

钻石等（1989）研究了22名血色素沉着病男性的骨质减少症的患病率和发病机理。他们得出的结论是，在这种情况下，尤其是存在性腺功能减退症时，骨密度明显降低。他们推测，低血清游离睾丸激素而不是钙营养激素决定了这种疾病的骨量。

巴顿等（1994）证明血色素沉着病的纯合子和杂合子（无论是男性还是女性）在血液中的铅含量都增加了。相反，输血引起的铁超负荷的受试者的平均血铅与正常对照组无明显差异。纯合子的发现与年龄，是否存在铁负荷或治疗性放血的程度无关。纯合子以前已经记录了铁和钴的吸收增加，这可能具有相同的吸收途径。新发现也被解释为表明铅的吸收也增加了。研究结果表明，血色素沉着病患者，如铁缺乏症儿童，更容易发生铅中毒。

Anand等（1983）和Eriksson等（1986）描述的病例表明α-1-抗胰蛋白酶缺乏（613490）和血色素沉着病之间可能存在联系。Rabinovitz等人在美国的一个肝脏移植中心转诊的15例患者中（1992）发现杂合的PiZ（107400.0011）α-1-抗胰蛋白酶缺乏与血色素沉着症之间存在显着相关性。然而，其他研究未能显示出两个先天性代谢错误之间的关系。为了进一步调查此事，Elzouki等（1995）在瑞典的两家医院中连续67例遗传性血色素沉着病患者中使用了抗AAT PiZ变体的单克隆抗体。在3名血色素沉着病患者中，发现了PiZ变体的纯合性。67例患者中有65例进行了肝活检。发现3个PiZ纯合子中有2个患有肝硬化，而PiZ变体的非携带者中有10％（59个中的6个）患有肝硬化。与59位非PiZ基因携带者中的2位相比，纯合或杂合AAT缺陷患者均未发生肝细胞癌。纯合表型的2名患者发生了严重的肺气肿。Elzouki等（1995） 结论认为，数据提示与遗传性血色素沉着病相关的双剂量PiZ等位基因的存在有助于肝硬化的早期发作，尽管它可能不会增加肝细胞癌的风险。

格罗夫等（1998）研究了HFE基因突变决定酒精中毒者肝铁状态并易患晚期酒精性肝病的假说。样本人群来自英格兰东北部，由257位患有酒精性肝病的个体和117位来自当地人群的对照组成。不会明显超出C282Y（613609.0001）或H63D（613609.0002与没有肝病的酒精中毒者相比，等位基因在酒精中毒患者中得到证实。活检或就诊时年龄无差异。酗酒者和对照组之间没有发现等位基因分布的差异。没有发现等位基因频率与铁超负荷的组织学证据之间的关系。作者评论说，HFE突变并不易导致酗酒者晚期肝病。

由于铜蓝蛋白（CP; 117700）似乎参与了铁的动员，Cairo等（2001）测量了35名遗传性血色素沉着病患者，12名获得性铁超负荷患者和36名健康受试者的血清CP水平。HH患者的血浆铜蓝蛋白低于对照组。在未经治疗的HH患者与接受静脉放血的患者之间以及携带HFE基因的正常和突变等位基因的HH患者之间均未发现差异。获得性铁超负荷患者的CP水平显着高于HH患者，与对照组相似。在这三组中没有观察到白蛋白，α-1-酸糖蛋白或铜血清水平的差异。

Cippa和Krayenbuehl（2013）假设，HFE血色素沉着病患者铁吸收的持续增强可能对生长有有益作用。他们在苏黎世大学医院的176名HFE血色素沉着病患者队列中评估了身高。93％的患者发现纯合C282Y（613609.0001）突变，而H63D的复合杂合性（613609.0002）），发现C282Y突变占7％。将血色素沉着病患者的身高与年龄和性别相匹配的瑞士参考人群的身高进行了比较，并使用了军事征兵登记处和瑞士联邦统计局报告的数据。患有血色素沉着病的男性的平均身高（120）为178.2 cm，而对照者（458,322）为173.9 cm，相差4.3 cm（95％CI，3.0至5.5； p小于0.001）。患有血色素沉着病的女性的平均身高（56）为167.1 cm，而对照组的平均身高为163.8 cm（10,260），相差3.3 cm（95％CI，1.3至5.3； p小于0.001）。Cippa和Krayenbuehl（2013） 据推测，患有HFE血色素沉着病的患者在最初的20年中可能会受益于不断增加的铁吸收，从而在身体发育过程中稳定地提供充足的铁。

▼ 遗传
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Debre等（1958）得出结论，特发性血色素沉着病的生化缺陷存在于杂合子中，疾病是否发展取决于对铁代谢的其他影响。他们认为，由近亲结婚引起的青少年血色病可能代表了该基因的纯合状态。

博斯韦尔等（1959），Debre等（1958）等人得出的结论是，由于月经和妊娠失血，女性中的一种血色素沉着病是一种常染色体显性遗传病，遗传性外透性不全。Saddi和Feingold（1974）报告了对96个家系的研究，他们得出的结论是支持常染色体隐性遗传。父母之间的血缘关系有所增加。没有父母或后代受到影响。如果假设女性外et减少，则隔离分析与常染色体隐性遗传是一致的。

西蒙等（1977）得出结论，特发性血色素沉着病是隐性的，尽管不能排除多基因（可能是寡基因）遗传。

Bassett等（1982年）提供的证据澄清了以前关于血色素沉着症是隐性还是显性的混淆。他们连续两个世代观察了5个血色素沉着病家族。HLA分型的受试者表明，几乎可以肯定，在5个家庭中有4个发生了纯合-杂合交配，导致了纯合后代。鲍威尔等（1987年）重新研究了Bassett等人报道的一个家庭（1982年），其中2名明显因血色素沉着病纯合的儿童没有表现出明显的疾病。假设有其他解释，例如显性继承。随后的研究提供了正确的解释（伪优势遗传），并为HFE与HLA-A的紧密联系提供了进一步的证据。

Borecki等（1989年）对来自法国布列塔尼的147个HH家谱进行了隔离分析，并通过测量转铁蛋白的潜在容量进行了索引。在转铁蛋白潜在能力的生化领域，或对明显疾病的抵抗力增加方面，均未发现杂合子表达的证据。通过分析，可以清楚地解决这些家族中隐性单基因的遗传模式。Borecki等（1990）结论是，血色素沉着病基因在临床表现和血清铁异常方面是完全隐性的，在性别表达上有显着差异。所有男性纯合子均存在临床表现，这表明隐性血色素沉着症基因型在所有年龄段的男性中都是完全渗透的。但是，对于年轻的女性则不是这样。

▼ 测绘
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西蒙等（1976）在78.4％的血色素沉着病患者和27％的对照组中发现了HLA-A3。在25.5％的病例和3.4％的对照中发现了HLA-B14。在血色素沉着病的同胞中，Simon等（1977）发现血色素沉着病和拥有相同的两个单倍型之间的高度显着关联。对于6个家庭，lod得分为2.239，重组率为0.005，支持了HLA和血色素沉着症的连锁。

史蒂文斯等（1977）得出结论，血色素沉着病患者的血色素沉着病基因可能位于靠近HLA-A基因座的6号染色体上，连锁不平衡的频率较高，A3频率较高。

Cartwright等（1978年）获得的HLA-血色素沉着病连锁反应的lod得分远高于3.0。通过在5个谱系中theta 0.00处的lod分数为4.14的发现（其中在先证者中不存在这些抗原），证明了高lod分数不是由于A3，B7和B14关联造成的假象。 1982）。Skolnick（1983）认为连锁不平衡不能解释HLA-血色素沉着病的关联，因为该关联与单倍型A3-B7或A3-B14有关。

爱德华兹等（1985年，1986年）提出了与血色病基因座HLA-A之间的重组的第一个已知的例子，提出，HLA-A和HLA-B基因座之间的（或至少一个）血色病基因座所在。

大卫等（1986，1987）研究了一个特殊的重组家庭用3 HLA相合同胞：1个具有血色素沉着症，而其他2是自由的疾病的任何临床或生物标志。使用2种MHC I类探针进行的限制模式研究显示，先证者与其同胞之间存在2个差异，这归因于不平衡的交叉或遗传转化。先证者中不存在7.7kb HindIII片段，表明该片段是血色素沉着病基因至少一部分的位置。此外，似乎血色素沉着病基因位于HLA-A基因座的端粒。Lucotte and Coulondre（1986） 发现特定的PvuII限制性片段与HLA-A3血清学等位基因和血色素沉着病等位基因绝对相关。

Lord等人将脉冲场凝胶电泳与在HLA I类区域内或附近定位的探针结合使用（1990）没有在3个HH家谱的受影响成员中或6个与该疾病无关的患者中检测到任何疾病特异性差异。作者得出的结论是，造成HH的病变超出了该技术的范围，并且不涉及大的结构缺失或广泛的重排。

Boretto等（1992）报道了具有限制性多态性的连锁研究，该限制性多态性与血色素沉着病基因座的位置相一致，该位点位于HLA-A基因座的端粒少于100 kb或位于其端粒一侧。

Jazwinska等（1993年）发现HLA-A在theta = 0.0时的最大lod得分，在D6S105处的微卫星标记的theta = 0.0时的最大lod得分为8.26。两种标记均未观察到重组。通过重组将其他标记与血色素沉着病基因位点分离，从而将HFE基因的着丝粒和端粒限制分别定义为HLA-B和D6S109。多点图表明血色素沉着病基因座位于靠近HLA-A小于1 cM且小于HLA-A端粒的1 cM的区域。

在患有血色素沉着病的单个家庭中，Calandro等人（1995）通过分析位于HLA-A和D6S105附近的16个多态性标志物确定了2个重组个体。重组体之一提供了证据，证明HH基因在HLA-F基因座的5个引物端是端粒。HLA-F基因座位于HLA-A远端约0.027 cM处，而HLA-B则位于0.01 cM远端。Raha-Chowdhury等（1996年）表明，在HLA-F的5个主要非翻译区域中，高度多态的多嘌呤束与血色素沉着病的关系与HLA-A3或D6S105-8密切相关。在HLA-F多态性处观察到的杂合频率为95％，并且发现该谱系在HLA-A和D6S105上没有信息的谱系中提供了信息。

通过荧光原位杂交分析，Hashimoto等（1995）将HFE基因定位到6p22染色体上。

▼ 异质性
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爱德华兹等（1981年）建议Wands等报道的2个家庭（1976）和Rowe等（1977）也许有罕见的血色素沉着病形式。在这些家庭中，血清铁蛋白浓度和转铁蛋白饱和度都不是肝铁症和纤维化的可靠指标。在一些肝铁含量非常适度的个体和少数肝铁含量正常的个体中观察到肝纤维化。该疾病似乎以常染色体显性遗传方式遗传。这些家庭没有HLA数据报道。

在澳大利亚，Jazwinska等人（1996）发现北欧起源的所有血色素沉着病患者都是cys282到tyr突变的纯合子（C282Y; 613609.0001）。在布列塔尼，该频率大于90％（Jouanolle等，1996）。然而，在意大利，Carella等人（1997）他们对患有6p连锁疾病但没有C282Y突变的家庭的患者的HFE基因进行了突变分析，并且未能在编码序列和内含子/外显子边界中发现核苷酸异常，从而解释了这种疾病。通过直接测序，HFE基因中不存在突变，支持了RNA-SSCP的阴性结果。Southern印迹法排除了该基因的主要缺失或重排。Carella等（1997年）得出的结论是，意大利的血色素沉着病似乎比北欧报道的更不均一，并建议内含子的未探索部分，RNA非翻译区，调控元件或另一个紧密相连的基因座异常，以作为导致疾病的另一种可能性。研究者Carella等（1997）和Piperno等（1998）指出，在意大利只有64％的血色素沉着病患者是C282Y突变纯合子。

在评论Carella等人的报告时（1997），Beutler（1997）指出意大利人口中的基因频率为0.01，这远低于在美国和北欧进行研究的欧洲血统的人。与来自该南部欧洲人口的数据相符，Beutler和Gelbart（1997）发现，在近400名阿什肯纳兹犹太人中，C282Y突变的基因频率仅为0.013，而非犹太裔美国白人人口中为0.07。这些发现以及Carella等人的发现（1997）似乎与C282Y突变的凯尔特人起源一致（Jazwinska等，1995）。

▼ 分子遗传学
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在患有遗传性血色素沉着病的患者中，Feder等人（1996）在HFE基因中鉴定出2个突变（C282Y；613609.0001和613609.0002）。在所有HFE染色体的85％中检测到C282Y突变，这表明在他们的人群中83％的血色素沉着病病例与C282Y纯合性有关。

Beutler等（1997）指出钙网蛋白（CALR; 109091），就像β-2-microglobulin（B2M; 109700），与I类HLA蛋白相关，并且似乎与假定的铁转运蛋白mobilferrin相同。因此，这两种蛋白被认为是血色素沉着病患者突变的候选者。研究人员分别对10、7和5名血色素沉着病患者的HFE基因（称为HLA-H），B2M基因和CALR基因的编码区和部分内含子进行了测序，选择了非纯合子的患者。常见的C282Y突变。在HLA-H基因中未发现其他突变，在其他2个基因中未发现与疾病相关的突变。作者指出，超过10％的欧洲患者和大多数亚洲患者的血色素沉着病基础尚待解释。Beutler等（1997）推测在杂合子中有一些作用的发现（（Bulaj et al。，1996），C282Y和his63以外的突变对asp的罕见性（H63D; 613609.0002）可能表明这些突变的功能获得了结果，他们认为这类似于镰状细胞性贫血。仅由一种类型的突变引起（见141900.0038），实际上代表功能获得性突变。引起软骨发育不全的独特突变，也就是从gly380到arg（G380R; 134934.0001）。

通过对HFE基因的外显子2、3、4和5以及内含子2、4和5的部分进行序列分析，Barton等人（1999年）在缺乏C282Y纯合子，C282Y / H63D复合杂合子或H63D纯合子的20个血色病先证者中，有4个发现了新的突变。先证者1和2对于先前未描述的突变ile105至thr（I105T；613609.0009）和gly93至arg（G93R；613609.0010）是杂合的。先证者3和4对于先前描述的但不常见的HFE突变ser65到cys是杂合的（S65C；613609.0003）。先证者3也是C282Y的杂合子，并有紫斑卟啉菌（见176100），而先证者4具有遗传性造血作用（185000）。）。这四个先证者每个人都有铁过载。在每个具有不常见的HFE编码区突变的先证者中，I105T，G93R和S65C与C282Y或H63D突变的染色体分别位于不同的染色体上。在这些先证者中，I105T，G93R和S65C均未发生自发突变。在176名正常对照受试者中，有2名S65C杂合，但未检测到I105T和G93R。

Griffiths和Cox（2000）综述了铁代谢的分子病理生理学。

Pietrangelo（2004）回顾了各种形式的血色素沉着病。在有用的图表中，他说明了遗传性血色素沉着病的多基因性质和表型连续体。连续体涉及发病年龄，临床严重程度以及宿主或环境因素对表达的贡献。中间表型可能是由超过1个血色素沉着病基因的组合杂合突变（复合杂合性）或纯合突变产生的。例如，与HFE纯合突变相关的相对较轻的表型可以通过与该疾病的青少年形式相关的基因如HAMP中共存的杂合突变而加重和加速。后者的突变，加上通常沉默的杂合HFE突变，也可能导致疾病的意外表达。

Lee等（2004年）确定了一名成人成年血色素沉着病患者，该患者是HJV基因突变的复合杂合子（G320V，608374.0001；608374.0007）。

基因修饰符

Hofmann等人 在“非典型”血色素沉着病患者中定义为尽管具有相同的HFE基因型也具有不一致的铁表型（2002年）进行了转铁蛋白受体2基因（TFR2）的突变分析，该基因在HFE3中发生了突变。HFE C282T纯合的同胞对在血清转铁蛋白浓度方面表现出不一致的表型，并且/或者肝纤维化和肝酶水平存在显着差异。还包括不是C282Y纯合子但有铁过量证据的个体。Hofmann等人在一对C282Y突变纯合的兄弟中（2002年）他发现只有在患有肝纤维化的兄弟中TFR2发生了突变，这表明当与C282Y纯合时，TFR2可以作为血色素沉着病表型渗透性的调节剂。对所有18个外显子中的突变进行的筛选表明，TFR2基因的突变很少见。

Merryweather-Clarke等（2003）描述了两个家庭，他们表现出血色素沉着病的双基因遗传。在家族A中，先证者具有JH表型，并且对于HFE基因中的C282Y突变以及HAMP基因中的移码突变是杂合的（606464.0003）。先证者的未受影响母亲对于HAMP移码突变也是杂合的，但缺少HFE C282Y突变，而对于HFE H63D突变则是杂合的（613609.0002）。在B族中，铁超负荷的严重程度与HAMP G71D突变的杂合度之间存在相关性（606464.0004），以及HFE C282Y突变的杂合性或纯合性。作者提出，C282Y杂合子和纯合子的表型可以通过杂合性修饰，这些突变会破坏铁稳态中铁调素的功能，铁过载的严重程度与HAMP突变的严重程度相对应。

Le Gac等在310名C282Y纯合HFE患者中进行了研究（2004年）发现9名患者还有一个杂合HJV突变，包括L101P（608374.0006）和G320V突变。这些患者中有8位的铁指数似乎比在没有HJV突变的性别和年龄匹配的C282Y纯合子中观察到的更为严重。具有HJV突变的6名男性的平均血清铁蛋白浓度显着高于没有HJV突变的C282Y纯合男性的平均血清铁蛋白浓度。

Milet等人使用C282Y纯合子中治疗前的血清铁蛋白水平作为渗透性的标志（2007年）发现BMP2基因的3个主要区域中的常见T / C SNP（112261），rs235756与血色素沉着渗透率之间存在关联。经年龄和性别调整的铁蛋白平均水平在TT基因型中为655 ng / ml，在TC基因型中为516 ng / ml，在CC基因型中为349 ng / ml。所研究的受试者均为共同的C282Y突变纯合子。结果进一步表明，对BMP2 中rs235756和HJV中的SNP的血清铁蛋白水平具有交互作用（608374），而对BMP4中SNP的累加作用较小（112262）。

Le Gac等（2008年）报道了撒丁岛血统的​​一名47岁妇女，患有轻度血色素沉着病。遗传分析表明，她是纯合子，涉及整个HFE基因的缺失。然而，她的表型相对温和，与普通的低渗透性C282Y突变纯合女性的表型相似。该报告指出，其他遗传和环境因素必须在该疾病的发病机理中起作用。

▼ 基因型/表型的相关性
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Dadone等（1982年）发现转铁蛋白的饱和度超过62％是基因型的最佳简单衡量指标：纯合子性在92％的病例中得到了准确的预测。血清铁蛋白浓度的对数标度只有71％准确。血色素沉着病基因的频率估计为0.069 +/- 0.020，对应于杂合子频率0.13和纯合子频率0.005。

巴顿等（1999）研究了61名美国白人先证者的150个家庭成员的表型与基因型的相关性（男性72名，女性78名）。家庭成员中有34个具有HFE表型。基因分型仅限于2个主要等位基因C282Y和H63D。在家族成员中，92％的C282Y纯合子，34.5％的C282Y / H63D复合杂合子和H63D纯合子均不具有HFE表型。相反，少数一个或另一个等位基因杂合的个体铁超载。伪伪遗传模式很少见。因此，表型和基因型在先证者家庭成员的血色素沉着症筛查中是互补的。

Mura等（2001年）研究了545个先证者，他们因C282Y突变而纯合（613609.0001），表现出各种临床血色素沉着的迹象，并已通过放血术进行治疗。发现女性的铁含量显着低于男性，并且与男性和女性的年龄增加相关。对18个同性同胞对的研究表明，HH同胞和其他同胞之间的铁标记状态无相关性，表明铁负荷的可变表型表达与HFE基因型无关。Mura等（2001年） 他们还发现，转铁蛋白饱和度百分比是年轻受试者遗传性血色病表型的最佳指标，血清铁蛋白浓度是这些患者铁超负荷的最佳指标。

超氧化物歧化酶2（SOD2; 147460）val16等位基因（147460.0001）的酶活性降低30％至40％，并增加了对氧化应激的敏感性。Valenti等（2004年）发现，与没有心肌病和对照组的HH患者相比，在217名遗传性血色素沉着病的非相关性遗传性血色素沉着病患者中，val16等位基因的发生频率显着增加（频率分别为0.67、0.45和0.52）。val / val基因型使HH患者的心肌病风险增加了10.1倍。该关联孤立于肝硬化，糖尿病，关节病和性腺功能减退，并且不适用于缺血性心脏病。Valenti等（2004年） 结论是，由于SOD2酶活性降低，HH患者中的铁过载毒性和氧化作用导致val16等位基因增加了患心肌病的风险。

为了检验与这种情况相关并倾向于导致血清铁指数升高的常见HFE突变在糖尿病人群中是否过分代表，Halsall等人（2003年）确定了552名典型2型糖尿病患者队列中C282Y（613609.0001）和H63D（613609.0002）HFE突变的等位基因频率。没有证据表明在2型糖尿病中铁含量高的HFE等位基因过多，这表明筛查此人群中的HFE突变没有任何价值。

▼ 诊断
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通过临床特征早期诊断血色素沉着病是困难的，但是很重要，因为早期治疗可以预防器官损伤。肝铁是临床前疾病最敏感的指标。在非侵入性测试中，血清铁蛋白不可靠，而转铁蛋白饱和度与肝铁含量相关（Rowe等，1977；Edwards等，1977）。无法解释的转铁蛋白饱和度升高应促使对血色素沉着症进行研究，血清铁水平升高是具有诊断价值的发现，可在成年病例的亲属中寻求。

根据在法国布列塔尼进行的血色素沉着病的一项正在进行的研究得出的数据，Borecki等人（1990年）得出结论，转铁蛋白饱和度百分比是纯合状态的可靠指标，但与以前的研究相反，没有证据表明该值在杂合子中部分表达。

Phatak等（1998年）报告说，在16033名初级保健患者的总样本中，经临床证实和活组织检查证实的血色素沉着病的合并患病率为4.5 / 1000，而白人的患病率为1000 / 5.4。男性患病率高于女性。通过血清转铁蛋白饱和度进行诊断，然后在禁食条件下进行相同测试，并补充血清铁蛋白水平。空腹血清转铁蛋白饱和度为55％或更高且血清铁蛋白水平为200 micro g / L或更高且无其他明显原因的患者被认为患有血色素沉着病，并接受肝活检以确诊。

费德等（1996）认为血色素沉着病是一种基因检测的模型疾病，因为它是一种常见的疾病，并且可以进行有效的干预，即治疗性放血。Cox（1996）讨论了基于简单PCR的测试对于检测突变血色素沉着病基因纯合性的重要性。鲍威尔等（1998）指出，基于HFE基因的基于DNA的测试是可商购的，但仍在评估其在血色素沉着病诊断中的地位。

血色素沉着症的筛查

通过对2家大公司的1,968名员工的筛选，Leggett等人（1990年）得出结论，纯合血色素沉着病需要治疗而导致的大量铁超负荷发生率，在澳大利亚人（主要是高加索人）中为300分之一。他们建议将转铁蛋白饱和度纳入成人健康筛查程序中。Worwood等（1991）敦促建立一个常规程序，根据铁蛋白的浓度确定纯合子是否适合血色素沉着病，并邀请这些人经常捐赠以使铁蛋白的浓度保持在正常范围的下限。这样的程序对患有这种常见疾病的人和血液供应都是有益的。

在关于遗传性血色素沉着病研究重点的讨论中，Brittenham等人（1998年）评论了预期对该疾病实施筛查计划的障碍：筛查产生的遗传信息可能会被保险公司，雇主或其他人利用，以拒绝向被确定为处于危险中的人们提供医疗保健服务或服务的风险铁过载 并担心遗传性血色素沉着病的诊断会导致自我知觉，家庭互动和冒险行为的改变。由于这些考虑，教育，咨询和获得知情同意都非常重要。

Looker和Johnson（1998）进行了一项研究，以确定美国成年人口中最初的血清转铁蛋白饱和度升高的患病率以及同时升高的血清转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白水平的患病率。他们检查了15839名20岁以上的男性和未怀孕的女性。根据用于确定血清转铁蛋白饱和度的临界值，最初升高的值的发生范围为1％至6％。血清转铁蛋白饱和度升高的人中约有11至22％的血清铁蛋白水平同时升高。洛克与约翰逊（1998）结论是，使用大于60％的临界值定义升高的血清转铁蛋白饱和度的血色素沉着病筛查程序将确定1.4至250万美国成年人需要进一步测试。

希克曼等（2000）指出，转铁蛋白饱和度的测量不适用于大规模，自动化的HH人群筛查。作者开发了一种自动测量不饱和铁结合能力的方法，并筛选了医院化学病理部门连续28天收到的5,182份连续血样。67个样品的值低于30微摩尔/升，这是本研究的临界值。在这些样品中，对转铁蛋白饱和度的测量确定了294个样品以供进一步分析。在其中的227个中，可能进行了HFE C282Y基因分型，并鉴定出9个C282Y纯合子和44个C282Y杂合子。在9个纯合子中的2个中孤立进行了HH的临床诊断。希克曼等（2000年） 结论是该技术提供了一种经济有效的筛选工具。

Bulaj等（2000年）审查了对血色素沉着症先证者亲属进行基因筛查的有用性。他们对291名先证者进行了HFE基因纯合突变的研究，这些先证者已出现血色素沉着病的迹象或症状或转铁蛋白饱和度值升高。他们确定了这291个纯合先证者中的214个纯合亲戚。在113名纯合男性亲戚（平均年龄41岁）中，有96名（85％）患有铁超载，而43名（38％）患有至少一种与疾病相关的疾病。在52位40岁以上的男性中，有27位（52％）患有至少1种与疾病相关的疾病。在101名纯合女性亲戚（平均年龄，44岁）中，有69名（68％）患有铁超负荷，而10名（10％）患有至少一种与疾病相关的疾病。在43位50岁以上的女性中，有7位（16％）患有至少一种与疾病相关的疾病。Bulaj等（2000年）得出结论，血色素沉着病患者的纯合亲戚中“大量”是男性，而不是女性，患有与血色素沉着病相关的疾病，以前在临床上尚未发现。

▼ 临床管理
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Niederau等（1985年）得出的结论是，被诊断为肝硬化前期并接受了静脉放血治疗的HH患者的预期寿命正常，而肝硬化患者即使已经完全耗尽铁，其预期寿命却缩短了，罹患肝癌的风险也很高。Siemons和Mahler（1987）发现，在一个因血液色素沉着症而患有严重性腺功能减退性性腺功能减退症的37岁男性中，进行了16个月的放血恢复了生育能力和正常的内分泌学检查结果。

巴顿等（1998）建议在血清铁蛋白水平为300微克/升或更高的男性和血清铁蛋白水平为200微克/升或更高的男性中，开始进行静脉放血治疗以去除多余的铁，无论是否出现症状。通常，治疗性放血包括每周清除450至500 mL血液直至血清铁蛋白水平为10至20微克/ L，此后通过定期抽血将血清铁蛋白水平维持在50微克/ L或更低。在并发症发生之前进行治疗可以预防它们；对于已确诊的铁超负荷疾病的患者，治疗性静脉放血通常可大大缓解其无力，疲劳，肝酶浓度升高，右上腹疼痛和色素沉着过度。血色素沉着病的饮食管理包括避免使用药用铁，矿物质补充剂，过量的维生素C和未煮熟的海鲜。这可以降低铁的积累率，减少有色金属的保留，并有助于减少肝病，糖尿病和弧菌感染的并发症。

▼ 人口遗传学
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在犹他州，血色素沉着病基因的频率为5.6％（Cartwright等，1979）。纯合子的频率为0.3％，杂合子的频率为10.6％。据估计，布列塔尼的基因频率相似（Beaumont等，1979）。Krikker（1982）描述了新成立的血色素沉着病研究基金会的存在。作为其存在的理由，Krikker写道：'白人人群中血色素沉着病等位基因的杂合率约为10％。纯合子的预期发生率约为每千人2至3个，这一估计得到以下因素的支持：在犹他州的333个居民中有1个是纯合子（Cartwright等人，1979年），在400个不列颠群岛中有1个纯合子（Beaumont等人，1979年）。），并在尸检研究中每500苏格兰人中就有 1人（MacSween和Scott，1973年）。在布列塔尼的血色素沉着病的广泛研究中，Lalouel等人（1985）证实了盐湖城的数据（Cartwright等，1979；Kravitz等，1979）。

Olsson等人在瑞典中部的Jamtland县，该地区过去以缺铁率很高而闻名（1983年，1984年）通过自动检测血清铁和转铁蛋白饱和度的实验室程序筛查了铁超载。他们发现遗传铁超载率为0.5％，这表明12.8％的人口是基因携带者。

Meyer等（1987）用血清铁蛋白浓度作为筛查试验，对居住在南非西南开普省的599名南非荷兰人进行了铁超负荷试验。来自不同家庭的所有男性的16名受试者的浓度均大于400微克/升。3年和5年后的重新评估包括重新测定血清铁蛋白，评估酒精摄入，测量血清γ-谷氨酰转移酶，转铁蛋白饱和度百分比和HLA分型。过量饮酒后血清铁蛋白浓度明显升高；但是，血清γ-谷氨酰转移酶的测定有助于解决这种困惑，因为如果γ-谷氨酰转移酶低于每升50个单位，则血清铁蛋白浓度高于300微克/升就不太可能是酒精引起的肝损害的结果。在16位索引者中，4名被诊断为HLA连锁的铁负载基因纯合子。六个杂合子似乎是杂合子，三个杂合子也在滥用酒精，而两个杂散子不适合任何诊断组。计算的基因频率为0.082，预期的杂合子频率为0.148。在研究中没有发现雌性的事实提示作者，其纯合性标准设定得太高。重新计算300位男性的数据后，基因频率变为0.115，杂合子频率变为0.204。在研究中没有发现雌性的事实提示作者，其纯合性标准设定得太高。重新计算300位男性的数据后，基因频率变为0.115，杂合子频率变为0.204。在研究中没有发现雌性的事实提示作者，其纯合性标准设定得太高。重新计算300位男性的数据后，基因频率变为0.115，杂合子频率变为0.204。西蒙等（1987年）提出了他们认为与“血色素沉着病突变是罕见的，即使不是唯一的事件，它产生了祖先的HLA标记，随后由于迁移而被重组和地理分散所修饰的罕见现象，”这一发现与他们的假设非常吻合。

爱德华兹（Edwards）等人在11,065个可能健康的献血者中（5,840名男性和5,225名女性）（1988年）发现，一夜禁食后转铁蛋白的饱和度达到62％或更高，男性为0.008，女性为0.003。在38人中进行了详细研究，其价值高于62％；35例行肝活检。肝铁储量从正常到明显增加。HLA与先证者相同的十二个同胞进行了肝活检，而11个同胞的肝铁储存增加。家谱分析得出的结论是，38个先证者中的26个为纯合子，12个为杂合子。基于男性数据的纯合频率估计，Edwards等人（1988）得出的估计值为0.0045，对应的基因频率为0.067。通过使用转铁蛋白饱和度进行筛选，然后重复进行转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白，临床检查和腹腔镜检查，Karlsson等（1988年）得出结论，芬兰的血色素沉着病患病率约为每10,000人中有5人。

Milman等（1990）研究了1名法罗群岛人和4名丹麦人血色素沉着病。Milman（1991）分析了1950年至1985年在丹麦确定的179例患者，以及通过家庭研究或高血清转铁蛋白饱和度值确定的13个临床前受试者。HFE基因的高频率可能通过伪支配机制解释了显性遗传的模拟以及随之而来的关于血色素沉着病遗传模式的争论。Dokal等（1991）报道了一个家族中有受影响世代的家庭，其世代以伪优势谱系模式出现了两代。患病父亲已去世。杂合子母亲和所有6个孩子（3个纯合子，3个杂合子）是HLA相同的（A1B8 / A3B14）。通过分析铁状态的血清参数并结合磁共振成像，可以在血色素沉着病的肝硬化前期识别患病同胞。在魁北克东北部的萨格奈拉克圣让地区，德布雷克勒（1993）据估计，遗传性血色素沉着病的患病率为0.014，杂合子频率为0.21。这些是在白人人群中发现的最高频率。生育力研究表明，该基因的携带者比非携带者拥有更多的孩子。但是，由于差异在统计学上不显着，因此不能排除遗传漂移。

在对82名无关HFE患者和82名无关健康对照的分析中，Jazwinska等人（1993年）发现D6S105位点的等位基因8存在于93％的患者中，而只有21％的对照者，该等位基因的相对相对危险度约为48.4。HLA-A3存在于62％的患者和26％的对照中，得出A3的相对风险约为4.8。他们得出的结论是，微卫星标记D6105是迄今为止报道的最接近HFE的标记。

Jazwinska等（1995）发现血色素沉着病在澳大利亚显示出非常强的创始效应，大多数患者来自凯尔特人（苏格兰/爱尔兰人）。通过分析来自26个多重受影响的血色素沉着家系的染色体的连锁不平衡和遗传异质性，他们能够为107个染色体明确分配血色素沉着状态：受影响的是64个，未受影响的是43个。使用血清学标记物HLA-A和4个微卫星标记物，发现与血色素沉着病高度相关的等位基因关联。在64条受影响的染色体中有33％存在一种主要的祖先单倍型，并且仅与血色素沉着症相关（单倍型相对风险903）。没有其他常见的单体型与血色素沉着症显着相关。因此，常见突变可能是澳大利亚患者血色素沉着的基础，已经以祖先单倍型引入该种群。此外，候选HFE区域在D6S248和D6S105之间延伸并包括D6S248和D6S105。

Pozzato等（2001年）他发现位于意大利威尼托地区的亚细亚哥高原的辛布里族人群中HFE基因突变的患病率很高。Cimbri人口来自一个古老的凯尔特人部落，该部落在公元前2世纪左右定居高原，并保持了孤立和种族完整。在来自亚细亚哥高原的父母和祖父母的103个无亲戚献血者中，C282Y和H63D突变的等位基因频率分别为0.048和0.174。这项研究证实了凯尔特人人群中HFE基因突变的普遍性，作者推测这些突变因其铁缺乏饮食而使其具有选择优势。他们的理论认为，可以通过胎盘从母亲体内转移更多的铁，从而降低围产期的死亡率和发病率。

Risch（1997）使用C282Y纯合子的相对风险为1.0，计算出C282Y / H63D复合杂合子的风险为0.00525，其他基因型的相对风险为0.00015。与H63D的纯合性有关的风险似乎有适度增加（约4倍）。在患者中观察到非C282Y染色体上的巨大单倍型多样性。这并不奇怪，因为H63D染色体上的不平衡距离（700 kb）比C828Y染色体上的不平衡距离（超过7 Mb）要短得多，这与H63D的更高频率和更古老的起源相一致。实际上，对H63D染色体的不平衡分析提供了令人信服的证据，既证明了H63D在血色素沉着病中的意义，又证明HFE是血色素沉着病的基因。贝克曼等（1997）发现在亚洲（印度，中国）人群中C282Y突变罕见或不存在。他们发现的最高等位基因频率是在瑞典（7.5％）。

Parkkila等（1997年）提出了C282Y突变的选择性优势，其基础是通过增加铁的吸收和更大的体内铁蓄积来提高婴儿期，儿童期和过去怀孕期间的存活率。尽管这种选择可以在增加饮食中铁的吸收水平上进行，但这种突变也可能导致母体/胎儿铁转移的增强。在母体铁缺乏的情况下，这种作用可能赋予胎儿选择性的优势。

Burt等（1998）研究人员确定了来自新西兰克赖斯特彻奇的随机选择的成年人中C282Y和H63D HFE突变的频率。C282Y和H63D的杂合子频率分别为13.2％和24.3％。这两个等位基因的杂合子均具有较高的血清铁浓度和转铁蛋白饱和度。只有C282Y杂合子具有明显更高的血清铁蛋白浓度。C282Y突变为纯合子的5个。3名患者（2名38岁的女性和1名71岁的男性）的血清铁蛋白水平持续升高，并且肝活检结果与血色素沉着病一致。其余2名C282Y纯合子（2名20和31岁的女性）的铁蛋白水平没有升高，也没有进行活检。

Steinberg等（2001年）估计美国人群中C282Y和H63D突变的患病率分别为5.4％和13.5％。对于这两个等位基因，C282Y和H63D突变纯合性的普遍估计分别为0.26％和1.89％，以及复合杂合性的1.97％。非西班牙裔白人中C282Y杂合性的患病率估计为9.54％，非西班牙裔黑人中为2.33％，墨西哥裔美国人中为2.75％。HFE突变的患病率估计值在非西班牙裔白人和黑人的预期范围内，但低于墨西哥裔美国人对C282Y突变的预期。

Merryweather-Clarke等（1999）回顾性分析了来自斯堪的纳维亚半岛新生儿筛查程序的837个干血斑样本中的HFE基因突变。他们发现，C282Y等位基因在格陵兰的频率为2.3％，在冰岛为4.5％，在法罗群岛为5.1％，在丹麦为8.2％。丹麦HFE突变的高患病率表明，就预防性医疗保健而言，对C282Y进行人群筛查可能非常有利。此外，对C282Y纯合子和H63D / C282Y复合杂合子的长期随访评估将为突变的渗透性提供指示。

Rochette等（1999年）指出，超过80％的血色素沉着病患者是未经加工的蛋白质中C282Y突变的纯合子。在这些患者的一部分中，发现C282Y和H63D具有复合杂合性。第二次突变的临床意义在于，它似乎使1至2％的化合物杂合子易患疾病。这两个突变的分布不同，C282Y仅限于欧洲西北部的祖先，H63D在欧洲，地中海沿岸的国家，中东和印度次大陆的等位基因频率超过5％。C282Y突变发生在延伸6 Mb或更小的单倍型上，表明该突变在过去2,000年中出现。H63D突变年龄较大，不会在如此大的单倍型上发生，Rochette等（1999）发现新的单倍型的H63D和C282Y突变。在斯里兰卡，他们在3个新单倍型上发现了H63D，在1个新单倍型上发现了C282Y，表明这些突变是在此岛上孤立发生的。结果表明，HFE基因已受到选择压力。

Olynyk等人在澳大利亚巴瑟尔顿拥有北欧血统的白人成年人群中（1999）发现0.5％是HFE基因的C282Y突变纯合子。但是，纯合子中只有一半具有血色素沉着病的临床特征，四分之一的血清铁蛋白水平在4年内保持正常。

布朗等（2001年）使用国家医院出院调查和人口普查数据来估算18岁以上人群与血色素沉着病相关的住院率。从1979年到1997年，在美国，与血色素沉着病相关的住院治疗率为每10万人中2.3例。在此期间，60岁及以上的人的住院率增加了60％以上。

Barton和Acton（2001）在美国5个地区的HFE基因中筛选了1,373个非裔美国人对照中的C282Y和H63D突变。C282Y / C282Y基因型的频率为0.00011；C282Y / H63D的，0.00067; 和H63D / H63D的0.0101。透视调整后的估计值表明，每100,000个非洲裔美国人中约有9个具有血色素沉着病表型和2个常见的HFE突变。血色素沉着病相关的基因型频率跨区域变化11.7倍。

德胡安等（2001年）分析了来自巴斯克族的35名无关HH患者中C282Y，H63D和S65C（613609.0003）HFE基因突变的频率。只有20名患者（57.1％）是C282Y突变的纯合子，而5名患者是C282Y / H63D或H63D / S65C的复合杂合子。8名患者是3个突变之一的杂合子，而2个患者缺乏所研究的任何突变。在由116名巴斯克血统的健康献血者组成的对照组中，de Juan等人（2001年）发现H63D，C282Y和S65C突变的等位基因频率分别为29.7％，5.2％和3.0％。作者认为，巴斯克人独特的遗传特征可以解释本研究发现的HH基因型的异质性，而其他遗传和外部因素的存在可以解释某些H63D杂合子中严重的铁超载和HH，而没有突变的基因型。

C282Y突变可能发生在带有祖先血色病单倍型的单个染色体上，随后通过迁移和奠基者效应遗传。C282Y突变被认为已出现在60至70代之前。Milman和Pedersen（2003）假设，欧洲C282Y突变的分布与北欧斯堪的纳维亚半岛日耳曼铁器时代的起源一致。从这一地区开始，这种变异可能随后通过维京人的迁徙活动遗传。米尔曼和佩德森（2003）发现了一些支持“维京假说”的论点：首先，在欧洲北部地区，即丹麦，挪威，瑞典，法罗群岛，冰岛，观察到C282Y突变的最高频率（5.1至9.7％） ，英格兰东部和都柏林地区，所有维京人的家园和定居点。其次，据报道，沿海岸线居住的人群中等位基因频率最高。第三，C282Y突变的频率从北欧到南部下降。在中欧地区的人群中发现了中等等位基因频率（3.1至4.8％）。在南欧和地中海地区的人群中发现了较低的等位基因频率（0至3.1％）。

Distante等（2004）审查了有关C282Y频率，涉及HLA-A和HLA-B等位基因的扩展单倍型，突变年龄的计算，选择优势以及欧洲新石器时代过渡时期人口迁移和文化变化的相对重要性的证据。他们得出结论，C282Y突变发生在公元前4000年之前的欧洲大陆

在一项针对645名美国原住民的研究中，有43,453名白人参加了血色素沉着病和铁超负荷筛选研究，Barton等人（2006年）发现，HFE C282Y和H63D的等位基因频率在美洲原住民中明显低于白人。

Matas等（2006年）研究了255名非阿什肯纳兹犹太人的C282Y和H63D突变的患病率。对24例H63D纯合子患者进行分析后发现，有12例是铁超负荷的继发原因。在那些没有的人中，有2人有症状性血色病，而其余10人仅改变了铁的代谢，特别是铁蛋白升高，没有临床症状。Matas等（2006年）得出的结论是，H63D突变的纯合子会增加铁过载的风险，从而增加遗传性遗传性血色素沉着病的遗传易感性。

HLA协会

Ritter等 在50例未选择且无关的血色素沉着病患者中进行了研究（1984年）发现与HLA单倍型A3B14高度相关（相对危险度23.4）。一个具有这种单倍型的家庭可以追溯到17世纪末。里特等（1984）提示，血色素沉着病基因的高频率可能是铁缺乏条件下铁螯合增加的选择性优势的结果：纯铁男性不会因铁缺乏对睾丸功能的影响而失去生殖能力，而纯铁雌性也许还有杂合子，可以更好地准备以满足怀孕对铁的需求增加。西蒙等（1988）提示涉及铁稳态的基因的一个古老突变导致了如今的血色素沉着病等位基因。认为该突变发生在携带HLA-A3和HLA-B7的6号染色体上。多年来，HLA-A和HLA-B基因座之间的重组事件可能导致观察到与携带HLA-A3的单倍型上其他HLA-B等位基因的关联，并且HLA-A和血色素沉着病基因座之间的重组产生了与其他HLA-A的关联。等位基因和单倍型。最初的突变应该正在与HLA等位基因趋于平衡，而残留的关联可能是由于没有足够的时间达到平衡，或者是因为关联赋予了选择优势（Kushner等，1988）。）。最近的重组事件或也许是新的突变已将血色素沉着病等位基因置于人群中的HLA-A2，B12染色体上，这对当今的澳大利亚基因库做出了重大贡献。由于当今澳大利亚人口的主要来源，Summers等人（1989）建议该染色体起源于英国，或者鉴于许多患者的姓氏，爱尔兰。

Jouanolle等（1990）研究了来自HLA-A区域的RFLP，发现组织类型为HLA-A3的血色素沉着病患者中特定EcoRI片段的频率很高。

在丹麦，Milman等人（1988年）发现与血色素沉着病相关的HLA抗原的模式与在德国（以HLA-A3，B7为主）和在布列塔尼，大不列颠及瑞典中部以HLA-A3，B14为主的报道相似。在74名丹麦血色素沉着病患者和21名纯合亲戚中，Milman等人（1992年）发现HLA型的非典型频率：A3的存在率为53.6％，而普通人群中为15.1％。B7的比例为33.1％，而普通人群的比例为15.6％。两种最常见的单倍型是A3，B5（10.3％vs 0.3％）和A3，B7（25.6％vs 6.6％）。

在南威尔士，Cragg等人（1988年）发现15名不相关患者中有80％患有HLA-A3，而600名不相关和未患病患者中则有24％。最常见的单倍型是HLA-A3，B7。他们没有发现证据支持铁蛋白重链基因（134770）或HLA I类基因是血色素沉着病基因突变的候选者。在对24个澳大利亚家庭的研究中，Summers等人（1989）至少在23位患者中发现了与HLA的关联。该证据被解释为表明在澳大利亚的大多数（可能是全部）家族性血色素沉着病病例中涉及单个遗传基因座。正如在所有其他人群中报道的那样，在澳大利亚病例中发现了HLA-A3和HLA-B7与该疾病的关联。此外，HLA-A2和HLA-B12在患者中有显着的连锁不平衡，但在对照中则没有，这可能表明澳大利亚患者人群或创始人群中HLA-A和血色素沉着症之间发生了新的突变或最近的重组。

Adams（1992）在对57个遗传性血色素沉着病家庭进行了一次综述中，发现了3对HLA相同，性别匹配的同胞，其中年轻的同胞比老同胞显示出更多的铁负载。在19对HLA相同，性别匹配的纯合子血色素沉着病中，较老的同胞中铁的含量更为明显。没有证据表明失血，饮酒量差异或饮食中铁的含量增加可以解释年轻同胞的铁含量增加。

Yaouanq等（1992年）使用位于HLA I类区域的5个双等位基因多态性测试了22名血色素沉着病患者家属中的198位HLA型受试者。这5个多态性提供了足够的信息来确定所有家族中明确延伸的限制性单倍型。限制性单倍型与HFE等位基因共同分离，并能够鉴定出所有研究家族中基因型相同的同胞。该方法避免了HLA血清学分型的弊端，应该对HFE家族的遗传咨询有用。

▼ 发病机理
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通过免疫细胞化学和蛋白质印迹分析，Waheed等（1999）显示HFE蛋白与人十二指肠隐窝肠上皮细胞中的转铁蛋白受体（TFRC; 190010）和β-2-微球蛋白（BM2; 109700）共定位并在物理上相关。地穴肠细胞显示的运铁蛋白（TF; 190000）结合的铁摄取比绒毛细胞高得多，但是绒毛细胞显示的离子铁摄取比隐窝细胞高2至3倍。Waheed等（1999年）有人提出，HFE蛋白可调节隐窝肠​​细胞从血浆中摄取与运铁蛋白结合的铁，并参与隐窝肠细胞感知体内铁的水平的机制。遗传性血色素沉着症中由HFE基因突变引起的这种功能受损可能会在隐窝肠上皮细胞中提供一个反常信号，该信号会编程分化的肠上皮细胞，使其成熟后成为绒毛肠上皮细胞，从而吸收更多的膳食铁。

Waheed等人提出的假设（1999）由Fleming等人进行了测试（1999），他证明了在纯合的Hfe缺陷小鼠中，二价金属转运蛋白的十二指肠表达增加（DMT1; 600523） 发生了。使用Northern印迹分析，他们对两种DMT1转录物的十二指肠表达进行了定量：1包含铁反应性元素（IRE），称为DMT1（IRE），1包含不包含IRE的物质，称为DMT1（non-IRE）。Hfe纯合缺陷小鼠表现出十二指肠DMT1（IRE）mRNA增加（平均7.7倍），尽管它们的转铁蛋白饱和度和肝铁含量升高。DMT1（非IRE）的十二指肠表达没有增加，DMT1的肝脏表达也没有增加。这些数据支持血色素沉着病模型，在该模型中，HFE突变会导致隐窝细胞铁含量过低，从而导致DMT1（IRE）mRNA稳定，DMT1上调，并增加膳食铁的吸收。

在细胞表面，HFE与TFRC络合，将转铁蛋白（TF）的解离常数提高为其受体的10倍。HFE不会保留在细胞表面，而是通过TFRC转运至转铁蛋白阳性的内部隔室。Roy等人使用HeLa细胞系（其中HFE的表达受四环素控制）（1999年）结果表明，HFE的表达使TF中放射性铁的吸收降低了33％，但并未影响TFRC循环的内吞或外吞率。因此，HFE似乎减少了内吞区室中从TF吸收铁的细胞。HFE专门减少了从TF吸收铁，因为未改变非TF介导的从亚铁三乙酸中吸收铁。这些结果解释了在HeLa细胞系统中铁蛋白水平的降低，并证明了HFE对TF介导的铁摄取途径的特异性控制。这些结果也对理解器官，如肝，胰腺，心脏和脾脏中铁的动态平衡缺乏机能性HFE的人的细胞铁稳态的了解。

通过Northern印迹和竞争性RT-PCR分析，Zoller等（1999年）检测到与对照组相比，HFE患者十二指肠中十二指肠金属转运蛋白NRAMP2（SLC11A2; 600523）的表达增强。序列分析未能在7例患者或2例对照中检测到NRAMP2中的突变。作者提出，HFE基因缺陷和十二指肠铁缺乏的患者的NRAMP2表达具有代偿性增加，其阻断可能是成功治疗HFE的关键。

Townsend和Drakesmith（2002）提出了一种分子模型，用于研究HFE蛋白的功能以及HFE突变导致遗传性血色病的机理。他们提出HFE在细胞中具有2种互斥的活性：抑制摄取或抑制铁的释放。血清转铁蛋白饱和度和血清转铁蛋白受体浓度之间的平衡决定了这些功能中的哪个占主导。通过此输入，HFE可使肠隐窝细胞和网状内皮系统解释人体对铁的需求并调节铁的吸收和分布。汤森德雷克史密斯（2002）提示HFE基因的突变会导致饮食中铁的过度吸收以及组织中铁的沉积。组织铁沉积的模式，例如在肝脏中，与遗传性血色素沉着症中器官功能障碍的临床观察结果一致。

Zoller等（2003）研究了缺铁性贫血，遗传性血色素沉着症和对照的十二指肠活检中细胞色素b还原酶-1（CYBRD1; 605745）的mRNA和蛋白质表达以及活性。他们发现，铁缺乏症中的CYBRD1活性是通过增强蛋白表达来刺激的，而在血色素沉着病中，由于HFE基因的突变，其在翻译后会上调。没有HFE突变的血色素沉着病患者的CYBRD1活性没有增加。Zoller等（2003年） 结论是，由于HFE突变导致铁缺乏症和血色素沉着症之间肠道铁摄取的动力学不同，并且由于HFE突变和其他基因突变导致的遗传性血色素沉着症导致的遗传性血色素沉着症中十二指肠铁蓄积在病理生理上是不同的。

Drakesmith等（2005）发现人免疫缺陷病毒-1（HIV-1）的Nef蛋白下调了巨噬细胞表达的HFE。铁和铁蛋白积累在表达野生型HFE的HIV-1感染的离体巨噬细胞中增加。Nef缺失的HIV-1或表达突变HFE的血色素沉着病患者感染巨噬细胞后，效果消失。铁在HIV-1感染的野生型巨噬细胞中的积累与细胞HIV-1 Gag蛋白表达的增加平行。

▼ 动物模型
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De Sousa等（1994）报道了比较纯合和杂合的小鼠组织中铁分布的敲除的组织学和定量分析，用于敲除与HLA I类分子复合的β-2-微球蛋白基因。仅在突变的B2M基因纯合子的小鼠中发现了与人类血色素沉着病中观察到的进行性肝铁超负荷没有区别。

Rothenberg和Voland（1996）在鼠类主要组织相容性复合体中鉴定了一个多基因系统，该系统包含人类HFE基因座的鼠类等效物的优良候选物，并且在控制铁吸收中涉及非经典I类基因。该基因系统的特征是2个头对头基因的多个拷贝，它们编码在相反的链上，并由共同的调控基序驱动。该调节基序与β-珠蛋白基因的启动子区域具有惊人的同源性（141900），一个明显参与铁代谢的基因，因此被称为β-球蛋白类似启动子，β-GAP或BGAP。BGAP序列的上游是非经典的I类基因。这些非经典I类基因中至少有一个Q2在胃肠道（铁吸收的主要部位）中表达。在胃肠道和BGAP基序的下游还表达了第二组推定基因，称为Hephaestus（HEPH）。基于这些观察，Rothenberg和Voland（1996）假设似乎由BGAP调控基序控制的基因将负责铁的吸收控制。作为对该假设的检验，他们预测具有I类基因产物表达改变的小鼠（β-2-微球蛋白敲除小鼠）会产生铁超负荷。这一预测得到了证实，这些结果向作者表明，B2M相关蛋白参与了肠铁吸收的控制，并且是血色素沉着病突变位点的强有力候选者。导致血色素沉着病的HFE基因中最频繁的突变C282Y（613609.0001）干扰了β-2-微球蛋白与HFE基因产物的结合。

对HFE基因缺陷等位基因纯合的许多个体不会发生铁超负荷，从而增加了修饰位点的遗传变异有助于遗传性血色素沉着症表型的可能性。缺乏B2M I类轻链产物的小鼠无法表达HFE和其他I类MHC家族蛋白，并且发现它们表现出遗传性血色病表型的许多特征。为了确定自然遗传变异是否在控制铁超负荷中起作用，Sproule等人（2001年）在不同的遗传背景下，进行了B2M缺陷型小鼠铁负荷表型的经典遗传分析。他们发现，应变背景是铁负载的主要决定因素。性扮演了较小但仍然重要的角色。对铁过载的抗性和敏感性在F1和回交后代中作为复杂的遗传特征分离。这些结果表明，存在天然变异的常染色体和Y染色体连锁的修饰位点，在由于B2M缺乏而具有遗传倾向的小鼠中，它们可以深刻影响铁负荷的严重程度。因此，这些结果为人类遗传性血色素沉着病表型的某些变异提供了遗传学解释。

为了检验HFE基因参与铁稳态调节的假说，Zhou等（1998）研究了靶向破坏HFE基因的鼠同源物的影响。缺乏HFE的小鼠表现出铁稳态参数的巨大差异。即使使用标准饮食，到10周龄时，与正常同窝仔相比，空腹转铁蛋白饱和度也显着升高，并且肝铁浓度比野生型同窝仔高8倍。HFE突变小鼠中的可染肝铁主要分布在肝细胞中，分布在门静脉周围。脾脏，心脏和肾脏中的铁含量与同窝仔猪的铁含量没有显着差异。红血球参数正常，表明贫血没有促进铁存储增加。Beutler（1998）强调了敲除小鼠模型对血色素沉着病的病理学和临床重要性。

当鉴定出涉及的基因HFE时，遗传性血色素沉着病和组织相容性基因座之间的令人困惑的联系变得更加令人困惑。实际上，在定义明确的，主要是肽结合的MHC I类分子家族中，HFE似乎具有不同寻常但必不可少的功能。对HFE在铁稳态中的功能的了解仅是部分的。一个更加开放的问题是它在免疫系统中的可能作用。为了提高这两个领域的知识，Bahram等人（1999年）研究了体内HFEα-1和α-2假定配体结合域的缺失。分析了HFE缺陷型小鼠的代谢和免疫参数。忠实地模仿人类血色素沉着症，这种缺失纯合的小鼠出现铁超负荷，其特征是血浆铁含量更高，转铁蛋白饱和度升高以及肝铁负荷升高。实际上，主要缺陷可归因于十二指肠铁吸收增加。同时，通过测量肠粘膜铁含量以及铁调节蛋白，可以对HFE在铁稳态中的确切作用的各种假设进行更全面的评估。然而，

临床研究表明，在具有相同HFE基因型的个体中，铁负荷的严重程度差异很大。为了确定除Hfe基因型以外的遗传因素是否会影响遗传性血色素沉着症小鼠模型中铁负荷的严重性，Fleming等人（2003年）（2001年）将干扰的鼠类Hfe等位基因繁殖到3种不同的遗传定义的小鼠品系（AKR，C57BL / 6和C3H）上，它们的基础铁质状况和对膳食铁负荷的敏感性不同。尽管与Hfe + / +小鼠相比，所有3个品系的Hfe-/-小鼠均表现出转铁蛋白饱和度和肝铁浓度增加，但品系在铁蓄积严重性方面的差异却惊人。Hfe基因的定向破坏导致Hfe-/-AKR小鼠的肝铁水平分别比Hfe-/-C3H或Hfe-/-C57BL / 6小鼠高2.5或3.6倍。Hfe-/-小鼠还表现出转铁蛋白饱和度的应变依赖性差异，AKR小鼠的最高值，C3H小鼠的最低值。这些观察结果表明，遗传因素显着影响对Hfe破坏的铁稳态。作者建议，对来自C57BL / 6和AKR小鼠杂交的小鼠进行分析，应能定位和随后鉴定修饰这种遗传性血色病小鼠模型中铁负荷严重程度的基因。

在人类和小鼠模型中，遗传性血色素沉着症都与网状内皮细胞中铁的缺乏有关。已经提出，HFE调节未分化的肠隐窝细胞对运铁蛋白结合的铁的摄取，从而设定源自这些细胞的肠细胞的吸收能力（Trinder等，2002）。尽管在铁超载期间小鼠铁调素肝调节蛋白 hepcidin（HAMP; 606464）的表达通常较高，但Hfe-/-小鼠的Hamp表达过低。Nicolas等（2003年）将Hfe-/-小鼠与过表达Hamp的转基因小鼠杂交，发现Hamp抑制了通常在Hfe-/-小鼠中观察到的铁积累。他们认为研究结果与隐窝编程模型背道而驰，并暗示汉普诱导的失败会导致血色素沉着病的发病机理，为使​​用汉普治疗该病提供了理论依据。

Muckenthaler等（2003）进行了微阵列分析以研究Hfe缺陷型小鼠十二指肠和肝脏基因表达的变化。他们发现了Hamp表达的变化以及编码关键铁转运蛋白的Slc39a1（SLC40A1的小鼠直系同源物；604653）和十二指肠细胞色素b（CYBRD1）表达的意外变化。他们提出来自肝脏的不适当的调节信号是十二指肠铁吸收更大的基础，可能涉及三氧化二还原酶Cybrd1。

炎症影响整个生物体内的铁平衡。这些变化的常见临床表现是慢性疾病性贫血（ACD；也称为炎症性贫血）。炎症会减少十二指肠铁的吸收并增加巨噬细胞的铁保留，从而导致血清铁浓度低（血脂不足）。尽管低血脂提供了针对增殖微生物的保护，但是这种“铁扣留”减少了成熟的红细胞可利用的铁，最终导致贫血的发展。铁调素抗菌肽（HAMP; 606464）是一种肝防御素样肽激素，可抑制十二指肠铁的吸收和巨噬细胞铁的释放。HAMP是II型急性期反应的一部分，在ACD的背景下，HAMP被认为在螯合铁中起着至关重要的调节作用。罗伊等（2004年）报道，血色素沉着病基因产物Hfe缺乏的小鼠在注射脂多糖后表现出一般的炎症反应，但缺乏适当的Hamp表达，没有发生低血脂症。这些数据表明Hfe在先天免疫和ACD中的作用尚未得到证实。

Ludwiczek等（2007年）发现L型钙通道阻滞剂硝苯地平增加了Dmt1（600523）介导的细胞铁转运。在无Hfe的小鼠和继发性铁超负荷的小鼠中，硝苯地平从肝脏中动员了铁，并增强了尿中铁的排泄。从机理上讲，该作用是由于延长了Dmt1的铁转运活性并延迟了电流失活而产生的。

▼ 历史
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血色素沉着病的第一个描述归因于Trousseau（1865）。他的第一位患者是一名28岁的重度糖尿病患者。Trousseau写道：“从这个人进入医院那一刻起，他的面容几乎是古铜色的外观和阴茎的黑色就使我震惊。” 尸检时发现肝脏很大。器官的整个表面都是颗粒状的。它是均匀的灰黄色。它非常致密，可以承受很大的压力以防止手指穿透。它在手术刀下面吱吱作响，切口的表面是颗粒状的，而不是光滑的。

Sheldon（1935）特别强调了血色素沉着病的遗传性质。Sheldon（1935）在他的经典专着《血色素沉着病》中回顾了14位作者对这种疾病的家族或遗传基础的提及，并说：“由于这种情况偶尔会发生，因此在该疾病的这一方面还需要更多的证据。在有关疾病起源的任何理论中，显然都必须考虑家族性发病率。”

Nussbaumer等人的血统书（1952）由Sorsby（1953）复制。

通过体细胞杂交将铁蛋白重链基因（FTH；134770）定位于11号染色体（Hentze等，1986）。早期的原位杂交研究表明，另一个FTH基因位于6p21.3-p12区域（Cragg等，1985；McGill等，1987）。大卫等（1989）指出在猪的脾脏，t和HeLa细胞中已经鉴定出2个H型铁蛋白亚基。这表明在6号染色体上可能存在第二个功能性FTH基因座。但是，David等人在83名血色素沉着病患者和84名对照以及19个核心家庭中发现了这种功能（1989）使用10种限制酶发现FTH基因无显着差异。作者得出的结论是，负责HH的基因组异常不是FTH基因的主要缺失。

Dugast等（1990年）发现2个人类铁蛋白重链基因位于6p的血色素沉着病基因座附近。其中之一被证明是经过处理的假基因。其序列与其他FTH假基因的序列比较表明，这些假基因可能来自11号染色体以外的功能性FTH基因，这增加了6p上另一个基因可能起作用并可能是突变位点的可能性。血色素沉着病。Zappone等（1991）在血色素沉着病患者中发现含有这两个铁蛋白H基因的6p区域没有发现重大缺失或改变。他们还描述了他们先前显示为加工假基因的基因之一的多态性。多态性的PIC值经计算为0.49，且与HH不相关。Summers等人使用染色体6短臂的体细胞混合区域作图面板，以及血色素沉着病家族的连锁分析以及血色素沉着病患者和正常个体的人群研究（1991年）得出结论，第6号染色体上的FTH假基因序列由Dugast等人描述（1990），对应到6p，对着乙二醛酶着丝粒（138750）基因座，远离血色素沉着病基因座。因此，它被排除为血色素沉着病的候选基因。

罗布森等（1997）回顾了血色素沉着病中可能的基因突变的鉴定。他们指出西蒙等（1976）首先报道了特定的HLA抗原与血色素沉着症之间的关联，并且鉴定出当时最强的候选基因花费了20年的时间。他们强调，仍需要功能研究的正式证据来证明该基因的突变会引起血色素沉着病。他们还讨论了为何该基因难以捉摸。

Lonjou等（1998）对比了连锁和等位基因关联的一般概念。重组作用于遗传图谱，而不是物理图谱。另一方面，物理图通常更准确。通过等位基因关联对位置克隆的遗传图谱或物理图谱的选择取决于已建立模型下每个图谱的数据拟合度。亨廷顿病说明了一种通常的情况，在这种情况下，物理数据的更高可靠性胜过重组异质性。血色素沉着症代表了一种特殊情况，其中无法识别的重组异质性延迟了十年的位置克隆。在血色素沉着病中，重组的异质性由以下事实证明：物理距离与遗传距离之比在远端为0.97，在远端为6.14。等位基因缔合的能力受到标记物缺乏的限制，直到引入微卫星为止，随后由于未能认识到1 cM对应于HLA-A端粒区域中的几个Mb而受到限制。最终，显示出HFE的位置比早先假设的更远，但是首选标记D6S105距离HFE仍接近2 Mb。Lonjou等（1998年）建议允许不均匀重组将节省HLA-A附近（HFE 4.6 Mb附近）无结果的十年搜索。爱德华兹（Edwards）（1980）阐明了偏爱“等位基因关联”而不是“连锁不平衡”的原因。