甲基丙二酸尿症和同型半胱氨酸尿症，cblC 型；MAHCC

甲基丙二酸血症和同型半胱氨酸尿症、cblC 型
甲基丙二酸尿症和同型半胱氨酸尿症、维生素 B12 反应性
维生素 B12 代谢缺陷伴甲基丙二酰辅酶 A 变位酶和同型半胱氨酸：甲基四氢叶酸甲基转移酶联合缺陷

此条目中代表的其他实体：

甲基丙二酸尿症和同型半胱氨酸尿症，cblC 型，二基因，包括

有证据表明甲基丙二酸尿症和 cblC 型同型半胱氨酸尿症（MAHCC）合并是由染色体 1p34 上的 MMACHC 基因（609831）纯合或复合杂合突变引起。

还有证据表明 MAHCC 是由双基因突变引起的：一种是由编码 MAHCC 突变引起的，另一种是由 PRDX1 基因突变引发的二次表突变（176763）。

▼ 描述

甲基丙二酸尿症（MMA）和同型半胱氨酸尿症合并存在，是一种钴胺素（cbl；维生素 B12）代谢的遗传异质性疾病。该缺陷导致辅酶腺苷钴胺素（AdoCbl）和甲钴胺（MeCbl）水平降低，从而导致甲基丙二酸单酰辅酶 A 变位酶（MUT; 609058）和甲基四氢叶酸：同型半胱氨酸甲基转移酶（也称为蛋氨酸合酶（MTR; MTR;））的活性降低。 156570）。根据体外细胞的互补组对不同形式的疾病进行分类：cblC、cblD（277410）、cblF（277380）和 cblJ（614857）。

孤立性甲基丙二酸尿症也按互补组进行分类：MMA“mut”（251000）是由染色体 6p21 上的 MUT 基因突变引起的；MMA cblA（251100）是由 4q31 上的 MMAA 基因（607481）突变引起的；MMA cblB（251110）是由 12q24 上的 MMAB 基因（607568）突变引起的。

cblC 型甲基丙二酸尿症和高胱氨酸尿症是维生素 B12（钴胺素）代谢最常见的先天性错误，已知病例约有 250 例（Lerner-Ellis 等，2006）。受影响的个体可能有发育、血液学、神经学、代谢、眼科和皮肤病学临床表现。尽管被认为是婴儿期或儿童期的疾病，但有些人在成年后会出现症状（Rosenblatt 等，1997）。

▼ 异质性

Mahoney 等人（1975）根据合成辅酶 AdoCbl 的能力确定了 4 种形式的甲基丙二酸尿症：缺乏变位酶脱辅基酶的患者保留了合成 AdoCbl 和 MeCbl 的能力（“mut”）；第二组的 AdoCbl 和 MeCbl（'cblC'）合成均存在缺陷；另外 2 人患有孤立的 AdoCbl 缺陷（“cblA”和“cblB”）。作者得出结论，cblC 的缺陷与 AdoCbl 和 MeCbl 合成途径的分离密切相关。

砾石等人（1975）证实了 mut、cblA、cblB 和 cblC 的遗传异质性。测量 C14 掺入丙酸盐的体外互补研究表明，每种突变体均未能单独掺入 C14，而通过将 4 个突变体类别中的每一个类别的成员与任何其他类别融合而产生的异核体产生的结果与对照相当。

▼ 临床特征

Mudd 等人（1969）报道了一名婴儿患有同型半胱氨酸血症、甲基丙二酸尿症、胱硫醚血症和血液蛋氨酸减少。他在 7.5 周大时去世。体外分析发现维生素 B12 衍生物作为辅酶的 2 个反应存在缺陷：5-甲基叶酸-H（4）（MTR）和同型半胱氨酸形成蛋氨酸，以及甲基丙二酰辅酶 A 异构化为琥珀酰辅酶 A（MUT）。由于维生素 B12 在肝脏中以正常浓度存在，Mudd 等人（1969）得出结论，基因决定的缺陷涉及 B12 向活性辅酶的转化。McCully（1969）研究了 Mudd 等人报道的同一位患者（1970）并在病理检查中注意到动脉变化和动脉粥样硬化。

狄龙等人描述的患者（1974）与其他人的不同之处在于，除了严重的智力低下和巨幼细胞增多症外，还存在脊髓亚急性变性的典型临床和病理变化。鲍姆加特纳等人（1979）报道了一名男婴在 4 个月大时因两次急性心力衰竭而死亡。他患有溶血性巨幼细胞性贫血、血尿、蛋白尿和轻度尿毒症。血浆和尿液中蛋氨酸水平较低，而胱硫醚水平升高。血清钴胺素和转钴胺素正常可排除维生素 B12 缺乏、吸收不良和转运缺陷。尸检显示严重的血管病变，并伴有肾脏血栓性血小板减少的变化，提示溶血尿毒症综合征。血浆同型半胱氨酸升高被认为是血管病变的原因。死后肝脏分析显示两种钴胺素依赖性酶缺乏。

布兰德施泰特等人（1990）报道了一名 16 周大的 cblC 婴儿，由于肺循环中的血栓栓塞而死于肺心病。他们认为其发病机制与胱硫醚β-合成酶缺乏导致的高胱氨酸尿症血栓栓塞性疾病相同（236200）。布兰德施泰特等人（1990）强调了色素性视网膜病变和眼底黄斑区异常的频繁发现。罗素等人（1992）描述了 3 名患有 cblC 疾病的婴儿，其特征为代谢性酸中毒、甲基丙二酸尿症和高胱氨酸尿症。在生命的最初几周，所有患者均表现出生长迟缓、肌张力低下和与全血细胞减少和肝功能障碍相关的嗜睡，并进展为与溶血尿毒症综合征一致的严重呼吸功能不全和肾功能衰竭。婴儿40岁时就去世了，45岁和75天。尸检结果主要是肾脏和肺部的血栓性微血管病、弥漫性肝脏脂肪变性和骨髓中的巨幼细胞变化。所有 3 名患者均发现严重胃炎，伴有显着的囊性发育不良粘膜变化，壁细胞和主细胞完全缺失，胃肠道其余部分基本正常。

罗森布拉特等人（1997）回顾了 50 名 cblC 患者，这些患者可分为 2 个广泛的表型：44 名早发，6 名晚发。44 名患者在出生后第一年出现喂养困难、肌张力低下、发育迟缓、癫痫发作、色素性视网膜病变和贫血等症状。大约四分之一的患者死亡，幸存的患者患有神经功能障碍。

塞罗内等人（1999）描述了cblC形式的甲基丙二酸尿症和同型半胱氨酸尿症联合出现的轻度面部异常。特征包括长脸、高额头、大而下垂且位置较低的耳朵，以及平坦的人中。3岁后形态特征更加明显，并由2个不同科室的医生分别记录。一名女性患者在 2 个月大时首次观察时表现出额头高、耳朵位置低。

安德森等人（1999）描述了 8 名平均治疗时间为 5.7 年的 cblC 患者的临床和生化特征。治疗包括每日口服肉碱和肌肉注射羟钴胺。这些患者患有先天性畸形，包括出生时小头畸形（8 例中的 2 例）、先天性心脏病（8 例中的 2 例）、面部畸形（8 例中的 1 例）和甲状舌管囊肿（8 例中的 1 例）。还注意到产后脑积水（8 例中的 2 例）和韧带松弛引起的髋关节脱位（8 例中的 1 例）。1 名患者在 6 个月前因 cblC 视网膜病变而出现严重视力障碍，2 名患者视网膜色素沉着异常，但视功能正常。所有患者均出现生长不良、喂养问题和/或癫痫发作。

范霍夫等人（2002）描述了一名 12 岁男孩和他 4 岁的妹妹出现蛋白尿、血尿、高血压和慢性溶血性贫血。肾活检显示慢性血栓性微血管病肾病。还发现高同型半胱氨酸血症和轻度甲基丙二酸尿症。成纤维细胞研究与轻度 cblC 互补组相一致。孩子们没有神经系统症状，也没有轻微的视网膜色素异常。孩子和他们的父亲都携带平衡的相互易位，t（8;19）（q23.2;q13.3）。使用高于常规剂量的肠外羟钴胺和口服甜菜碱进行治疗可阻止血栓性微血管病。

Schimel 和 Mets（2006）报告了 3 名 cblC 疾病患者的眼部发现。所有 3 例均出现黄斑色素变化，并显示视网膜电图（ERG）反应减弱。根据这些患者的研究结果和文献综述，Schimel 和 Mets（2006）得出结论，cblC 疾病会导致进行性视网膜变性，从生命的最初几个月开始，并在生命的最初几年迅速进展。

康霍夫等人（2013）研究了 4 名合并肺动脉高压和肾血栓性微血管病的患者，这些患者是从荷兰国家小儿肺动脉高压转诊中心确定的。我们联系了第五位使用这种组合的患者来收集临床数据。所有 5 名患者均患有钴胺素 C（cblC）缺乏症，其中 2 名患者经尸检确诊。发病年龄为1.5至14岁。2 名最年轻的患者同时患有肺部和肾脏疾病；在老年患者中，2.5 至 7 岁期间，肺动脉高压先于肾血栓性微血管病发生。三名 3 岁或更小的患者死于继发于进行性肺动脉高压的右心室衰竭。三名患者接受了羟钴胺治疗；1 名患者在诊断后 2 周死亡，1 名患者表现出进行性肺血管病变，1 名患者在研究时病情稳定。cblC 缺乏症在初次发病 2 天至 18 年后通过生化诊断。康霍夫等人（2013）确定 cblC 缺乏是这些患者中罕见的肺动脉高压和肾血栓性微血管病组合的原因。作者提出，早期识别 cblC 缺乏症并积极使用羟钴胺治疗可能会改善这种疾病的破坏性过程（2013）确定 cblC 缺乏是这些患者中罕见的肺动脉高压和肾血栓性微血管病组合的原因。作者提出，早期识别 cblC 缺乏症并积极使用羟钴胺治疗可能会改善这种疾病的破坏性过程（2013）确定 cblC 缺乏是这些患者中罕见的肺动脉高压和肾血栓性微血管病组合的原因。作者提出，早期识别 cblC 缺乏症并积极使用羟钴胺治疗可能会改善这种疾病的破坏性过程。

阿伦斯-尼克拉斯等人（2017）对 1999 年至 2015 年间因新生儿筛查结果异常而转诊并在宾夕法尼亚州儿童医院进行随访的 12 名 cblC 患者进行了回顾性分析。在这些患者中，87.5% 患有智力障碍，75% 患有视网膜病变；16.7%有1次轻度酸中毒。然而，没有患者表现出严重的代谢失代偿。发育结果与初始代谢异常的相关性比与长期代谢控制的相关性更密切。增加医疗食品的摄入量可以更好地控制，但也会扰乱必需氨基酸的比例，并降低头围的 z 分数。阿伦斯-尼克拉斯等人（2017）发现饮食和认知结果之间没有关系。

他等人（2020）报道了 70 名中国早发性 MAHCC 和脑积水患者。在68例有可用临床信息的病例中，诊断脑积水的中位年龄为3个月（范围0.3-96个月）。代谢治疗前出现脑积水60例，代谢治疗后出现脑积水8例。颅内高压的症状并不常见，包括呕吐 7 例、“日落眼”7 例、头围增大 6 例。CT 和/或 MRI 脑成像显示所有 70 例患者均出现双侧脑室扩张和皮质萎缩，13 例患者出现硬膜下积液。36例患者因颅内高压进行性加重、双侧脑室中度至重度扩大等症状，进行了脑室腹腔分流术。在 30 名患者中，仅经过代谢治疗后脑积水有所改善。患者的其他临床表现包括 68 例精神运动迟缓、68 例视力障碍、42 例癫痫发作、27 例贫血和 17 例嗜睡/昏迷。

马特马特等人（2022）通过对 52 项研究的文献综述（报告了 163 名 cbl 和 24 名 mut 患者）对先天性细胞内钴胺素代谢缺陷患者的眼部表现进行了系统回顾。除 cblB 和 cblD-MMA 外，所有 cbl 缺陷均出现眼部表现；cblC 是最常见的疾病，影响 137 名患者（84%）。

晚发性 cblC 疾病

古德曼等人（1970）报道了两个兄弟患有较轻微的、可能是等位基因形式的这种疾病。老人是一名 14 岁的墨西哥裔美国人，最初因急性精神病发作入院。他的智商约为 50，有点像马凡尼习惯，神经系统检查有轻微异常。缺乏晶状体异位和胸部畸形。父母是远房表兄弟姐妹。

Shinnar 和 Singer（1984）描述了一位具有 cblC 缺陷的临床非典型患者。一名青春期女孩在 12 岁之前一直是优等生，身体状况良好。一年后，她的成绩明显下降，作业也变得与一年级学生相当。她出现了冷漠、步态不稳定和言语障碍。检查显示步态广泛，振动和位置感受损，伸肌巴宾斯基反应受损。智商为 40 至 50。血红蛋白为 12.6 gm%，平均红细胞体积 96，血清 B12 水平正常，红细胞叶酸水平为 88 ng/ml 红细胞（轻度下降）。血液显示同型半胱氨酸升高，仅含有微量蛋氨酸。尿液中含有大量同型半胱氨酸和甲基丙二酸。在肠外注射羟钴胺（每天 1,000 微克）后，患者病情明显改善。

罗森布拉特等人（1997）发现 50 名 cblC 患者中有 6 名较晚发病，即 4 岁以后。这些患者出现急性神经功能障碍，包括认知能力下降、精神错乱、精神病、痴呆和锥体外系体征。与早发患者相比，晚发患者的生存率更高，对治疗的反应更好，神经系统后遗症也更少。

博达默等人（2001）报道了他们认为是第一例成人发病的 cblC 病例。患者是一名 20 岁男性，出现缓慢进行性腿部无力、肠道和膀胱功能丧失、健忘、言语不清和深静脉血栓等症状。他后来变得反应迟钝，需要机械通气。在确定他的血浆同型半胱氨酸升高和甲基丙二酸尿症后，建议诊断为钴胺素缺陷。羟钴胺和肉碱治疗被证明是有效的。作者认为，患者可能有轻微的突变，导致显着的残留酶活性。

本-奥姆兰等人（2007）报道了 2 名无关的迟发性 cblC 患者。第一位患者是一名 14 岁女孩，其父母是巴基斯坦表亲，她在 2 年内出现了进行性神经系统衰退，包括痴呆、抑郁、共济失调、嗜睡、失禁和癫痫发作。在拜访了几位医生但没有得到正确诊断后，血浆和尿液分析显示同型半胱氨酸和丙二酸甲酯增加，这与钴胺素合成缺陷一致。适当的治疗使残留的轻度步态共济失调的临床改善。第二名患者是一名 10 岁的孟加拉裔女孩，她出现急性痴呆、厌食、体重极度减轻和“紧张性精神病行为”。她有轻度学习障碍，智商为 72，并伴有癫痫发作。4 岁和 10 岁时进行的脑部 MRI 显示进行性体积损失。实验室分析发现 cblC 疾病，适当的治疗导致临床改善。两名患者均被发现 MMACHC 基因（609831.0003）中 R132X 突变纯合。本-奥姆兰等人（2007）指出了晚发性 cblC 疾病的诊断困难，并强调了血浆和尿液分析的实用性，因为患者可能具有正常的红细胞指数。

蔡等人（2007）描述了一名患有脊髓梗塞的 36 岁女性，随后被诊断为甲基丙二酸尿症和高胱氨酸尿症，cblC 型。她过去的病史包括关节过度活动、关节炎、双侧白内障、单侧听力损失、慢性贫血和继发于泌尿生殖道瘘的频繁尿路感染。她报告说，她从十几岁开始就出现了情绪困难，并在三十多岁时被诊断出患有抑郁症和精神病，需要住院治疗。脊髓梗塞前一到两年，患者出现肌肉无力、腿部感觉异常和行走困难的症状。这名女子因身体虚弱和感觉异常而到急诊科寻求帮助，但由于她的精神病史，被误诊为装病。一周后，她出现下肢偏瘫、膀胱失禁，并诊断出脊髓梗塞。实验室评估显示同型半胱氨酸和甲基丙二酸升高与 cblC 疾病一致。MMACHC 基因的分子分析揭示了 271dupA（609831.0001）和 R161Q（609831.0005）突变。蔡等人（2007）建议对所有合并痴呆和脊髓病的精神疾病患者进行血浆氨基酸和尿液有机酸筛查，以初步诊断或有效排除cblC疾病。0001）和 R161Q（609831.0005）突变。蔡等人（2007）建议对所有合并痴呆和脊髓病的精神疾病患者进行血浆氨基酸和尿液有机酸筛查，以初步诊断或有效排除cblC疾病。0001）和 R161Q（609831.0005）突变。蔡等人（2007）建议对所有精神疾病并发痴呆和脊髓病的患者进行血浆氨基酸和尿液有机酸筛查，以初步诊断或有效排除cblC疾病。

科里森等人（2015）报道了一名 28 岁女性，她出现中心视力下降和轻度畏光症状已有 2 年。她既往有缺铁性贫血以及肾脏和尿路感染病史。视野检查显示双侧中央周围暗点，眼底镜检查显示双侧牛眼状黄斑病变。35 岁时重复眼科评估显示出现牛眼状黄斑营养不良，并伴有视网膜周边萎缩。实验室检测显示尿液甲基丙二酸和同型半胱氨酸升高。

博纳菲德等人（2015）报道了 11 名 4 个月至 15 岁的 cblC 患者的视网膜异常。早发性 cblC 患者通常在一岁之前表现出快速进展的黄斑病变，伴有外核和神经节细胞层严重丧失。4 名晚发性 cblC 疾病（年龄大于 7 岁）患者出现全视网膜变性，表明这些患者黄斑外视网膜的疾病进展速度不同。其他眼科检查结果包括 3 名患者出现假性缺损，8 名患者出现眼球震颤。在 6 名接受视网膜电图检查的患者中，5 名正常，1 名显示视杆细胞介导的反应减少。最常见的屈光不正是近视。博纳菲德等人。

▼ 测绘

阿特金森等人的地图（2002）通过连锁分析将钴胺素 C 缺乏症的基因座定位到染色体 1q。勒纳-埃利斯等人（2006）使用纯合性作图和单倍型分析完善了分配，并将 1p34.1 上的 MMACHC 基因确定为致病突变位点。

▼ 分子遗传学

Lerner-Ellis 等人（2006）将包含甲基丙二酸尿症和高胱氨酸尿症（cblC 型）突变的染色体图谱区间细化为包含 MMACHC 基因的 1 号染色体短臂区域。在 204 名个体中，鉴定出 42 种不同的突变，其中许多突变与蛋白质产物功能的丧失一致。一种突变 271dupA（609831.0001）占所有疾病等位基因的 40%。将野生型 MMACHC 转导至永生化 cblC 成纤维细胞系中，纠正了细胞表型。

在 79 名无亲属关系的中国合并甲基丙二酸尿症和 cblC 型高胱氨酸尿症患者中，Liu 等人（2010）鉴定了 MMACHC 基因中的 24 种不同突变，其中包括 7 种新突变。除 3 名患者仅发现 1 个突变外，所有患者均具有 2 个突变。2个最常见的等位基因是W203X（609831.0006）和658delAAG（609831.0007），分别占突变等位基因的48.1%和13.9%。单倍型分析表明每种突变都有不同的创始人效应，但中国北方和南方患者的主要突变谱没有差异。

Gueant 等人在 3 名患有常染色体隐性遗传性 cblC 维生素 B12 缺乏症的无关家庭中受影响的成员中（2018）鉴定了 MMACHC 基因中的复合杂合突变：所有 3 个等位基因（609831.0011-609831.0013）中的 1 个等位基因上有不同的编码突变，与另一个等位基因上相同的“二次表突变”相结合。表观突变（通过亚硫酸氢盐测序检测到的 32 个超甲基化 CpG 位点）是相邻反向 PRDX1 基因杂合突变的结果：c.515-1G-T（176763.0001）或 c.515-2A-T（176763.0002））。在携带二次表突变的未受影响的亲属中也发现了 PRDX1 突变。在所有情况下，PRDX1 突变都会影响内含子 5 的典型剪接受体位点，并导致外显子 6 和 PRDX1 的多聚腺苷酸终止信号的跳跃。由此产生的通读转录本以反义方向延伸穿过相邻的 MMACHC 基因座。作者提出，反义转录物导致 MMACHC 启动子中三链体的形成，并产生 CpG 甲基化，导致正常信息的表达减少。通过在 5-氮杂胞苷中培养受影响先证者的成纤维细胞（降低启动子甲基化）和用 siRNA 沉默 PRDX1（这两种方法均增加 MMACHC 的表达），实验证实了这一点。

He 等人通过 Sanger 或下一代测序对 70 名中国 MAHCC 和脑积水患者进行了测序（2020）鉴定了 MMACHC 基因中的纯合或复合杂合突变。每个案例的父母都是一种突变的携带者。鉴定出 18 个单独的突变，包括 4 个新突变（Q143X、W200X、Y205X 和 c.568insT），这些突变预计会导致功能丧失，并且在外显子组测序计划、1000 基因组计划或 ExAC 数据库中不存在。最常见的突变是 W209X（609831.0006），占突变的 62.9%，其次是 c.658delAAG（609831.0007）、R73X 和 c.567dupT，频率分别为 12.1%、5% 和 5% 。该研究结果与刘等人之前针对中国人群的研究结果一致（2010）。

Collison 等人在一名患有非综合征性牛眼黄斑病、随后被诊断为 cblC 的 28 岁女性中（2015）鉴定了 MMACHC 基因中的复合杂合突变（609831.0005 和 609831.0011）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。父母被证明是突变携带者。

Gueant 等人对 MAHCC 等代谢性疾病的表突变机制进行了综述（2022）讨论了 PRDX1 突变导致的 MMACHC 表观突变可能是结构性的，因为它在包括精子、血细胞和成纤维细胞在内的合子前和合子后 DNA 组织中检测到。然而，他们还表明，与其他致病基因的表观遗传修饰相比，一般人群中 MMACHC 启动子的高甲基化频率表明，MMACHC 启动子的甲基化效应受到二次表观突变（影响甲基化的 PRDX1 突变）和初级表观突变（例如合子后环境暴露）。

▼ 基因型/表型相关性

莫雷尔等人（2006）根据已发表的病例报告报告了 37 名患者的基因型-表型相关性，代表了钴胺素 C 缺乏症的大部分里程碑式描述。37 人中有 25 人患有早发性疾病，在出生后的前 6 个月内出现；这 25 名患者中，有 17 名被发现为 271dupA 突变（609831.0001）（9 名患者）或 331C-T（R111X; 609831.0004）突变（3 名患者）纯合子，或这 2 种突变为复合杂合子（5 名患者）。12 例晚发病例中有 9 例出现急性神经系统症状：9 例中的 4 例为 347T-C 突变纯合子（L116P；609831.0002），9 例中的 2 例为 271dupA 和 394C-T（R132X；609831.0003）突变的复合杂合子， 9 个中的 3 个为 271dupA 突变和错义突变。

Lerner-Ellis 等人在 118 名 cblC 患者中（2009）鉴定了 34 种不同的 MMACHC 突变，其中包括 11 种新突变。271dupA 突变最常见，占致病等位基因的 42%，其次是 R132X（20%）和 R111X（5%）突变。六个变体定义了随种族变化的特定单倍型。基因型/表型相关性很明显。具有 R132X 和 R161Q（609831.0005）突变的个体往往出现迟发性疾病，而具有 R111X 和 271dupA 突变的患者往往出现在婴儿期。cblC 成纤维细胞的功能表达分析表明，与对照等位基因以及晚发 R132X 和 R161Q 突变相比，早发 271dupA 突变始终表达不足。与对照等位基因和 R132X 突变相比，早发型 R111X 突变也表达不足。定量 RT-PCR 研究表明，与早发突变纯合的细胞系相比，晚发 R132X 突变的转录水平显着更高。

Komhoff 等人在 4 名罕见的由 cblC 缺乏引起的肺动脉高压和肾血栓性微血管病组合患者中进行了研究（2013）在 MMACHC 基因（609831.0008、609831.0009）的核苷酸 276 处检测到 2 个碱基对替换（G 到 A 或 G 到 T）中的 1 个。在大约 500 名 cblC 缺陷和其他表型患者或 200 名对照个体中未发现这些突变。康霍夫等人（2013）的结论是，这些突变除了损害酶功能外，还具有特定的血管致病性。这些患者的其他 MMACHC 等位基因上还存在各种移码突变杂合子。

▼ 临床管理

Bartholomew 等人（1988）报告了维生素 B12 治疗的不同结果。

恩斯等人（1999）报道了一名患有 cblC 甲基丙二酸血症的 4 岁西班牙裔女孩，她从 3 周龄开始接受肌内羟钴胺治疗。尽管接受了治疗，但她的神经功能逐渐恶化，头部 MRI 变化也不断恶化。

安德森等人（1999）报道了 8 名 cblC 患者的成功治疗。所有患者在开始用肉毒碱、肌肉注射羟钴胺以及（其中 2 例）口服甜菜碱治疗后，血浆游离同型半胱氨酸和尿液甲基丙二酸排泄量均显着减少。开始治疗后，大多数病例的生长显着改善，1 名患者的小头畸形得到解决。无论开始治疗的年龄如何，所有患者均出现发育迟缓，但有 2 名患者出现相对轻微的发育迟缓。

▼ 发病机制

Mellman 等人（1979）发现来自 cblC 患者的细胞无法将新摄取的（57）钴胺素与甲基转移酶关联起来，而小鼠细胞和 cblC 细胞的杂交体则在人类 1 号染色体被激活时显示出人类（57）钴胺素甲基转移酶。存在（Mellman 等人，1979）。作者得出的结论是，cblC 突变并不影响甲基转移酶脱辅基蛋白，而是影响将钴胺素转化为能够附着在该酶上的辅酶的代谢步骤。