CUTIS LAXA，常染色体隐性遗传，IIIA 型； ARCL3A
- DE Barsy 综合征 A
- 皮肤松弛、角膜混浊和早衰性智力
- 迟钝 DE Barsy 综合征
这种形式的 de Barsy 综合征（ARCL3A） 是由染色体 10q24 上 ALDH18A1 基因（138250） 的纯合突变引起的。
ALDH18A1 杂合突变可导致常染色体显性皮肤松弛症（ADCL3；616603）。
▼ 描述
De Barsy 综合征，或常染色体隐性皮肤松弛 III 型（ARCL3），其特征是皮肤松弛、早衰样外观和眼科异常（Kivuva 等人，2008 年总结）。
有关常染色体隐性遗传性皮肤松弛症的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 219100。
德巴斯综合征的遗传异质性
另请参见 ARCL3B（614438），由染色体 17q25 上的 PYCR1 基因（179035） 突变引起。
▼ 临床特征
De Barsy 等人（1968） 描述了一名 22 个月大的女孩，她患有皮肤松弛症，皮肤弹性纤维发育有缺陷。由于鲍曼膜变性，角膜变得混浊。精神运动发育迟缓，她普遍处于低渗状态。没有已知的父母血缘关系，父亲是希腊人，母亲是佛兰德人。
赫夫纳格尔等人（1971）报道了一位具有类似特征的男性。患者患有先天性双侧手足徐动症。作者指出，de Barsy 等人的案例（1968）也患有手足徐动症。Burck（1974） 报告了相同的情况。所有这些都是散发病例。
庞兹等人（1986） 描述了一个 6 个月大的土耳其男孩，他是表兄弟父母的儿子，他在 7 天大时就出现了这种情况的典型特征。他因腹股沟大疝气入院接受手术治疗。由于皮肤半透明，浅表血管异常明显。干瘪的脸是一个引人注目的特征。角膜浑浊，双侧有老年弓，右侧有极性白内障。拇指和大脚趾以及两个臀部都脱臼了。皮肤中的弹性纤维磨损，数量和密度减少。判断胶原纤维网络正常。
Morris 和 Clark（1990） 报告了一个案例，并回顾了 15 个报告案例的研究结果。
拉比尔等人（1992） 报道了两名阿尔及利亚近亲父母所生的儿童，他们在婴儿早期就出现了发育迟缓、呕吐和进行性神经功能障碍的症状。2 岁时发现双侧囊下白内障。两人均患有智力低下（智商为 50）、肌张力低下并伴有关节松弛以及皮肤弹性超强。运动障碍导致 12 岁时丧失行走能力。代谢研究反复显示高氨血症、低鸟氨酸血症、低瓜氨酸血症、低精氨酸血症和低脯氨酸血症。卡蒙等人（1998）和鲍姆加特纳等人（2000）报道了同一个家庭。
基伍瓦等人（2008）报道了一名女婴，她是来自巴基斯坦血统的多位近亲家庭的表兄弟姐妹的第二个孩子，她出生时就表现出生长迟缓、皮肤松弛和早衰样外观。她的手指细长、重叠，拇指内收，巩膜呈蓝色，角膜混浊，患有近视。她表现出发育迟缓，并有明显的发育迟缓和异常的手足徐动运动。出生第一年，她患上了漏斗胸，面部表情也变得更加苍老。这些发现是典型的德巴斯综合征的典型表现。基伍瓦等人（2008） 指出文献中报道了 27 个案例。
比克内尔等人（2008） 报道了一个新西兰毛利家庭，其中 4 名同胞患有一种综合征，其特征是小头畸形、全身神经发育迟缓、无语言发育以及结缔组织异常。手、脚、腹部、胸部和面部的皮肤非常皱纹和松弛，但弹性并不超强；伤口正常愈合，没有留下过多疤痕。皮肤皱纹随着年龄的增长而消失，到青春期时临床上不再明显。所有患者均患有关节活动过度，其中 3 例伴有髋关节脱位，且身材轻度矮小。尽管没有提供照片，但注意到了早衰症的外观。受影响的个体分别在 22 岁、12 岁、11 岁和 4 岁时出现行走困难，并伴有下肢张力增加和远端肌肉萎缩。一名患者患有双侧板层核性白内障。广泛的生化检查未发现异常。比克内尔等人（2008） 指出了与 de Barsy 综合征的表型相似性，但表明他们所描述的家族中的疾病的不同之处在于没有角膜混浊。
斯基德莫尔等人（2011）报道了一名巴基斯坦近亲父母所生的男婴。注意到胎动减少和严重的宫内生长迟缓（IUGR），并通过剖腹产足月分娩，体重为 1.52 公斤。头皮头发稀疏、干燥；皮肤薄、皱纹、松弛，质地像羊皮纸一样，弹性差，尤其是上臂和面部。透过覆盖躯干的皮肤，血管清晰可见。患者额头高，额部隆起，鼻梁凹陷，鼻短上翘，鼻翼发育不良，嘴唇薄。眼睛深陷，角膜混浊，脸颊突出，上颚高拱但完整，存在小颌畸形。整体外观呈早衰样。他多处关节挛缩，拳头紧握。呼吸不规则。胸部X光片显示右膈内侧膨出、肋骨变薄以及肺实质正常。超声心动图显示室间隔缺损、持续性卵圆孔和轻度近端肺动脉分支狭窄。脑部 MRI 显示所有血管弯曲，包括大脑中动脉和基底动脉分叉。在婴儿期进行了角膜移植，但视力并未发育。对角膜外植体的检查表明不存在鲍曼膜。角膜上皮增厚并且固有质中的细胞结构增加。该婴儿吸吮和吞咽能力较差，并在 2 周大时出现癫痫发作。在接下来的几个月里，皮肤的透明度下降但没有恢复正常，头皮毛发仍然稀疏。随着时间的推移，弹性差的皮肤松弛、多余的褶皱变得更加明显，外观也变得更加符合皮肤松弛的情况。3个月大时，出现双侧腹股沟疝气。孩子因严重发育不良而留在医院，3个月大时出院回家。他在 6 个月大时突然去世。他的发育从未被正式评估过，但几乎没有注意到发育进展。3个月大时出院回家。他在 6 个月大时突然去世。他的发育从未被正式评估过，但几乎没有注意到发育进展。3个月大时出院回家。他在 6 个月大时突然去世。他的发育从未被正式评估过，但几乎没有注意到发育进展。
费舍尔等人（2014） 报道了 2 例具有典型 de Barsy 综合征特征的患者。这名女患者是突尼斯一对近亲结婚夫妇的第一个孩子。她表现出宫内生长受限，并在 18 个月大时出现播散性震颤。她的大脑没有结构性异常。颅面畸形特征包括三角形脸、颧骨发育不全、下颌前突和耳朵突出，导致外观过早衰老。她患有轻度白内障，腹部和手脚背皮肤薄、松弛、有皱纹。还观察到静脉的可见性。她患有手足挛缩、张力减退、脊柱后凸、双侧听力损失和心血管问题，包括室间隔缺损、房间隔缺损（继发孔型）、动脉导管未闭、和左上腔静脉的持续存在。第二名患者是一对土耳其近亲夫妇的男性后代。他患有宫内生长受限和胼胝体发育不全。他出现癫痫发作，面部形态典型，耳朵突出，角膜混浊。他的皮肤非常薄、半透明、松弛且有皱纹，主动脉弓也很窄，没有明显的狭窄。他在 3 个月大时因进行性呼吸衰竭和尿脓毒症死亡。皮肤有皱纹，主动脉弓狭窄，没有明显的狭窄。他在 3 个月大时因进行性呼吸衰竭和尿脓毒症死亡。皮肤有皱纹，主动脉弓狭窄，没有明显的狭窄。他在 3 个月大时因进行性呼吸衰竭和尿脓毒症死亡。
沃尔修斯等人（2014） 描述了一名近亲父母所生的 2 岁男孩，出生时胸部和腹部皮肤严重皱纹，静脉明显，双侧髋关节脱位，手腕挛缩，拇指内收。他还表现出驼背和跟外翻足。其他特征包括前囟大、小头畸形、高弓腭、畸形耳朵、右侧腹股沟疝、未降的睾丸以及臀部和大腿上部的异常脂肪垫。孩子生长迟缓，发育迟缓，并出现癫痫和痉挛。眼科检查显示巩膜呈蓝色，但无白内障，视网膜周边色素沉着异常，眼底呈椒盐色。
列斐伏尔等人（2018） 报道了一名胎儿，其在妊娠 20 周时进行的超声检查中发现，胎儿长骨缩短、胼胝体发育不全、小脑发育不全。妊娠27周终止妊娠后的胎儿检查显示生长迟缓、畸形特征（低位耳、巨大口、眼距过大、颧骨发育不全）、皮肤松弛、四肢短小、胼胝体发育不全、阴道头畸形和输尿管扩张。胎儿的肋骨也变短，椎体也不规则。
科隆纳等人（2023） 报道了来自 2 个家庭的 4 名患者，包括 3 名同胞，患有全身发育迟缓、肌张力低下和可见皮下静脉。所有 3 名同胞均患有皮肤弹性过度、关节过度活动和身材矮小。3例患有小头畸形，2例患有胼胝体发育不全，1例患有白内障。一名患者患有肌张力亢进和痉挛。
▼ 遗传
Riebel（1976） 描述了受影响的同胞；昆泽等人（1985） 对该家族进行了跟踪调查，报告了另外 2 名受影响的同胞，并提出了常染色体隐性遗传模式。
庞兹等人（1986） 和 Kivuva 等人（2008）报道了由近亲父母出生的患者，提示常染色体隐性遗传。
▼ 生化特征
Karnes 等人（1992） 对患有这种疾病的患者皮肤培养的成纤维细胞进行了弹性蛋白基因（ELN; 130160） 表达研究。他们发现弹性蛋白 mRNA 的稳态水平降低，表明弹性蛋白合成减少。
▼ 分子遗传学
在 Rabier 等人描述的 2 个同胞中（1992），鲍姆加特纳等人（2000） 鉴定了 ALDH18A1 基因中的纯合突变（R84Q; 138250.0001）。该突变导致酶活性降低。
Bicknell 等人在来自新西兰家庭的受影响个体中发现，这些个体患有精神发育迟滞、关节过度活动和皮肤松弛，但没有代谢异常（2008） 鉴定了 ALDH18A1 基因中的纯合突变（H784Y; 138250.0002）。体外功能表达研究表明，H784Y 突变蛋白保留了正常的 P5CS 活性，并且不会损害脯氨酸合成。研究结果表明，酶活性受损并不能解释表型，正如 Baumgartner 等人报告的患者所建议的那样（2000）。
Skidmore 等人在一名具有符合 de Barsy 综合征特征的巴基斯坦婴儿中（2011） 鉴定了 ALDH18A1 基因（138250.0003） 中 1923G-A+1 突变的纯合性，导致产生 2 个异常转录本，预计这些转录本会编码缺乏酶催化位点的蛋白质。免疫染色还显示 P5CS 表达显着降低。皮肤成纤维细胞的电子显微镜显示 I 型胶原蛋白（参见 120150）和 III 型胶原蛋白（参见 120180）的产生减少，弹性蛋白超微结构改变，并且培养的真皮成纤维细胞的细胞增殖减少。
Fischer 等人在 2 名来自近亲家庭、具有典型德巴西综合征特征的患者中（2014） 分别鉴定了 ALDH18A1 基因中缺失（138250.0004） 和移码突变（138250.0005） 的纯合性。
一名患有皮肤松弛、癫痫和痉挛以及脂肪垫分布异常和视网膜病变的 2 岁男孩，其 ATP6V0A1（611716）、COG7（606978）、GORAB（607983） 和 GORAB（607983） 突变呈阴性。 PYCR1 基因，Wolthuis 等人（2014） 进行了全外显子组测序，并鉴定了 ALDH18A1 基因中错义突变的纯合性（Y780C; 138250.0016）。作者得出的结论是，ALDH18A1 相关皮肤松弛的临床特征差异很大，但总是包括神经系统症状。
Lefebvre 等人在妊娠 27 周终止妊娠后携带 ARCL3A 的胎儿中（2018） 鉴定了 ALDH18A1 基因中的复合杂合突变（R425C，138250.0017 和 c.177delG，138250.0018）。通过全外显子组测序鉴定了突变。未进行功能研究。
Colonna 等人在来自 2 个患有 ARCL3A 家族的 4 名患者（包括 3 名同胞）中（2023） 鉴定了 ALDH18A1 基因中的纯合突变（T331P; 138250.0019）。在表达具有 T331P 突变的 ALDH18A1 的 HEK293 细胞系中，突变体 ALDH18A1 的表达水平与野生型和正常线粒体定位相当。然而，对患者 2 的成纤维细胞的分析表明，与野生型相比，突变型 P5CS 蛋白的寡聚化程度有所降低。患者成纤维细胞的代谢组学分析表明，与野生型相比，脯氨酸、谷氨酰胺、谷胱甘肽和腐胺减少。科隆纳等人。
▼ 其他特点
莱奥-特莱斯等人（2010） 指出，Kornak 等人诊断出 1 名 ARCL2A 患者（219200），并发现 ATP6V0A2 基因（611716）（患者“CoFe”）存在突变（2008）展示了de Barsy综合征的完整临床表现，包括皮肤松弛、面部畸形、侏儒症、精神运动迟缓、肌张力障碍、先天性髋关节发育不良和需要反复角膜移植的角膜营养不良。莱昂-特莱斯等人（2010） 认为德巴西综合征患者的一个亚组属于 ATP6V0A2 相关先天性糖基化障碍（CDG） 谱系，并建议在诊断为德巴西综合征的患者中寻找 ATP6V0A2 基因的突变。莫拉瓦等人（2010） 指出，他们的 6 名 de Barsy 综合征患者均未出现 N 联或 O 联糖基化异常或 ATP6V0A2 突变；他们表示，对患者 CoFe 的进一步描述和照片将会有所帮助，因为伴有运动障碍的角膜异常会扩大在皮肤松弛患者中引发糖基化研究的症状范围。
