高苯丙氨酸血症，缺乏BH4，A

四氢生物蝶呤（BH4）缺陷型高苯丙氨酸血症（HPA）包括一组遗传异质性疾病，这些疾病是由编码参与BH4合成或再生的酶的基因中的常染色体隐性突变引起的进行性神经系统疾病。BH4是苯丙氨酸羟化酶（PAH; 612349），酪氨酸羟化酶（TH; 191290）和色氨酸羟化酶（TPH1; 191060）的辅助因子，后两者与神经递质的合成有关。缺乏BH4的HPA在表型上的特征是高苯丙氨酸血症，神经递质多巴胺和5-羟色胺的耗竭以及进行性认知和运动障碍（Dudesek等，2001）。

由PTS基因突变引起的HPABH4A代表BH4缺陷性高苯丙氨酸血症的最常见原因（Dudesek等，2001）。BH4缺乏HPA的其他形式包括HPABH4B（233910），致突变在GCH1基因（600225（），HPABH4C 261630），在QDPR基因（由突变612676），和HPABH4D（264070），在引起突变PCBD1基因（126090）。Niederwieser等（1982年）指出，高苯丙氨酸血症患者中约有1-3％患有这些BH4缺乏症之一。这些疾病在临床和遗传上与经典苯丙酮尿症（PKU; 261600），由PAH基因突变引起。

与BH4缺乏症和神经系统症状相关的另外两个障碍没有明显的高苯丙氨酸血症为特征：多巴反应性肌张力障碍（612716），在SPR基因（致突变182125）和常染色体显性遗传多巴反应性肌张力障碍（DYT5; 128230）是由GCH1基因突变引起的。患有这些疾病的患者在压力下可能会发生高苯丙氨酸血症。

由于PTS缺乏（HPABH4A）而导致四氢生物蝶呤（BH4）缺乏的高苯丙氨酸血症是由编码6-丙酮酰-四氢蝶呤合酶（PTS; 612719）的基因突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
------
考夫曼等（1978年）研究了一个男孩，他看上去是典型的苯丙酮尿​​症，尽管从25天开始饮食就可以控制苯丙氨酸的血液水平，但该男孩表现出神经系统异常，包括肌张力低下和运动发育延迟。四氢生物蝶呤在肝脏中仅占正常水平的10％，且血清和尿中的生物蝶呤类化合物水平较低。此外，血清双蝶呤并没有随苯丙氨酸负荷的增加而增加，就像正常人和PKU患者一样。推测生物蝶呤合成有缺陷。苯丙氨酸负载量表明母亲是杂合子。父亲被认为介于正常和杂合之间。Rey等报道了类似的情况（1977）和Milstien等（1977）。

Niederwieser等人使用红细胞中的PTS活性测定法（1987）确定了3个家庭的“周边”四氢生物蝶呤缺乏症的4例患者。它们的生化特征是BH4反应性高苯丙氨酸血症，尿液和血浆中新蝶呤：生物蝶呤的比率高，但脑脊液（CSF）中神经递质代谢产物的浓度正常甚至升高。作者得出的结论是，尽管残留的PTS活性足以满足大脑中酪氨酸羟化酶和色氨酸羟化酶的适度BH4需求，但仍不足以满足肝脏中PAH的更高BH4需求，具体取决于苯丙氨酸的摄入量，蛋白质更新和年龄。因此，所谓的外周形式导致仅轻微或没有神经系统症状的高苯丙氨酸血症。

Scriver等（1987）报道在4个先证者和1个同胞中持续存在的红细胞PTS活性不足是持续的产后高苯丙氨酸血症的原因。在新生儿期，代谢结果与临床表现良好和脑脊液中生物蝶呤水平正常有关。1个先证者在3个月时就出现了发育受损，但未及早治疗。口服BH4治疗可恢复足够的苯丙氨酸羟化酶活性。它还保持或改善了CNS功能。纯合子或复合杂合子中PTS的红细胞活性低于正常值的10％。在某些情况下，强制性杂合子显示酶活性水平低于预期水平，表明PTS基因座具有遗传异质性。

Dhondt等（1988年）描述了一名患者，其临床特征类似于外周血BH4缺乏症的患者：高苯丙氨酸血症，尿中新蝶呤与生物蝶呤的比例增加，四氢生物蝶呤负载时血液苯丙氨酸水平降低，正常体内的生物蝶呤和神经递质代谢物水平降低在脑脊液范围内，并且在9个月时临床正常出现，血浆苯丙氨酸水平升高的神经症状极少。在该患者中，尿液和脑脊液中发现了未鉴定的蝶啶样化合物，这导致作者提出了在生物蝶呤生物合成途径中存在未鉴定的阻滞剂的发现。

Dudesek等（2001年）报告了来自4个不同家庭的5例PTS缺乏症患者的长期随访信息，并对该疾病进行了综述。由PTS基因缺陷引起的BH4缺乏症患者表现出与儿茶酚胺和5-羟色胺合成受损有关的神经系统体征。大多数婴儿出生时的胎龄较小，大多数人的平均年龄为4个月，尽管症状在出生后的头几周有时会变得很明显。PTS缺乏症的常见症状类似于帕金森氏病（PD; 168600），表明基底神经节中缺乏多巴胺。锥体束外征象包括特征性的截断性肌张力低下，肢体语气增加，姿势不稳，运动不足，肢体舞蹈或肌张力障碍，步态困难，因吞咽困难而流涎过多以及眼科疾病。有2个主要表型。更常见的是严重的“中央”形式，伴有脑脊液中生物胺的异常。这些患者需要联合治疗BH4和神经递质前体，并需要与BH4单药治疗，以维持正常的血浆苯丙氨酸水平。相反，PTS缺乏的罕见轻度“外周”（非典型）形式的特征是正常的神经递质稳态和中度或短暂性高苯丙氨酸血症。在患有轻度外周形态的患者中，

▼ 临床管理
------
Niederwieser等（1982年）发现用L-表皮辣椒素治疗（参见182125）比四氢生物蝶呤治疗更有效，并指出有证据表明肾脏和肝脏中的生物蝶呤通过二氧化合物和L-表皮辣椒素进行生物合成。

McInnes等（1984）提出的研究表明用L-DOPA和5-羟色氨酸（5-HTP）替代治疗的复杂性。然而，对于对高剂量BH4无反应的生物蝶呤缺陷型患者，该治疗可能部分有效。McInnes等（1984）使用了BH4的亲脂类似物6-甲基四氢蝶呤（6MPH4），它穿过血脑屏障。尽管高苯丙氨酸血症得到控制，并且在脑脊液中获得了高浓度的6MPH4，但神经系统的神经功能改善和单胺合成的刺激并未实现。

Chien等在10名因PTS突变而导致BH4缺乏的中国患者中发表了研究（2001年）发现限制高蛋白食物的BH4补充可将血浆苯丙氨酸控制在正常范围内，而L-DOPA本身的给药可预防癫痫发作。但是，这些患者的平均智商仅为76 +/- 14，范围为56至98。从统计学上讲，包括5-羟色氨酸在内的开始用药的年龄与这些患者的智商得分成反比。Chien等（2001年）建议尽早开始使用BH4，L-DOPA和5-HTP作为治疗BH4缺乏症的标准方案，尽管早产儿脑损伤可能已经存在。

Lee等（2006年）报道了对10名PTS缺陷型台湾患者的长期随访，这些患者延迟了四氢生物蝶呤，L-DOPA和5-HTP的治疗。患者包括两对同胞。5名患者出现严重的运动神经迟缓并出现中枢性肌张力低下，卧床不起，缺乏眼神交流，处于植物性状态。另外两名患者有精神运动障碍和中枢性肌张力低下，但没有像前5名患者那样受到严重影响。他们能够说出一个单词，并且步态不稳。这8名患者每天有多次癫痫发作，被分类为严重。其余2例患者有轻度智力低下，痉挛较轻，并在特殊教育学校就读。开始治疗后，所有患者的神经系统症状和症状均有明显改善。复发性癫痫患者的癫痫发作频率显着降低，并且眼痉挛在3至5天后逐渐改善。在6到12个月的时间内，其他神经系统表现包括肢体痉挛，肌张力低下，吞咽困难和唾液分泌过多逐渐改善。2例轻度痉挛的患者在开始治疗后具有痉挛的消退。多年后，其中八名患者的智商得分提高。治疗4年后，一名患者开始走路和说话。大多数患者由于药物短缺而终止了5-HTP治疗，没有明显的不良反应。在6到12个月内，唾液分泌过多会逐渐改善。2例轻度痉挛的患者在开始治疗后具有痉挛的消退。多年后，其中八名患者的智商得分提高。治疗4年后，一名患者开始走路和说话。大多数患者由于药物短缺而终止了5-HTP治疗，没有明显的不良反应。在6到12个月内，唾液分泌过多会逐渐改善。2例轻度痉挛的患者在开始治疗后具有痉挛的消退。多年后，其中八名患者的智商得分提高。治疗4年后，一名患者开始走路和说话。大多数患者由于药物短缺而终止了5-HTP治疗，没有明显的不良反应。Lee等（2006年）得出结论，治疗在所有情况下都是有益的。

▼ 分子遗传学
------
Thony等（1994年）确定患有BH4缺乏症的高苯丙氨酸血症患者的PTS基因突变（例如612719.0001）。

Oppliger等（1997）在4个PTS缺乏的意大利家庭中发现了4个新的突变。

Thony and Blau（1997）回顾了导致四氢生物蝶呤缺乏的PTS基因突变的光谱。他们指出，在该基因的所有6个外显子上分布的复合杂合或纯合突变均可引起高苯丙氨酸血症的常染色体隐性变异，主要伴随多巴胺和5-羟色胺的缺乏。

▼ 人口遗传学
------
刘等（1998）在中国PTS缺陷型高苯丙氨酸血症病例中发现了7个单碱基突变。总共研究了来自19个无关中国家庭的38个PTS突变等位基因。N52S（612719.0004）和P87S（612719.0005）这两个常见突变占突变等位基因的71％。N52S突变占中国南方PTS突变的48％，但中国北方PTS突变等位基因中只有1个（9％）为N52S。在临床上，发现V56M（612719.0006）突变与轻度PTS缺乏症有关，而R25G（612719.0001），N52S，P87S和D96N（612719.0009）主要发现于具有严重临床症状的患者。

Chien等（2001）报道台湾台湾华人筛查的1,337,490名新生儿中有10例BH4缺乏症。他们推测，台湾人群中的高发病率可以用创始人效应来解释，因为发现所有患者均患有PTS基因突变，将常见的N52S和P87S突变分组在一起构成了疾病等位基因的88.9％。

▼ 命名法
------
Danks等（1978年，1979年）将依赖BH4的HPA疾病称为“恶性高苯丙氨酸血症”，因为与经典的PKU患者相比，所有未治疗的患者均表现出严重的脑退化，并且往往在较早死亡。但是，这些疾病只要经过适当的治疗就不再致命。因此，不应使用“恶性”一词（Dudesek等，2001）。

▼ 动物模型
------
Sumi-Ichinose等（2001）建立了无法通过破坏Pts基因合成BH4的小鼠。纯合小鼠几乎以预期的孟德尔比例出生，但在出生后48小时内死亡。在纯合突变新生儿的大脑中，生物蝶呤，儿茶酚胺和5-羟色胺的水平非常低。酪氨酸羟化酶（TH; 191290）的活性由于BH4的消耗而严重受损，并且TH免疫反应性在神经末梢降低，但在细胞体中没有降低。儿茶酚胺能，5-羟色胺能和一氧化氮系统（参见NOS1，163731）受到BH4饥饿的差异影响，并通过BH4施用得到不同程度的挽救。