IIIA 型 USHER 综合征； USH3A
亚瑟综合症，III 型；USH3
IIIA 型亚瑟综合征（USH3A） 是由染色体 3q25 上的 CLRN1 基因（606397） 纯合或复合杂合突变引起。
同一基因的突变可导致一种非综合征性色素性视网膜炎（RP61；614180）。
▼ 正文
此条目使用数字符号 (#)，因为 IIIA 型亚瑟综合征 ( USH3A ) 是由染色体 3q25 上的CLRN1 基因 ( 606397 ) 纯合或复合杂合突变引起的。
同一基因的突变可导致一种非综合征性视网膜色素变性（RP61；614180）。
▼ 说明
III 型 Usher 综合征的特点是舌后进行性听力丧失、不同程度的前庭功能障碍以及色素性视网膜炎症状的发作，包括夜盲、视野收缩和中央视力丧失，通常在生命的第二个十年出现（Karjalainen 等）等人，1985 年；帕卡里宁等人，1995 年）。
有关 Usher 综合征表型异质性的讨论，请参阅 USH1 ( 276900 )。
III 型 Usher 综合征的遗传异质性
IIIB 型 Usher 综合征 ( 614504 ) 是由染色体 5q31.3 上的HARS 基因 ( 142810 ) 突变引起的。
▼ 临床特征
卡贾莱宁等人(1985)描述了这种独特类型的 Usher 综合征，其特征是进行性听力损失和前庭活动减退。史密斯等人(1992)描述了路易斯安那州西南部法国阿卡迪亚种群中的一个家族，其中 2 名男性具有与Karjalainen 等人报道的家族中类似的临床表型。（1985）。亚瑟综合症 I 型 ( 276900 ) 和亚瑟综合症 II 型 ( 276901 ) 在路易斯安那州阿卡迪亚人中都很常见，但该家族似乎有单独的形式。
Shinkawa 和 Nadol (1986)研究了一名患有 III 型 Usher 综合征的患者的内耳，该患者于 52 岁时死于转移性癌症。他们发现基底转毛细胞丢失，螺旋神经节细胞严重丢失，耳蜗广泛的神经退化，以及柯蒂氏器中退化支持细胞的离散集合。神经变性的模式与色素性视网膜炎的视网膜异常有一些相似之处。
阿勒等人(2004)并不认为进行性听力损失是区分 III 型 Usher 综合征与 I 型和 II 型 Usher 综合征的明确参数。他们注意到Adato 等人报告的 3 名患者(2002) CLRN1 基因突变 ( 606397.0006 ) 患有严重的稳定性耳聋和前庭反射低下。
马尔姆等人(2011)评估了 12 名基因型为 Usher 综合征 1B、1D、1F、2A、2C 或 3A 的患者的视功能，包括视杆锥体变性的严重程度和黄斑区的功能，其中包括 3 个有受影响同胞的家庭，并证实了具有相同基因型的同胞之间以及具有不同基因型的患者之间的表型异质性。在使用 ERG 检查的所有患者中，30 Hz 闪烁响应显示了剩余的视锥细胞功能。光学相干断层扫描（OCT）显示所有患者的黄斑中心凹凹陷消失，黄斑中心凹结构扭曲。中心凹厚度范围为 159 至 384 微米，与视网膜功能无关。
▼ 群体遗传学
据估计，III 型亚瑟综合症占所有亚瑟综合症病例的 2%；然而，根据临床标准，芬兰 42% 的 Usher 综合征患者被认为患有 USH3，这表明创始人效应导致基因富集（Sankila 等人（1994 年，1995 年））。约恩苏等人(2001)鉴定了芬兰创始人突变 ( 606397.0001 )。
▼ 测绘
Sankila 等人在隔离 III 型 Usher 综合征的芬兰家庭中( 1994 , 1995 ) 排除了以前绘制过 Usher 综合征的染色体位点。他们利用高度多态性的微卫星标记，通过对 11 个多重受影响的家系进行遗传连锁分析，系统地搜索 USH3 基因座，将疾病基因座分配给 3q21-q25。在 20 条亲代疾病染色体中，15 条在 3 个标记基因座上具有相同的等位基因，覆盖 3 cM 遗传距离，包括假定的 USH3 基因座。他们表示，这是已发现的第五种独特的亚瑟综合症。
约恩苏等人(1996)对来自地理上孤立的芬兰创始群体的总共 32 个谱系进行了 3 号染色体 USH3 区域多态性的分型。通过分析 77 个 USH3 染色体中的连锁不平衡和历史重组，芬兰 USH3 突变的位置被缩小到标记 D3S1299 和 D3S3625 之间的间隔约为 1 cM。Profilin-2 基因（PFN2；176590）被定位到附近，但通过测序被排除为 USH3 的候选基因。
加斯帕里尼等人(1998)报道了一个患有 III 型 Usher 综合征的意大利家族的连锁分析，并证实了 3q24-q25 的连锁，并通过标记 D3S1299 获得了最大 lod 得分（最大 lod = 2.43，theta = 0.00）。
▼ 分子遗传学
在Sankila 等人报告的 2 个芬兰家庭中(1995)和约恩苏等人。（1996）和Gasparini 等人报道的意大利家庭(1998)患有 III 型 Usher 综合征，Joensuu 等人(2001)鉴定了 CLRN1 基因的突变 ( 606397.0001 - 606397.0003 )。
阿达托等人(1999)研究了一个非近亲犹太也门家庭，该家庭有 2 名受影响的同胞和 6 名健康的同胞，最初由Adato 等人报道(1997)，其中两个受影响的兄弟具有不同的 Usher 综合征表型：一个具有典型的 USH3 表型，而另一个具有典型的 USH1 ( 276900 ) 表型。阿达托等人(1999)在具有更严重 USH1 表型的兄弟的 1 条母体染色体上发现了 MYO7A 基因 ( 276903 ) 的双突变，该基因负责 USH1B；母亲和 2 个未受影响的同胞也携带双突变。作者提出，MYO7A 和 USH3 基因产物之间可能存在协同相互作用，作为与 USH3 相关的临床症状的一部分，这种相互作用可能会增加耳聋的严重程度。在对这个家族的研究过程中，Adato 等人(1999)将 USH3 基因的分配范围缩小到 D3S1299 和 D3S3625 之间的区间。阿达托等人(2002)重新研究了这个家族，并在具有不同 Usher 综合征表型的 2 名受影响兄弟中鉴定了 CLRN1 基因 ( 606397.0007 ) 23 bp 缺失的纯合性。阿达托等人(2002)指出，仅携带 MYO7A 双突变的母亲和 2 个同胞是健康的，而在纯合 CLRN1 无效突变的情况下，MYO7A 基因中 1 个无效突变的存在模拟了单倍体不足，这说明了与亚瑟综合症的单基因模型。
菲尔兹等人(2002)描述了 CLRN1 基因中的 4 种新的致病突变，其中一种在德系犹太人中似乎相对常见 (N48K; 606397.0004 )。阿达托等人(2002)在来自 4 个不相关的东欧犹太血统家庭的 6 名受影响个体中检测到 N48K 错义突变；载体染色体上共有的微卫星和 SNP 单倍型表明这种突变存在创始人效应。
Ness 等人在 40 名患有亚瑟综合症的德系犹太人患者队列中进行了研究(2003)发现临床上被归类为 III 型 Usher 综合征的 16 名患者 (40%) 是 N48K 突变纯合子。在纽约地区的德系犹太人中，N48K 的携带频率为 0.7%（95% CI，0.0-1.6%），预计亚瑟综合征 III 型患病率为每 100,000 人 1.2 人。尽管该组中 III 型 Usher 综合征具有遗传同质性，但 N48K 纯合子表现出的表型严重程度存在很大差异。听觉表型出现的年龄从婴儿期到 35 岁以上不等。一名 56 岁女性在童年早期就出现了眼部表型，最终没有有用的视力，而听力损失在 35 岁后开始，进展为中度至重度。
阿勒等人(2004)对西班牙 Usher 综合征患者进行了 CLRN1 基因突变筛查，仅在 2 个家族中发现了突变。他们鉴定出 1 名 III 型 Usher 综合征患者，其 C40G 突变纯合 ( 606397.0008 )。他们指出，在患有 Usher 综合征的西班牙家庭中， USH3A基因中仅报告了 1 个其他突变( 606397.0006 )。这2个家庭仅占西班牙亚瑟综合症家庭的1.7%。
▼ 动物模型
耿等人(2009)开发了 III 型 Usher 综合征的 Clrn1 -/- 小鼠模型。Clrn1 早在胚胎第 16.5 天就在听觉毛细胞和前庭毛细胞以及相关的神经节神经元中表达，其在外毛细胞中的表达高于内毛细胞。Clrn1 -/- 小鼠表现出早发性听力损失，并迅速进展至严重水平。出生后 2 至 3 周（出生后第 14 至 21 天），Clrn1 缺失小鼠表现出听觉诱发脑干反应 (ABR) 阈值升高以及峰值和峰间潜伏期延长。到出生后第 21 天，大约 70% 的 Clrn1 缺失小鼠没有可检测到的 ABR，到出生后第 30 天，这些小鼠耳聋。Clrn1 -/- 小鼠无法记录失真产物耳声发射。Clrn1 缺失小鼠的前庭功能反映了耳蜗表型，尽管它比耳蜗功能恶化得更缓慢。早在出生后第 2 天就观察到外毛细胞静纤毛的紊乱，到出生后第 21 天观察到外毛细胞丧失。耿等人(2009)得出结论，CLRN1 对于毛细胞功能和相关神经激活是必需的。
