细胞粘附分子3； CADM3

免疫球蛋白超家族，成员 4B；IGSF4B
TSLC1 样基因 1；TSLL1
连接蛋白样蛋白 1；NECL1
突触细胞粘附分子 3；SYNCAM3

HGNC 批准的基因符号：CADM3

细胞遗传学位置：1q23.2 基因组坐标（GRCh38）：1:159,171,615-159,203,313（来自 NCBI）

▼ 描述

CADM3 基因编码细胞间粘附分子 CADM 家族的成员。CADM3 在轴突中表达，主要与 CADM4（609744）相互作用，并在轴突引导、髓鞘形成和轴突结构的维护中发挥重要作用（Rebelo 等人总结，2021）。

IGSF4B 是一种脑特异性蛋白，与称为 nectins 的钙孤立细胞间粘附分子相关（参见 PVRL3；607147）（Kakunaga 等，2005）。

▼ 克隆和表达

Fukuhara等人通过在数据库中搜索编码与TSLC1（IGSF4；605686）肿瘤抑制因子同源的蛋白质的基因，然后筛选成人大脑cDNA文库（2001）克隆了 IGSF4B 和 IGSF4C（CADM4; 609744），他们分别将其称为 TSLL1 和 TSLL2。预测的 398 个氨基酸的 TSLL1 蛋白具有一个胞外结构域、一个跨膜结构域和一个短胞质结构域。胞外结构域包含 3 个 Ig 样 C2 型环，具有多个潜在的 N-糖基化位点。Northern 印迹分析检测到仅限于成人和胎儿大脑的 2.6-和 3.8-kb 转录本的表达。神经胶质瘤细胞系中的表达减少或缺失，表明 TSLL1 可能是一种肿瘤抑制因子。

深见等人（2003）克隆并表征了小鼠 Tsll1。小鼠 Tsll1 蛋白与人类蛋白有 95% 的一致性。

通过数据库分析，Biederer（2006）鉴定了一种 SYNCAM3 剪接变体，其中外显子 2 的跳过导致紧随信号肽之后的蛋白质缺乏序列。

▼ 基因功能

Kakunaga 等人使用免疫荧光和电子显微镜（2005）发现 IGSF4B（他们将其称为 NECL1）定位于轴突、轴突末端和神经胶质细胞突起之间的接触位点，这些突起共同形成突触、轴突束和有髓轴突。NECL1 显示出不依赖于钙的同种细胞间粘附活性。此外，它与 NECL2（IGSF4）、nectin-1（PVRL1; 600644）或 nectin-3（PVRL3）表现出不依赖于钙的异嗜性细胞间粘附活性，但与 NECL5（PVR; 173850）或 nectin-2 无关。 PVRL2；600798）。酵母 2 杂交分析表明 NECL1 的 PDZ 结构域结合基序与包含 L27 结构域的蛋白质 DLG3（300189）、PALS2（MPP6; 606959）和 CASK（300172）结合，但与大多数其他 nectin 不同，它没有结合与 afadin 结合（MLLT4；159559）。卡库纳加等人。

▼ 基因结构

Fukuhara 等人（2001）确定 IGSF4B 基因包含 9 个外显子，跨度 30 kb。上游区域符合CpG岛的标准。

Biederer（2006）确定 SYNCAM3 基因包含 10 个外显子，跨度为 29 kb。

▼

使用 FISH 进行绘图，Fukuhara 等人（2001）将 IGSF4B 基因定位到染色体 1q21.2-q22。深见等人（2003）将小鼠 Igsf4b 基因定位到染色体 1H2-H4，这显示出与人类染色体 1q 的同源性。

▼ 分子遗传学

Rebelo 等人在 3 名患有 2FF 型腓骨肌萎缩症（CMT2FF; 619519）的无关先证者中进行了研究（2021）在 CADM3 基因中发现了相同的杂合错义变体（Y172C; 609743.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在一个家族中与该疾病分离，而在另一个家族中从头发生。体外细胞表达研究表明，该突变导致异常的轴突-神经胶质细胞相互作用。

▼ 动物模型

Rebelo 等人（2021）发现，Cadm3 基因中携带杂合 Y170C 突变（对应于人类 Y172C 突变；609743.0001）的敲入小鼠并未表现出明显的神经表型，尽管与对照组相比，坐骨神经中突变型 Cadm3 的表达有所减少。控制。神经传导速度与野生型相似。对突变小鼠坐骨神经的详细研究表明，尽管有一些纤维的髓磷脂增厚，但与野生型小鼠没有重大差异。K（v）1.2（KCNA2; 176262）通道在旁节周围和沿节间的斑块中也存在异常积累和分布。这些发现与异常的轴突-神经胶质相互作用一致。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：.

0001 CHARCOT-MARIE-TOOTH 病，轴突，2FF
CADM3 型，TYR172CYS
Rebelo 等人在 3 名患有 2FF 型腓骨肌萎缩症（CMT2FF; 619519）的无关先证者中（2021）鉴定了 CADM3 基因外显子 5 中的杂合 c.515A-G 转换（c.515A-G，NM_021189.4），导致在高度保守的残基处发生 tyr172 至 cys（Y172C）取代。与第二个 Ig 环相邻的胞外结构域，这对于细胞粘附至关重要。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，遗传自家庭 3 中受影响的母亲，并在家庭 1 的先证者中从头发生。来自家庭 2 的先证者的父母 DNA 无法用于分离学习。gnomAD 数据库中不存在该突变。突变在 HEK293 细胞中的表达表明它产生了异常的二硫键，表明结构蛋白重排预计会影响分子的折叠。在雪旺细胞中，突变蛋白保留在内质网中并触发未折叠蛋白反应（UPR）。对转染细胞的进一步详细研究表明，尽管少量蛋白质到达细胞膜并与其神经胶质配体 CADM4 共定位，但这种相互作用不如野生型 CADM3 观察到的那么强大。雷贝洛等人（2021）认为轴突-神经胶质细胞界面的紊乱是该疾病的病理机制。对转染细胞的进一步详细研究表明，尽管少量蛋白质到达细胞膜并与其神经胶质配体 CADM4 共定位，但这种相互作用不如野生型 CADM3 观察到的那么强大。雷贝洛等人（2021）认为轴突-神经胶质细胞界面的紊乱是该疾病的病理机制。对转染细胞的进一步详细研究表明，尽管少量蛋白质到达细胞膜并与其神经胶质配体 CADM4 共定位，但这种相互作用不如野生型 CADM3 观察到的那么强大。雷贝洛等人（2021）认为轴突-神经胶质细胞界面的紊乱是该疾病的病理机制。