核受体核抑制蛋白2； NCOR2

类维生素A和甲状腺激素受体的沉默介质；SMRT

HGNC 批准的基因符号：NCOR2

细胞遗传学位置：12q24.31 基因组坐标（GRCh38）：12:124,324,415-124,567,612（来自 NCBI）

▼ 描述

NCOR2 是一种转录辅阻遏物，可维持非配体核受体的“关闭状态”。它与核受体的相互作用是由 2 个 C 端受体相互作用域（RID）介导的。NCOR2 通过充当支架蛋白来招募组蛋白脱乙酰酶复合物和染色质重塑因子，从而促进转录抑制（Pei 等人总结，2011）。

▼ 克隆与表达

核受体介导的转录沉默对于发育、分化和肿瘤发生很重要。Chen 和 Evans（1995）鉴定了一种受体相互作用因子 NCOR2，他们将其命名为 SMRT，作为视黄醇受体（参见 180240）和甲状腺激素受体（参见 190120）的沉默介体（辅阻遏物）。他们从 HeLa 细胞 cDNA 文库中克隆了 SMRT。推导的 1,495 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 168 kD。它具有富含脯氨酸的 N 端结构域，随后是 ERDR 和 SG 区域以及与小鼠 Rip13（NCOR1；600849）具有显着相似性的 C 端结构域。Chen 和 Evans（1995）还鉴定了 SMRT 的剪接变体，该变体编码 C 端结构域中缺少 46 个氨基酸序列的蛋白质。Northern 印迹分析检测到普遍存在的 SMRT 表达。免疫荧光分析表明SMRT是一种核蛋白。霍尔莱因等人（1995）提出 SMRT 和 NCOR（NCOR1; 600849）属于辅阻遏物家族，他们将其称为 TRAC（甲状腺激素和视黄酸受体相关辅阻遏物）。

Ordentlich 等人使用小鼠 Smrt 和连续 5-prime 近端探针（1999）从垂体 cDNA 文库中克隆了全长人类 SMRT。推导的蛋白质含有2,517个氨基酸。N 末端包含 2 个由 SANT 结构域分隔的抑制结构域，与 NCOR1 的 N 末端高度同源。Northern 印迹分析在所有检查的小鼠组织中检测到约 10 kb 的 SMRT 转录物，其中在脑、肺和脾中表达最高。在大多数组织中也检测到了 8.5 kb 的小转录本。奥登利希等人（1999）还从小鼠大脑中克隆了 Smrt 的剪接变体，该变体编码缺少全长 Ncor2 的第 36 至 254 个氨基酸的蛋白质。

▼ 生化特征

配体与核激素受体的结合诱导一种构象，该构象吸引含有 leu-xx-leu-leu 基序的共激活蛋白，即所谓的 NR 框。Hu 和 Lazar（1999）表明，NCOR1 和 SMRT 包含与 NR 框相似的序列，并且在 2 个核激素受体相互作用域中的每一个中重复。Hu 和 Lazar（1999）将这个框子（L/IxxI/VI）称为 CoRNR（辅阻遏物/核受体；“角”）框子。角框是核激素受体相互作用所必需的，角框肽特异性地阻断体外辅阻遏物相互作用和体内抑制。角框两侧的序列决定核激素受体的特异性。因此，Hu 和 Lazar（1999）得出结论，激素作用的关键特征是

晶体结构

沃森等人（2012）报道了 HDAC（HDAC3; 605166）和辅阻遏物 NCOR2 之间的复合物结构。该结构揭示了两个显着特征。首先，SMRT-脱乙酰酶激活结构域（DAD）在形成复合物时经历了大的结构重排。其次，有一个重要的肌醇四磷酸分子，D-肌醇-（1,4,5,6）-四磷酸（Ins（1,4,5,6）P4），充当肌醇四磷酸之间的“分子间粘合剂”。 2 蛋白质。该复合物的组装显然依赖于 Ins（1,4,5,6）P4，它可能充当调节剂，这可能解释了为什么磷酸肌醇及其激酶被发现充当转录调节剂。这种 HDAC3 激活机制似乎在从酵母到人类的 I 类 HDAC 中是保守的，

▼ 基因功能

Chen 和 Evans（1995）发现 SMRT 与受体的结合，无论是在溶液中还是与 DNA 反应元件结合，都会被配体破坏稳定。与突变受体的相互作用与其转录沉默活性相关。甲状腺激素受体和视黄酸受体的阻遏功能似乎涉及与 SMRT 的直接相互作用，可能以稳定或促进它们与转录因子 TFIIB 相互作用的方式（189963）。Chen 和 Evans（1995）表明配体导致 SMRT 从受体上解离，从而触发激活过程。

菲施勒等人（2002）表明 HDAC4（605314）的催化结构域通过转录辅阻遏物 NCOR2 与 HDAC3（605166）相互作用。所有导致 HDAC4 与 NCOR2 和 HDAC3 结合受到抑制的实验条件都会导致与 HDAC4 相关的酶活性丧失。这些观察结果表明 II 类 HDAC 通过桥接具有酶活性的 NCOR2-HDAC3 复合物并选择转录因子来调节转录。

霍伯格等人（2004）提出的证据表明 IKK-α（CHUK; 600664）磷酸化染色质结合的 SMRT，刺激其从染色质中去除，并允许 NFκB（参见 164011）募集到启动子和 NFκB 依赖性基因的转录。

杰普森等人（2007）报道了 SMRT 在前脑发育和神经干蜂窝状态维持中的关键作用。对 SMRT 基因缺失小鼠中一系列标记物的分析揭示了 SMRT 在视黄酸依赖性和 Notch（参见 190198）依赖性前脑发育中的功能需求。在分离的皮质祖细胞中，在没有任何配体的情况下，SMRT 对于防止视黄酸受体（参见 180220）依赖性诱导沿神经元通路的分化至关重要。杰普森等人（2007）证明 SMRT 抑制包含 jumonji 结构域的基因 JMJD3（611577）的表达，JMJD3 是一种直接视黄酸受体靶标，具有组蛋白 H3 三甲基 K27 去甲基酶的功能，能够激活神经源性程序的特定组件。

麦克休等人（2015）表明，SHARP（613484）与激活 HDAC3 的 SMRT 辅阻遏物相互作用，不仅对于沉默至关重要，而且对于从非活性 X 中排除 POLR2（180660）也是必需的。SMRT 和 HDAC3 也是沉默和 POLR2 排除所需的。除了沉默转录之外，XIST 介导的跨 X 染色体的多梳抑制复合物 2（PRC2；参见 601573）的募集也需要 SHARP 和 HDAC3。麦克休等人（2015）得出结论，XIST 通过直接与 SHARP 相互作用、招募 SMRT、激活 HDAC3 以及使组蛋白去乙酰化以排除 X 染色体上的 POLR2 来沉默转录。

▼ 基因结构

Jiang等（2001）确定NCOR2基因含有45个外显子。

▼

FISH、Ordentlich 等人绘制的地图（1999）将 NCOR2 基因定位到染色体 12q24。

▼ 动物模型

裴等人（2011）产生了在 Smrt 的两个 RID 中表达点突变的敲入小鼠，这破坏了它与核受体的相互作用。在纯 C57BL/6J 背景下，Pei 等人的这些小鼠（2011）称为 Smrt（mRID）小鼠，出生后不久因 I 型肺细胞终末分化异常而死于急性呼吸窘迫综合征。母体给予抗甲状腺药物，而非其他核受体拮抗剂，挽救了 Smrt（mRID）幼崽的死亡。在肺终末分化期间接受抗甲状腺药物治疗的小鼠出生时存活，没有表现出呼吸窘迫的证据，并存活至成年。微阵列分析显示，Smrt（mRID）小鼠中 Klf2（602016）表达下调。MLE-12 小鼠肺癌细胞的染色质免疫沉淀分析表明，Smrt 和甲状腺激素受体均与小鼠 Klf2 基因下游的保守增强子区域结合。MLE-12 细胞中 Klf2 的过度表达上调了 I 型肺细胞标记物的表达，而小鼠肺中 Klf2 的靶向破坏重现了 Smrt（mRID）小鼠的表型。裴等人（2011）得出结论，SMRT 对 KLF2 表达的调节是肺终末发育所必需的。