Wolman病

溶酶体酸性脂肪酶的缺乏会在人类中引起2种不同的表型：沃尔曼病和胆固醇酯贮积病（CESD）。沃尔曼病是一种婴儿早期发作的暴发性疾病，其肝脏，脾脏和其他器官被填充有胆固醇酯和甘油三酸酯的巨噬细胞大量浸润。死亡发生在生命的早期。沃尔曼病非常罕见，发病率不到十万分之一。CESD是一种较轻的，迟发性疾病，主要由巨噬细胞和胆甾醇酯引起的肝脏受累。这种缓慢进展的内脏疾病涉及范围很广，从严重肝硬化的早期发作到存活到成年的较缓慢的进展性肝病的晚期发作（Du等人，2001）总结。

溶酶体酸性脂肪酶缺乏症是由10q23号染色体上LIPA基因（613497）中的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
------
沃尔曼病

Wolman等（1961年）描述了3个同胞，其中内脏受累是一个重要特征，大约3个月大时死亡。在肝脏，肾上腺，脾脏，淋巴结，骨髓，小肠，肺和胸腺中发现了黄瘤性变化，在皮肤，视网膜和中枢神经系统中发现了轻微变化。肾上腺钙化。死亡被认为是由于肠道受累引起的肠道吸收不良所致。父母是波斯犹太人。血浆中的脂质正常或中度升高。几个特征表明该实体不同于高胆固醇血症和高脂血症。

Crocker等报道了三例，第一例来自美国（1965），未提供有关种族的信息。相对非特异性的临床表现包括体重增加较差，呕吐，腹泻，腹部隆起引起的肝脾肿大增加以及营养不良导致的2至4个月大的死亡。与尼曼-皮克病（Niemann-Pick disease）（257200）一样，在外周血的骨髓和空泡淋巴细胞中发现泡沫细胞。肾上腺弥漫性点状钙化是典型的。在许多器官中发现了扩散的泡沫细胞浸润。在器官中发现胆固醇的大量增加。

Konno等（1966年）报道了一个有3个同胞的日本家庭。Spiegel-Adolf等（1966年）报道了一个美国家庭中3个受影响的同胞。

拉夫等（1970年）描述了一个受影响的希腊血统婴儿，在生命的第5天出现了钙化的肾上腺。

Roytta等（1992年）报道了奥兰群岛上一个受影响的1个月大女孩的病例，这是斯堪的纳维亚半岛上首次公布的沃尔曼病实例。皮肤活检显示细胞质蓄积与在1950年代约3个月大时去世的2名Aland Islander同胞中记录的相同。家谱分析表明，这两个家族的祖先来自同一禁区，并且在17世纪有共同的祖先。这两个受影响的同胞的父母出生在一个小岛上，并且“以许多不同的方式”相互联系。

琼斯等（2016）回顾了35例溶酶体脂肪酶缺乏症患者的记录，其中26例早期生长衰竭。突出的症状表现包括呕吐，腹泻和脂肪泻。死者中位年龄为3.7个月；超过12个月的存活率估计值为0.114（95％CI，0.009-0.220）。在早期生长衰竭的患者中，死亡的中位年龄为3.5个月。估计12个月以上的存活率是0.038（95％CI，0.000-0.112）。在总人群中，接受治疗的患者（9例进行了造血干细胞移植（HSCT），1例进行了HSCT和肝移植）比未接受治疗的患者存活时间更长，但是存活率仍然很差，中位死亡年龄为8.6个月。

胆固醇酯贮积病

Schiff等（1968）描述了十几岁的弟弟和妹妹的肝脏中胆固醇为橙色的肝脏的胆固醇酯储存疾病。四个较年轻的同胞显示出较轻的变化。父母之间没有亲戚关系。胆固醇酯和甘油三酸酯的组织积累在该疾病和沃尔曼疾病中均发生。化学和酶异常相似。表型表达的显着差异尚无法解释，但可与Hurler（607014）和Scheie（607016）综合征，晚期婴儿和成年型变色性白细胞营养不良（另见607015）以及经典和内脏型A和B（607616）分别是尼曼-皮克病。与Wolman病相反，胆固醇酯贮积病是相对良性的。然而，在1个同胞中，有3个姐妹死于急性肝功能衰竭，分别为7，9岁和17岁（Beaudet等，1977）。动脉中中性脂肪和胆固醇酯的积累使受影响的人容易患动脉粥样硬化。高胆固醇血症很常见。大量肝肿大和肝纤维化可能导致食管静脉曲张。溶酶体酸性脂肪酶A（在沃尔曼病和胆固醇酯贮积病中均缺乏）是三种酸性脂肪酶同工酶之一。参见脂肪酶B（LIPB；247980）和C（LIPC；151670）。

Young和Patrick（1970）评论了与急性婴儿期（Wolman病）相同的生化和组织学改变的病例的存在，但发病较晚且病程较轻。他们的一个病例还活着，年龄在8岁左右，除了中度肝肿大以外没有其他临床异常。在所有这些情况下，相同的酶都是不足的。因此，他们建议将整个群体称为“酸性脂肪酶缺乏症”，以沃尔曼病为急性婴儿期的代号。

Besley等（1984）报道了在爱尔兰观察到的第一例患者。当时39，骨髓中有肝肿大和海蓝色组织细胞，该患者自21岁起就反复出现全身不适和腹泻。

Cagle等（1986年）得出结论，CESD患者有发生肺动脉高压的危险。一名15岁的患者在18岁时死亡，这一点得到了认可。

▼ 生化特征
------
帕特里克（Patrick）和莱克（Lake）（1969）证明了一种酸性脂肪酶（胆固醇酯水解酶；EC 3.1.1.13）的缺乏，这显然导致了甘油三酸酯和胆固醇酯在溶酶体中逐渐积累在受影响的人的组织中。

Burton和Reed（1981）在3名Wolman病患者和3名胆固醇酯贮积病患者的成纤维细胞中证明了与酸性脂肪酶抗体发生交叉反应的物质。CRM的定量显示两种细胞类型的正常水平。在沃尔曼病成纤维细胞中，酶活性降低了约200倍，在胆固醇酯储存疾病细胞中降低了50至100倍。胆固醇酯贮积病被认为是沃尔曼病的等位基因疾病（Assmann and Fredrickson，1983）。支持沃尔曼和胆固醇酯贮积病的等位基因性质的是可能的遗传化合物的出现，即中等严重程度的病例（Schmitz和Assmann，1989）。在沃尔曼病和胆固醇酯贮积病中，Chatterjee等（1986）证明尿液中排出的肾小管细胞充满胆固醇酯和三酰基甘油，并且这些细胞缺乏LIPA。

▼ 诊断
------
Desai等（1987年）通过证明高危胎儿培养的羊水中溶酶体酸性脂肪酶活性不足，对CESD进行了产前诊断。描述了在17周时受影响胎儿的发现。胎儿肝细胞，肾上腺细胞和合体滋养层细胞中显示出大量溶酶体胆固醇和脂质蓄积。特别值得注意的是在胎儿肾上腺中发现了广泛的坏死。在这些患者中，肾上腺坏死可先于随后观察到的钙化。

▼ 临床管理
------
Di Bisceglie等（1990）不能证明用降胆固醇药洛伐他汀治疗12个月或更长时间后，血清脂蛋白浓度或肝脏组织病理学无明显变化。Yokoyama和McCoy（1992）观察到胆甾醇胺和洛伐他汀的联合治疗有所改善。

伯顿等（2015年）在一项涉及66名患者的多中心随机双盲安慰剂对照研究中，报道了一项针对sebelipase alfa的溶酶体酸性脂肪酶缺乏症的20周3期试验的结果。每三周有36例患者每隔一周静脉注射1 mg / kg的sebelipase alfa，而30例患者接受了安慰剂。在20周结束时，所有患者进入开放标签期。基线时有大量疾病负担，包括接受活检的66名患者中的38名（58％）中的LDL胆固醇水平非常高（大于190 mg / dl）和32名患者中的10名（31％）中有肝硬化。在接受随机分组的66位患者中，共有65位完成了该试验的双盲部分并继续接受开放标签治疗。在20周时 治疗组36名患者中有11名（31％）的丙氨酸转氨酶正常，安慰剂组30名中有2名（7％）的丙氨酸转氨酶正常（p = 0.03），相对于基线的平均变化为-58 U / L与-7 U / L（p小于0.001）。关于预先设定的关键次要疗效终点，伯顿等（2015年）观察到脂质水平的改善和肝脂肪含量的减少（所有比较的p均小于0.001，除了甘油三酸酯的p = 0.04）。两组中发生不良事件的患者数量相似。大多数事件是轻度的，研究者认为与治疗无关。作者得出的结论是，sebelipase alfa治疗可降低溶酶体酸性脂肪酶缺乏症儿童和成人与多种疾病相关的肝和脂质异常。

▼ 分子遗传学
------
Klima等在一名来自非波兰血统的德国家庭的12岁胆固醇胆固醇存储疾病患者中（1993）检测到LIPA基因突变的复合杂合性，剪接位点突变导致外显子跳跃（613497.0002）和等位基因无效。Aslanidis等（1996）确定该患者的无效LIPA等位基因携带过早终止突变（613497.0003）。

在患有沃尔曼病的先证者中，无亲父母的孩子有两个年龄较大的同胞，Anderson等（1994）发现了LIPA基因突变，1bp插入（613497.0004）和错义突变（L179P；613497.0001）的复合杂合性。

Aslanidis等（1996年）报道了1名CESD和2名Wolman病患者的突变，并证明了表型之间在功能上相关的遗传差异是：在Wolman病患者中检测到的剪接位点突变（613497.0005）不允许正确剪接，而在CESD中观察到的缺陷（613497.0002）允许一些正确的剪接（占总mRNA的3％），并因此合成功能性酶。

Lee等人在一个由无亲属父母所生的婴儿中患有沃尔曼病（2011年）确定了LIPA基因的截短突变（613497.0007）和LIPA基因的基因内缺失的化合物杂合性。该患者在6周龄时出现腹胀且无法ive壮成长。他患有肝脾肿大和肾上腺钙化。LIPA活性是不可检测的。他在下个月因多器官衰竭而死亡。

▼ 动物模型
------
Yoshida和Kuriyama（1990）描述了大鼠的溶酶体酸性脂肪酶缺乏症。

杜等（1998）通过靶向破坏小鼠基因而产生的无效突变，产生了溶酶体酸性脂肪酶缺乏症的小鼠模型。纯合基因敲除小鼠没有产生Lip1 mRNA，蛋白质或酶活性。纯合缺陷型小鼠按孟德尔比例出生，出生时正常出现，并成年后正常发育。然而，甘油三酸酯和胆固醇酯的大量积累发生在几个器官中。到21天时，肝脏呈现橘黄色，比正常人大2倍。积累的胆固醇酯和甘油三酸酯比正常值高约30倍。杂合小鼠具有正常酶活性的约50％，并且没有显示脂质蓄积。雄性和雌性纯合缺陷型小鼠可育，可以繁殖产生后代。

杜等（2001）在巴斯德毕赤酵母（phLAL ）中表达了甘露糖末端的人LAL，并通过尾静脉注射将其施用给Ial-/-小鼠。甘露糖受体（153618使用甘露糖受体阳性J774E细胞，鼠单核细胞/巨噬细胞系，免疫荧光和Western印迹的竞争性实验证明了phLAL的）依赖性摄取和溶酶体靶向。静脉（大剂量）注射后，在lal-/-小鼠的Kupffer细胞，肺巨噬细胞和肠道巨噬细胞中检测到phLAL。每两天一次，每3天接受phLAL注射30天（10剂）的两个月大的lal-/-小鼠显示出几乎完全消退的肝黄色，肝重量减少了36％。phLAL处理的小鼠的许多组织的组织学分析表明巨噬细胞脂质存储减少。肝脏中甘油三酸酯和胆固醇水平降低了50％，脾脏降低了69％，小肠降低了50％。