TNF RECEPTOR-ASSOCIATED FACTOR 1; TRAF1

EPSTEIN-BARR 病毒诱导的 mRNA 6；EBI6

HGNC 批准的基因符号：TRAF1

细胞遗传学位置：9q33.2 基因组坐标（GRCh38）：9:120,902,393-120,929,171（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

为了确定肿瘤坏死因子（TNF；191160）如何引发细胞反应，Rothe 等人（1994）寻找与 TNF 受体 2（TNFR2; 191191）胞质结构域相互作用的因子。他们使用基于酵母的 2-hybrid 系统来检测与 Tnfr2 相互作用的小鼠蛋白质。他们鉴定并克隆了 2 个 Tnf 受体相关因子，将其命名为 Traf1 和 Traf2（601895）。每种蛋白质均包含约 230 个氨基酸的 C 端 TRAF 结构域。Traf1 和 Traf2 可以形成同二聚体和异二聚体。

莫西亚洛斯等人（1995）将 TRAF1 的人类同源物鉴定为 Epstein-Barr 病毒（EBV）诱导的 mRNA 6（EBI6），这种 mRNA 在 EBV 感染的 B 淋巴母细胞中比未感染的对照细胞中更丰富。预测的 416 个氨基酸的人类蛋白与小鼠 Traf1 86% 相同。人和小鼠蛋白均含有 N 端锌指基序和 C 端 TRAF 结构域。Northern 印迹分析显示，2.6 kb EBI6 mRNA 在肺、脾、扁桃体中表达，在胎盘中表达较弱。

▼ 基因结构

与 TNFR 超家族成员相关的信号转导蛋白的结构特征是一个由 230 个氨基酸组成的新型 C 端同源区域，称为 TRAF 结构域。该结构域涉及多种特定的蛋白质-蛋白质相互作用。西米恩斯基等人（1997）发现人类TRAF1基因的总长度约为12 kb。它分为 6 个外显子，其中 4 个编码 TRAF 结构域的部分。对 TRAF2 和 TRAF3（601896）的 TRAF 结构域的基因组结构分析表明，这些结构域也由多个外显子编码。

▼ 测绘

Siemienski 等人的地图（1997）使用荧光原位杂交将 TRAF1 基因定位到 9q33-q34。

▼ 基因功能

Mosialos 等人（1995）发现 LMP1（EBV 转化蛋白）与 B 淋巴母细胞中的 LAP1（TRAF3）或 EBI6 特异性相关。LMP1 表达将 LAP1 和 EBI6 从分散的细胞质结构重定向到 LMP1 质膜斑块。LAP1 和 EBI6 均与体内 p80/TNFR2 的胞质结构域相关。作者指出，LMP1 与 LAP1 和 EBI6 TNFR 相关蛋白的相互作用证明了这些蛋白在信号传导中的作用，并将 LMP1 介导的转化与 TNFR 家族的信号转导联系起来。

通过流式细胞术分析，Wang 等人（2012）证明，与最近感染的个体或 HIV 病毒控制者相比，慢性感染个体的人类免疫缺陷病毒（HIV）特异性 CD8（参见 186910）T 细胞中的 TRAF1 水平显着降低。TRAF1 表达与 PD1（600244）表达和 HIV 病毒载量呈负相关。敲除来自病毒控制者的 CD8 T 细胞中的 TRAF1 导致受感染的 CD4（186940） T 细胞中对 HIV 的抑制减弱，部分原因是 4-1BBL（TNFSF9; 606182）-4-1BB（TNFRSF9; 602250）途径受损。IL7（146660）以及 IL2（147680）和 IL15（600554）以不依赖于抗原的方式增加 TRAF1 表达，但 IL21（605384）则不然。Wang 等人使用慢性淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染的小鼠模型（2012）表明，缺乏 4-1bbl 的小鼠在慢性 LCMV 感染的早期阶段有缺陷，但在晚期阶段没有缺陷。在感染 3 周后，用 Il7 和激动剂抗 4-1bb 抗体联合治疗 LCMV 感染的小鼠，可恢复慢性感染小鼠 T 细胞中的 Traf1 水平，导致 T 细胞扩增并减少病毒载量。依赖于 Traf1 的方式。缺乏 Traf1 的小鼠对激动性抗 4-1bb 治疗的反应受损。在感染的慢性阶段转移表达 Traf1 的细胞可减少病毒载量。王等人（2012）提出，IL7 治疗增强 TRAF1 表达也可能增加 HIV 特异性 CD8 T 细胞的适应性。在感染 3 周后，用 Il7 和激动剂抗 4-1bb 抗体联合治疗 LCMV 感染的小鼠，可恢复慢性感染小鼠 T 细胞中的 Traf1 水平，导致 T 细胞扩增并减少病毒载量。依赖于 Traf1 的方式。缺乏 Traf1 的小鼠对激动性抗 4-1bb 治疗的反应受损。在感染的慢性阶段转移表达 Traf1 的细胞可减少病毒载量。王等人（2012）提出，IL7 治疗增强 TRAF1 表达也可能增加 HIV 特异性 CD8 T 细胞的适应性。在感染 3 周后，用 Il7 和激动剂抗 4-1bb 抗体联合治疗 LCMV 感染的小鼠，可恢复慢性感染小鼠 T 细胞中的 Traf1 水平，导致 T 细胞扩增并减少病毒载量。依赖于 Traf1 的方式。缺乏 Traf1 的小鼠对激动性抗 4-1bb 治疗的反应受损。在感染的慢性阶段转移表达 Traf1 的细胞可减少病毒载量。王等人（2012）提出，IL7 治疗增强 TRAF1 表达也可能增加 HIV 特异性 CD8 T 细胞的适应性。缺乏 Traf1 的小鼠对激动性抗 4-1bb 治疗的反应受损。在感染的慢性阶段转移表达 Traf1 的细胞可减少病毒载量。王等人（2012）提出，IL7 治疗增强 TRAF1 表达也可能增加 HIV 特异性 CD8 T 细胞的适应性。缺乏 Traf1 的小鼠对激动性抗 4-1bb 治疗的反应受损。在感染的慢性阶段转移表达 Traf1 的细胞可减少病毒载量。王等人（2012）提出，IL7 治疗增强 TRAF1 表达也可能增加 HIV 特异性 CD8 T 细胞的适应性。

▼ 分子遗传学

普伦格等人（2007）在一项联合病例对照研究中，对 1,522 名类风湿性关节炎病例（180300）和 1,850 名匹配对照受试者进行了 317,503 个单核苷酸多态性（SNP）基因分型。所有患者的环瓜氨酸肽（CCP）自身抗体血清呈阳性。样本来自 2 个数据集：北美类风湿关节炎联盟（NARAC）和瑞典类风湿关节炎流行病学调查（EIRA）。将 NARAC 和 EIRA 通过质量控制过滤器的 297,086 个 SNP 的结果合并起来，并在一组孤立的抗 CCP 阳性类风湿性关节炎病例受试者和对照受试者中对显示与疾病显着相关的 SNP 进行基因分型。普伦格等人（2007）在所有测试样本中发现与 9 号染色体上的 SNP（rs3761847）相关，优势比为 1.32（95% 置信区间，1.23 至 1.42；P = 4 x 10（-14））。该 SNP 与 2 个与慢性炎症相关的基因：TRAF1 和 C5（120900）连锁不平衡。没有发现可能与这种关联有关的编码 SNP。

▼ 动物模型

Tsitsikov 等人（2001）生成了 Traf1-null 小鼠。尽管淋巴细胞发育正常，但 T 细胞对抗 CD3 刺激作出反应，增殖增强。通过 TNFR2，但不通过 TNFR1（191190），它们还表现出增殖增强以及 NFKB（164011）和 AP1 激活。在细胞因子剂量次优的 Traf1 -/- 小鼠中，TNF 诱导的淋巴细胞依赖性皮肤坏死发生。齐齐科夫等人（2001）得出结论，TRAF1 负向调节 TNFR2 介导的增殖和 NFKB 激活。

萨巴格等人（2006）发现 Traf1 缺陷型小鼠在对流感病毒感染的初次和继发反应期间，抗原特异性 Cd8（参见 186910）T 细胞减少。流式细胞术分析表明，在野生型和 Traf1 缺陷型小鼠中，体外用流感肽刺激可产生相当数量的产生 Ifng（147570）的细胞，这些细胞能够杀死流感病毒感染的靶细胞。Traf1 缺陷的 Cd8 T 细胞没有增殖缺陷，但 Bim 水平升高（BCL2L11；603827）。过继转移实验显示 Traf1 缺陷的 Cd8 T 细胞的恢复减少，这可以通过小干扰 RNA 介导的 Bim 下调来逆转。萨巴格等人。