先天性小瞳孔症

染色体 13q32 缺失综合征
MCOR
瞳孔缩小，先天性

细胞遗传学位置：13q32 基因组坐标（GRCh38）：13:94,400,001-101,100,000

该条目使用了数字符号（#），因为有证据表明先天性小瞳孔是由染色体 13q32 上的连续基因缺失引起的。

▼ 描述

遗传性先天性小瞳孔，也称为先天性瞳孔缩小，其特征是由于虹膜瞳孔扩张肌发育不全而导致双侧瞳孔较小（直径小于 2 毫米）（Holth 和 Berner，1923；Simpson 和 Parsons， 1989）。虹膜透照缺陷是一个恒定的特征。对于局部散瞳药物，瞳孔扩张不良或根本不扩张。该疾病作为具有完全外显率的常染色体显性性状遗传，并与房角发育不良和青光眼相关（Tawara 和 Inomata，1983；Mazzeo 等，1986；Toulemont 等，1995）。

▼ 临床特征

Ardouin 等人（1964）描述了一个家庭，其中 25 人的瞳孔很小，显然是由于虹膜扩张肌发育不全所致。所有人都存在近视。

田原等人（2005）重新研究了一个 3 代日本家庭的 6 名患有先天性小瞳孔和房角发育不良性青光眼的成员，最初由 Tawara 和 Inomata（1983）报道。两兄弟患有双侧先天性小瞳孔，从 8 岁和 10 岁开始接受了长达 20 多年的随访。检查时，他们的虹膜表面无特征，领口和隐窝发育不良，房角镜检查显示虹膜根高度插入巩膜骨刺，以及几乎看不见或看不见的睫状体带。由于患者瞳孔较小，眼底视力不佳。两名患者都出现了与视力模糊相关的高眼压，并在二三十岁时接受了小梁切除术。虹膜角膜角组织标本的组织病理学检查显示小梁网中的近小管结缔组织（JCT）增厚，并伴有细胞外基质积聚。在电子显微镜下，增厚的 JCT 由嵌入纤维和无定形材料的基底膜样细胞外基质中的多层小梁细胞组成。兄弟俩的 32 岁表妹自 7 岁起就患有双侧先天性小瞳孔和房角发育不全，但眼压和视野正常。随访期间，3 名患者的虹膜、瞳孔或虹膜角膜角的外观均未发生变化。兄弟俩的父亲和表弟的母亲也患有小瞳孔症和房角发育不良性青光眼，

拉米雷斯-米兰达等人（2011）报道了一个患有先天性小瞳孔的墨西哥混血家庭的第 3 代。先证者是一名62岁女性，自幼就有视力模糊和夜盲症，近5年来视力逐渐恶化。检查显示双侧瞳孔直径小于2毫米，瞳孔周围色素沉着，周边虹膜透照缺陷，对散瞳药物无反应。她还患有双侧致密核性白内障。眼压正常，但因瞳孔小而无法评估眼底。她受影响的41岁儿子和9岁孙子虹膜结构相同，眼压正常，但没有白内障。所有 3 名受影响个体的超生物显微镜检查显示瞳孔直径均为 1。8 毫米，虹膜变薄（830 微米），没有角度发现。先证者接受了白内障手术，同时对瞳孔边缘进行了活检；组织病理学分析证实，虹膜更薄，细胞和基质更丰富，并且扩张肌发育不完全。然而，神经支配、脉管系统和细胞关系均正常。此外，切除的晶状体前囊没有基底膜改变，证实发育异常仅限于虹膜。而且它的扩张肌发育不完全。然而，神经支配、脉管系统和细胞关系均正常。此外，切除的晶状体前囊没有基底膜改变，证实发育异常仅限于虹膜。而且它的扩张肌发育不完全。然而，神经支配、脉管系统和细胞关系均正常。此外，切除的晶状体前囊没有基底膜改变，证实发育异常仅限于虹膜。

▼ 测绘

Rouillac 等人的地图（1998）描述了Ardouin等人报道的法国家庭的连锁分析（1964），添加了对该家族另一个分支的观察。他们发现该疾病与位于 13q31-q32 上的标记之间存在关联（最大 lod = 9.79，theta = 0.0）。单倍型分析将连锁区域缩小到近端标记 D13S1239 和远端标记 D13S1280 之间的间隔小于 8 cM。

▼ 分子遗传学

Fares-Taie 等人使用比较基因组杂交（CGH）（2015）分析了法国小瞳症家族成员的 DNA，最初由 Ardouin 等人报道（1964）并鉴定出 13 号染色体上的杂合缺失，从 95,227,374 延伸到 95,277,864（GRCh37）。着丝粒和端粒断点分别位于尾对尾基因 TGDS（616146）和 GPR180（607787）的内含子 11 和内含子 8 内。阵列 CGH 证实了其他 5 个小瞳孔家族中 13q32.1 处存在杂合缺失，包括 Tawara 等人最初报道的家族（2005）和拉米雷斯-米兰达等人（2011）。缺失的大小约为 35 至 80 kb，并且总是包含 TGDS 和 GPR180 基因，在基因组变异数据库或通过阵列 CGH 分析的 96 名患有其他疾病的个体的队列中未发现。法雷斯-泰伊等人（2015）指出，与在肌肉细胞中没有已知功能的 TGDS 不同，GPR180 参与平滑肌细胞生长的调节。Fares-Taie 等人在他们的内部外显子组数据库中（2015）发现了一个 GPR180 无义突变（Q115X），该突变与莱伯先天性黑蒙（LCA；参见 204000）家族中的房角发育不全有关；然而，同时患有虹膜角膜角发育不全和 Q115X 替代的 5 名个体均未出现瞳孔反应或虹膜透照异常。法雷斯-泰伊等人（2015）还检查了杂合子和纯合子 Gpr180 缺失小鼠的眼睛，发现它们与成年年龄匹配的对照组没有区别。此外，他们在 21 名表现出房角发育不良的个体中筛选了 GPR180 基因，其中 10 名患有 Axenfeld-Rieger 或 Peters 异常，11 名患有先天性或青少年青光眼，所有这些人与这些疾病相关的已知基因突变均为阴性，但没有发现 GPR180 导致疾病变体。法雷斯-泰伊等人（2015）表明，GPR180 的消融，单独或与通过位置效应调节邻近基因表达的元件的丢失相结合，可能是小瞳孔的原因。

排除研究

日本一个 3 代家庭的 2 名兄弟患有先天性小瞳孔和房角发育不良性青光眼，最初由 Tawara 和 Inomata（1983）报道，Tawara 等人（2005）没有检测到 CYP1B1（601771）或 MYOC（601652）基因有任何突变。