短肋胸廓发育不良 1 伴或不伴多指症； SRTD1

• 窒息性胸廓营养不良 1；ATD1
• 青少年综合征
• 胸骨盆指骨营养不良

细胞遗传学定位：15q13 基因组坐标（GRCh38）：15:27,800,001-33,400,000

▼ 说明

伴有或不伴有多趾的短肋胸廓发育不良（SRTD）是指一组常染色体隐性遗传性骨骼纤毛病，其特征是胸廓狭窄、肋骨短、管状骨缩短以及髋臼顶呈“三叉戟”状。SRTD 包括 Ellis-van Creveld 综合征（EVC） 和以前称为 Jeune 综合征或窒息性胸廓营养不良（ATD）、短肋多指综合征（SRPS） 和 Mainzer-Saldino 综合征（MZSDS） 的疾病。多指畸形的存在情况各不相同，并且各种形式的 SRTD 存在表型重叠，其内脏畸形和干骺端外观有所不同。非骨骼受累包括唇裂/腭裂以及主要器官的异常，例如大脑、眼睛、心脏、肾脏、肝脏、胰腺、肠和生殖器。

与颅外胚层发育不良（Sensenbrenner 综合征；参见 CED1, 218330）存在表型重叠。

窒息性胸廓发育不良的遗传异质性

SRTD1 已被对应到染色体 15q13。另请参见 SRTD2（611263），由 IFT80 基因（611177） 突变引起；SRTD3（613091），由 DYNC2H1 基因（603297） 突变引起；SRTD4（613819），由 TTC21B 基因（612014） 突变引起；SRTD5（614376），由 WDR19 基因（608151） 突变引起；SRTD6（263520），由 NEK1 基因（604588） 突变引起；SRTD7（614091），由 WDR35 基因（613602） 突变引起；SRTD8（615503），由 WDR60 基因（615462） 突变引起；SRTD9（266920），由 IFT140 基因（614620） 突变引起；SRTD10（615630），由 IFT172 基因（607386） 突变引起；SRTD11（615633），由 WDR34 基因（613363） 突变引起；SRTD13（616300），由 CEP120 基因（613446） 突变引起；SRTD14（616546），由 KIAA0586 基因（610178） 突变引起；SRTD15（617088）, 由 DYNC2LI1 基因（617083） 突变引起；SRTD16（617102），由 IFT52 基因（617094） 突变引起；SRTD17（617405），由 TCTEX1D2 基因（617353） 突变引起；SRTD18（617866），由 IFT43 基因（614068） 突变引起；SRTD19（617895），由 IFT81 基因（605489） 突变引起；SRTD20（617925），由 INTU 基因（610621） 突变引起；SRTD21（619479），由 KIAA0753 基因（617112） 突变引起。

另请参见 SRTD12（Beemer-Langer 综合征；269860）。

▼ 临床特征

Maroteaux 和 Savart（1964） 描述了窒息性胸廓营养不良，并指出胸腔、骨盆和四肢的骨骼变化与 Ellis-van Creveld 综合征（EVC; 225500） 中观察到的相似。Pirnar 和 Neuhauser（1966） 报告了 3 名受影响的兄弟，并指出存在多指畸形，但没有指甲发育不良。那些在童年早期幸存下来的人往往会患上其他疾病，包括慢性肾炎（Wahlers，1966）和肠道吸收不良（Karjoo 等，1973）。

哈尼西安等人（1967）报道了2个家庭，每个家庭有2个受影响的兄弟；1 个家庭是非洲人后裔。这些作者认为夏皮拉等人报道的家庭（1965）有这个条件。

Langer（1968） 指出，在多指畸形病例中，仅凭放射学证据可能无法与 Ellis-van Creveld 综合征相鉴别。多指畸形是 ATD 的一个不稳定特征，一旦出现，通常也会影响足部。相比之下，手部多指畸形是 EVC 的一个常见特征，但足部很少受到影响。ATD 的主要内脏异常是肾脏，而 EVC 的主要内脏异常是心脏。

Shokeir（1970） 描述了 5 名具有挪威血统的相关受影响者，患有窒息性胸廓营养不良。描述了囊性肾脏变化（Potter IV 型）。囊性病变可能发生在肾脏、肝脏和胰腺中（Hopper 等，1979；Landing 等，1980）。

费尼戈尔德等人（1971）报道了一例肺部发育不良且尸检时肺泡数量明显减少的病例。

奥伯克莱德等人（1977）报道了10例。肾脏和肝脏的变化是进行性的，肾衰竭是至少 2 名患者的死亡原因。一个引人注目的案例是一名男孩，他 15 岁时仍然活着，身高处于第 25 个百分位。他的胸部很小，但肋骨短是唯一的放射学发现。Friedman 等人报告了一名 32 岁患者（1975）。

特克尔等人（1985） 研究了 7 个新生儿病例的尸检；2 为近亲父母所生的兄弟姐妹。矮化不明显；只有一名患有多指畸形的婴儿四肢较短。股骨、椎骨和肋骨部分的软骨骨化不规则。肺发育不全与胸廓较小有关。还描述了门静脉周围纤维化、胆管增殖、肝硬化（1 例）和可变性胰腺纤维化。

惠特利等人（1987）描述了与新生儿期直接高胆红素血症和肝纤维化相关的肝功能障碍。哈金斯等人（1990） 描述了 2 位患有这种疾病的同胞，他们患有与肝硬化相关的进行性肝功能障碍。乔治等人（1990） 描述了两姐妹患有轻度该综合征。

Zack 和 Beighton（1995） 描述了一对混血近亲夫妇的 6 个孩子中的 1 个患有脊椎软骨瘤病（见 607944）。当 2.5 岁时首次见到时，初步诊断为假性软骨发育不全（177170），但该特征后来演变为脊椎软骨瘤病的放射学外观诊断。事后看来，2.5岁时骨盆的形态在某种程度上暗示了窒息性胸椎发育不良。随后，胸部出现明显收缩，如 13 岁时拍摄的照片所示。

拉布伦等人（1999）报道了 3 名患有 Jeune 综合征的儿童，他们有肝病的临床和实验室证据。肝脏受累严重并导致肝纤维化，随后导致胆汁性肝硬化并伴有门静脉高压。1 名患者以长期新生儿胆汁淤积为首发表现，而另外 2 名患者则在发展为纤维化甚至肝硬化时才发现肝脏病变。根据临床和实验室数据的改善，熊去氧胆酸治疗似乎可以控制肝功能障碍的进展。作者建议，应定期监测 Jeune 综合征患者的肝功能，包括测量血清胆汁酸浓度。

卡扬蒂等人（2001） 描述了 3 名患有 ATD 的同胞，他们的新生儿症状包括轻度呼吸窘迫、窒息和死亡。作者报告了在妊娠晚期之前对较年轻的同胞进行产前诊断的困难。他们提出，考虑到新的新生儿重症监护治疗方案，即使是受到严重影响的患者也可能有良好的预后。

▼ 其他特征

Allen 等人描述了类似于 Leber 先天性黑蒙（104000） 的视网膜变性（1979），巴德等人（1978）和菲利普斯等人（1979）。威尔逊等人（1987） 描述了受影响的兄弟姐妹的进行性视网膜电图异常。

Hopper 等人报道了胰腺囊肿（1979）。

辛格等人（1988） 描述了 4 名患有 Jeune 综合征和轻度先天性脑积水的患者，其中包括 2 名同胞。4 名均为男性；3 例患有轴后多指畸形。

里纳尔迪等人（1990） 报道了 2 姐妹同时患有 Jeune 综合征和胱氨酸尿症（220100）。父母住在意大利，可能没有血缘关系。考虑了2个基因连锁的可能性。

雷曼等人（2010） 报道了 2 名同胞，由近亲菲律宾父母所生，患有 ATD 和 Joubert 综合征（213300）。1. Lehman 等人的特征包括发育迟缓、肌张力低下、脑 MRI 上的磨牙征、胸廓小、四肢和肋骨短、进行性肾衰竭、胆管扩张、动眼神经失用和视网膜营养不良（2010） 描述了另外 2 名无关的患者，尽管没有肾脏或肝脏受累，但具有相似的 Joubert 综合征和 ATD 特征。这些患者同时出现 ATD 和 Joubert 综合征的临床观察表明，骨骼和神经系统发育所需的单一纤毛致病基因参与其中。

▼ 遗传

Shokeir 等人（1971） 提出了挪威亲属中 ATD 隐性遗传的有力证据，并提出了胸部畸形可能是该基因在杂合子中的表现的可能性。

图伊苏兹等人（2009）报道了10名Jeune综合征患者，他们都是近亲父母所生。

▼ 临床管理

Barnes 等人（1971） 报道了一名儿童的胸廓重建成功，该儿童的兄弟姐妹死于该疾病，并且其母亲被认为受到了影响（Barnes et al., 1969）（这个家庭后来被认为（Burn 等人，1986）患有一种称为巴恩斯综合征的“新”疾病；参见 187760。）

高田等人（1994） 报道了根据 Todd 等人的手术进行胸廓扩张手术（1986） 一名 15 个月大的女孩因窒息性胸廓营养不良而需要机械通气。4岁时，她已无呼吸困难，智力正常，能够过上积极的生活。

▼ 测绘

摩根等人的地图（2003） 使用自合性图谱对 4 个患有 ATD 的近亲家族进行了全基因组连锁搜索：3 个来自巴基斯坦，1 个来自意大利南部。在这些家庭以及来自法国的第五个近亲家庭中，他们将一个新的 ATD 基因座（ATD1） 定位于 15q13，对于标记 D15S1031，最大累积 2 点 lod 得分为 3.77，theta = 0.00。对另外 4 个没有已知父母近亲关系的欧洲亲属的调查显示，15 号染色体上 1.2 cM 的相似间隔内存在标记纯合性证据。患有轻度和重度 ATD 的家族对应到 15q13，但对 2 个位置候选基因进行了突变分析， gremlin（GREM1; 603054） 和 formin（FMN1; 136535） 未显示致病突变。

Lehman 等人通过对 2 个同胞的纯合性作图，这些同胞由近亲父母出生，表型与 ATD 和 Joubert 综合征重叠（213300）（2010） 在染色体 15q13 上发现了一个共享的纯合 530 kb 区域，该区域与 Morgan 等人报道的区域重叠约 310 kb（2003）。对 1 名同胞的 MTMR10、MTMR15（613534） 和 TRPM1（603576） 基因编码区进行测序，结果显示没有突变。对另一名具有这种表型的患者的其他几个候选基因进行测序也没有发现致病突变。