X连锁显性低磷病

X连锁显性次磷酸phosphate病是由Xp22染色体上的磷酸调节内肽酶基因（PHEX; 300550）突变引起的。

对于一般的表型描述和对低磷酸盐rick病的遗传异质性的讨论，请参见193100。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 说明
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X连锁显性低磷酸盐血症性rick病，尽管其表达能力存在差异，但其特征在于具有骨畸形，身材矮小，牙齿畸形的rick病，并且在生物学水平上，低磷酸盐血症伴有肾磷酸盐重吸收低，血清钙水平正常，低钙尿症，正常或低维生素D的血清水平（1,25（OH）2D3或骨化三醇），正常的PTH血清水平和血清碱性磷酸酶活性增加（Gaucher等人，2009年摘要）。

▼ 临床特征
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温特斯等（1958年）在北卡罗来纳州的英语-苏格兰提取大家庭中观察到低磷血症。男性和女性的血清磷酸盐降低程度相同，尽管女​​性的骨病严重程度要轻得多。没有发生骨病或低磷血症的男性间遗传，低磷血症男性的所有女儿本身都是低磷血症，表明X连锁显性遗传。患病的男性和女性均显示肾小球肾小球滤过率（TmP / GFR）的肾磷酸盐重吸收降低至正常水平的约50％。

在一项关于低磷血症患者的研究中，Stickler（1969）得出结论，新生儿时期已经存在低磷血症，碱性磷酸酶在1个月大时升高，并且大剂量维生素D的早期治疗不能预防生长衰竭。X连锁障碍患者未显示肌肉无力，手足抽搐或低钙血症。

患有XLH的成年人，尤其是男性，可能会发展为脊柱和主要关节的进行性强直，模拟强直性脊柱炎（106300）。高曼等（1970年）报道了脊髓受压或“椎管狭窄”，并指出维生素D的治疗可能是负责任的。Moser和Fessel（1974）评论了成人强直性脊柱炎的误诊。亚当斯和戴维斯（1986）描述了4名XLH脊髓受压患者；3例行减压椎板切除术治疗成功。在手术中，发现黄韧带中新的骨形成和椎板的增厚是造成根管狭窄和脐带受压的原因。计算机体层摄影术可用于评估椎管内新骨形成的部位和程度。

Polisson等（1985）研究了11种XLH患者中26例患者的钙化和骨化（肌腱，韧带和关节囊）。他们发现有69％的患者患有骨质疏松症，最常见的部位是手和sa关节。1例的组织学检查显示腱内板层骨无炎性细胞。Polisson等（1985年）得出结论，钙化是XLH不可或缺的部分，可以与变性疾病和血清阴性脊椎关节病区别开来。哈代等（1989）分析了38名“基本未治疗”的XLH成人的骨骼放射学特征。骨关节炎常见于脚踝，手腕，膝盖，脚和sa关节。所有年龄较大的患者都患有肠病，常常伴有小骨。下肢长骨的曲率在所有年龄段中都很普遍。其他发现包括included翼张开，梯形远端股骨dy，距骨颈缩短和距骨穹顶变平。该发现在男性中更为严重。

希尔兹等（1990年）使用他们称为PRATIO（牙髓面积与牙齿面积之比）的指数来研究X连锁性低磷血症的患者。他们在受影响的男性中发现了较高的值，在杂合性女性中发现了中间值，这表明致病基因在牙齿以及肾脏中的主要表达。

尽管患有低磷酸盐血症，这是已知的25-羟基维生素D-1α-羟化酶的刺激，但XLH患者的血清1,25-二羟基维生素D3（也称为钙三醇，维生素D的活性形式）的血清水平正常或较低。活性（CYP27B1; 609506）。甲状旁腺激素（PTH; 168450）的使用会导致人类和XLH（Hyp'小鼠）的鼠模型中血清骨化三醇水平的刺激减弱。但是，Econs等（1992年）发现XLH患者对降钙素的反应后钙三醇浓度升高（114130），就像在小鼠中观察到的那样。研究结果表明，XLH患者的25-羟基维生素D-1-α-羟化酶活性调节不完全：对PTH无反应，但对降钙素正常。

X连锁性低磷血症的人很少有耳聋的报道（Davies等，1984；O'Malley等，1985）。但是，Fishman等（2004年）得出结论，听力障碍不是儿童XLH的特征。他们发现，在18岁以下的15名儿童中，有15名没有表现为XLH所致。1人因其他原因导致听力损失。10名XLH父母中有3名确实表现出感觉神经性听力下降，这表明成人的听力下降是由于XLH所致，特别是在严重骨受累的情况下。

▼ 临床管理
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Glorieux等（1972）发现XLH患者在施用无机磷酸盐和维生素D2时恢复了生长，这与该缺陷主要是由于肾小管水平的磷酸盐损失引起的理论相一致。他们还显示了在50％的血氧饱和度下血清无机磷酸盐的水平与全血氧压之间的直接相关性，并推测低Pi可能会抑制红细胞中2,3-二磷酸甘油酸酯的合成，从而抑制氧向组织的释放。 。Glorieux等（1972）提出这可能是生长迟缓的机制。

在一项后续研究的基础上，McNair和Stickler（1969）质疑维生素D治疗对家族性低磷病的生长是否有任何有益作用。Stickler and Morgenstern（1989）分析了52名年龄至少18岁的低磷病患者的身高和症状。他们没有发现任何形式的治疗对成年人的身高，症状或碱性磷酸酶水平有任何影响的证据。成年身高与接受截骨术的数量之间存在负相关关系。Stickler and Morgenstern（1989）得出结论，维生素D治疗的并发症（例如肾衰竭）在20多岁的3名患者中因维生素D中毒而继发，这超过了任何可能的益处。

维生素D和磷酸盐的补充都是治疗X连锁性低磷血症所必需的，而单独的骨化三醇和单独的磷酸盐似乎分别足以解决常染色体显性遗传（193100）和常染色体隐性遗传（241520）疾病。Harrell等（1985）研究发现，超生理剂量的骨化三醇1,25（OH）2-维生素D联合口服磷可诱导X连锁低磷血症患者的骨病变完全愈合。尽管一旦恢复就必须减少骨化三醇的剂量，但是使用较低剂量的1,25（OH）-维生素D并持续补充磷可正常维持骨骼长达一年。然而，治疗仅能部分纠正骨骼病变，并常伴有甲状旁腺功能亢进。

由于磷酸盐和维生素D疗法的争议价值以及公认的肾钙化并发症，Verge等人（1991），在澳大利亚悉尼，研究了9个男孩和15个女孩的治疗方法，并将其结果与1971年报道的16位未经治疗的澳大利亚患者进行了比较。在青春期开始之前接受治疗至少2年的19例患者的平均身高标准差评分为-1.08，而未经治疗的历史对照组为-2.05。24例患者中有19例在肾脏超声检查中发现肾钙化。肾钙质沉着程度与平均磷酸盐剂量显着相关，但与维生素D剂量或治疗时间无关。但是，所有患者的血清肌酐浓度均正常。格洛列（1991）提出了Verge等人的原因（1991年）未能发现与维生素D剂量相关的原因是由于他们在患者中使用了窄范围的剂量。Glorieux（1991）评论说，综合治疗已使该疾病的矫正截骨术的需求大大减少，而且在生长停止后是否应继续治疗的问题仍然是一个悬而未决的问题。他还提到了Harrison等描述的内容丰富的患者（1966年）：患有侏儒症和X连锁低磷酸盐血症性ets病的女孩在3岁时出现严重的维生素D中毒，这使她的肾小球滤过率永久降低了50％。由于肾功能不全，其血清磷酸盐浓度此后恢复正常，并且生长速度加快，因此到成年时她的身高达到了第50个百分位。

彼得森等（1992）回顾了20名XLH儿童的生长方式。他们的发现表明，骨化三醇在肾小管中具有直接作用，可改善这种疾病中无机磷酸盐的回收。杂合女孩似乎比半合男孩对治疗的反应更好，这一观察结果提供了基因剂量效应在该疾病表达中的证据。

Firth等（1985年）报道了2例低磷酸盐血症性rick病患者，其中长期（超过10年）用磷酸盐和维生素D治疗导致高钙血症性甲状旁腺功能亢进症，并经手术证实为腺瘤性增生，与三级甲状旁腺功能亢进一致。Rivkees等（1992年）报道了3名女孩接受高剂量的磷酸盐和维生素D治疗的低磷酸盐血症性ets病后发展为第三甲状旁腺功能亢进症。即使在甲状旁腺激素含量很高的情况下，口服磷酸盐也能降低血清钙并刺激PTH进一步分泌。所有3例手术切除均显示出严重的多腺性甲状旁腺增生。Carpenter等（1994）XLH患者的PTH夜间升高明显。他们认为未经治疗的XLH甲状旁腺功能亢进是继发性事件，可弥补骨骼钙动员受损。甲状旁腺功能亢进可能促进肾钙化病的发病机理，并早于三级甲状旁腺功能亢进的发展。尽管他们有2位先前PTH升高的患者在调整药物后显示恢复正常，但继续治疗似乎加剧了甲状旁腺功能亢进。因此，第三甲状旁腺功能亢进症是一种治疗并发症，加重了肾小管磷酸盐消耗的原发性疾病进程，常常促使补充磷酸盐的增加，从而进一步刺激了甲状旁腺。Savio等（2004年）报道了6例不相关的XLH患者，这些患者长期接受磷酸盐和维生素D治疗后发展为第三甲状旁腺功能亢进症。甲状旁腺切除术后，患者出现严重的低钙血症，需要静脉内输注钙。长期以来，所有患者均达到正常血钙水平。

Carpenter等在15名HYP患者的安慰剂对照试验中补充了24,25（OH）2D3（1996）发现在9位受试者中补充24,25（OH）2D3归一化的PTH值（入组时峰值PTH为46.5 +/- 6.6 pmol / L，安慰剂后为42.3 +/- 5.9 pmol / L，23.3 + / -24,25（OH）2D3后为5.4 pmol / L）。夜间肾病性cAMP下降，与PTH下降同时发生，而24,25（OH）2D3处理使血清磷略高。儿童children病的放射学特征在补充24,25（OH）2D3的过程中得到改善，而成年人的骨活检中类骨质表面减少。

尽管口服磷酸盐和1,25-二羟基维生素D3治疗，许多X连锁低磷酸盐血症性ets病患者的生长和骨愈合都不理想。在对19名控制良好的HYP患者进行的研究中，Makitie等人（2003年）发现在1.0岁之前接受治疗的8例患者的中位身高z得分高于在1.0岁之后接受治疗的11例患者。在治疗初期，早期治疗组的得分较高（-0.4 SD对-1.7 SD），在第一个治疗年末（-0.7 SD对-1.8 SD），贯穿整个儿童期，直至预测的成年人身高。两组的低磷血症程度相似，但整个儿童期第二组的血清碱性磷酸酶水平仍较高。在第二组中，rick病的放射学迹象更为明显，但即使是接受早期治疗的患者也会出现developed病的明显骨骼变化。作者得出的结论是，在婴儿早期开始治疗可改善XLH患者的预后，但并未完全使骨骼发育正常。

Nehgme等（1997）评估了13名XLH患者的心血管状况。尽管他们的血清钙和肌酐清除率正常，但他们均患有轻度至中度肾钙化。通过心电图检查3例，通过超声检查诊断7例左心室肥厚。尽管基线血压（BP）正常，但患者在所有工作量水平下均显示舒张压异常升高；他们的峰值/（平均+/- SD）运动舒张压为91 +/- 12，而对照组为72 +/- 6 mm Hg（p小于0.0001）。作者建议应密切监测XLH患者的高血压和左心室肥大的发展。

Seikaly等（1997年）研究了重组生长激素（GH；139250）5例XLH儿童的身高，矿物质代谢，甲状旁腺功能，血清1,25-（OH）2维生素D，骨钙素，生长激素，尿钙，磷酸盐，肾钙化病，肾功能和骨密度的治疗。安慰剂给药12个月期间的生长速度标准偏差评分为-1.90 +/- 0.40，重组GH治疗12个月期间的生长速度标准偏差评分为4.04 +/- 1.50。3个月后观察到血清磷酸盐从0.88 +/- 0.07增加到1.17 +/- 0.14 mmol / L，管状最大磷酸盐再吸收从2.12 +/- 0.15增加到3.41 +/- 0.25 mg / dL。重组GH疗法。然而，重组GH治疗6、9和12个月后，血清磷酸盐和磷酸盐最大吸收的肾小管最大值与基线相比没有变化。Seikaly等（1997）结论是，当用重组GH治疗时，XLH患者的线性生长得到改善，血清磷酸盐短暂增加，这归因于尿磷酸盐排泄的短暂减少。

刘等（2011年）在单次皮下注射200 IU鲑鱼降钙素后，对7名未经治疗的X连锁性低磷血症患者和6个对照组在24小时内测量了FGF23（605380）的血清水平和矿物质代谢指标。从注射后4小时开始，患者血清FGF23水平显着下降，并且水平在基线以下保持16小时。对照显示FGF23水平无明显变化。刘等（2011年）表明，他们的研究增加了降钙素对X连锁性低磷血症患者的治疗选择的可能性。

Carpenter等（2018）进行了一项开放标签的2期临床试验，以1：1的比例随机分配52名5至12岁的X连锁低磷血症的儿童接受皮下注射burosumab，一种靶向FGF23的单克隆抗体，或者每2周或每4周。主要终点是Thacher rick病严重程度总分从基线到第40和64周的变化。此外，放射线变化的整体印象被用来评估从基线到第40周到第64周的根际变化。用burosumab治疗可改善病，线性生长，肾小管磷酸盐重吸收和血清磷水平的严重程度。身体能力得到改善，疼痛减轻。几乎所有不良事件的严重程度均为轻度或中度。Carpenter等（2018）得出结论，每2周以大约1.0 mg / kg的剂量服用burosumab是改善X连锁性低磷血症儿童肾小管磷酸盐重吸收和临床结果的合适方案。

▼ 发病机理
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通过口服磷酸盐耐受性测试，Conden等（1970）证明在家族性低磷血症的肠道中磷酸盐吸收不良。肖特等（1973）证明家族性低磷血症的肠粘膜转移无机磷酸盐的缺陷。厄普等人（1970）和Cohanim等（1972）发现用25-羟基胆钙化固醇治疗对家族性低磷酸盐血症性rick病患者无效，这表明基本缺陷不是维生素D转化为活性形式。格洛列和斯克里弗（1972）假定肾细胞中磷酸盐转运的甲状旁腺激素敏感性成分存在缺陷。由于钙促进了磷酸盐的重吸收，因此作者提出，维生素D治疗的任何有益作用都仅次于钙代谢的作用。肖特等（1974）提出XLH中的肾小管对甲状旁腺激素的磷酸作用有高反应。

Quarles and Drezner（2001）回顾了X连锁性低磷血症的病理生理。

▼ 测绘
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通过对人和小鼠X染色体的比较作图以及小鼠Hpdr（也表示为Hyp）的定位的研究，Buckle等人（1985）预测人类HPDR基因座可能在GLA（300644）和HPRT（308000）之间，或者在Xp的远端。

Read等人研究了11个带有RFLP标记的XLH家族（1986年）绘制了DXS41远端的XLH基因座图，通过原位杂交将其定位在Xp22.31-p21.3（重组率为10％时，峰值Lod评分为4.82）。Machler等（1986年）发现与DXS41的联系更紧密（在theta = 0.00时，峰值lod为5.084）；在17次减数分裂事件中没有重组。两组均得出结论，Xp远端的位置与通过两次反向插入将小鼠和人类X染色体相关的方案一致（Buckle等人，1985年）。Thakker等（1987）确定HPDR1基因座位于DXS41的远端和DXS43的近端，分别位于2个标记的11 cM和14 cM处。

Econs等（1990）证明了XLH基因与衍生自甘氨酸受体α-2基因（GLRA2；305990）的多态性探针的连锁。Econs等（1991）在区域Xp22.2-p22.1中发现了侧翼标记。

Rowe等人在15个家族中有14个家族中有14个家族遗传了X连锁的低磷血症（1992）发现与3个DNA标记有紧密的联系。第一个例外是有大量重组子的家族，其中四个是双重重组子。Rowe等（1992年）表明，该家族（A族）的疾病位于X染色体或常染色体上的其他位置。Read等人对该家族进行了描述（1986）和Thakker等人（1987年，1990年），后来被发现有常染色体显性遗传病（193100所引起的FGF23基因（突变）ADHR协会，2000）。

▼ 分子遗传学
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在3名无关患者X连锁低磷血症时，HYP联盟（1995年）确定了PHEX基因（3个不同的基因突变300550.0001 - 300550.0003）。

Holm等（1997）在PHEX基因鉴定的突变在22名无关患者9：3的无义突变，1- bp缺失导致移码，供体剪接位点突变，并在4名患者（见错义突变，例如，300550.0004 - 300550.0006）。

Econs等人在最初由Frymoyer和Hodgkin（1977）报告的患病成员中患有明显的疾病，他们将其指定为“成人维生素D抵抗性低磷酸盐血症性骨软化症”（AVDRR）（1998）确定了PHEX基因的错义突变（L555P；300550.0007）。Econs等（1998年）得出结论，只有X连锁的主要磷酸盐浪费形式。

Sabbagh等（2000）指出，已经报道了PHEX基因中131个引起HYP突变的基因。他们宣布建立在线PHEX突变数据库，以收集和分发有关PHEX突变的信息。

Cho等（2005年）在17名无血缘性rick病的韩国无关患者中，有8名发现了PHEX基因突变。9例无突变的患者均为女性。在具有PHEX突变的儿童中未发现基因型与表型的相关性。维生素D和磷酸盐治疗经常并发高钙尿症，高钙血症，肾钙化或甲状旁腺功能亢进。

Makras等（2008年）描述了一个家庭的3个成员，其中PHEX基因的剪接位点突变导致低磷性病，并伴有肌肉功能障碍和正常生长（300550.0011）。

▼ 动物模型
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有关XLH型号“ Hyp”小鼠的说明，请参见300550。

▼ 历史
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莱文等（2009年）审查了X连锁低磷酸盐血症性ets病的遗传原因的阐明，并详细检查了Albright等人描述的原始患者“ WM”的临床和实验室特征（1937）。