严重情感障碍 2； MAFD2
- 躁狂抑郁症；MDI
- 躁郁症，X 连锁；MDX
- 双相情感障碍；BPAD
细胞遗传学位置：Xq28 基因组坐标（GRCh38）：X:148,000,001-156,040,895
X连锁形式的躁狂抑郁症的概念至少可以追溯到20世纪30年代，当时受影响的女性过多而男性间遗传的不足使这种可能性成为一种有吸引力的可能性。Reich 等人的论文（1969） 报告了 2 个家族与色盲（见 303800） 的联系，这是精神疾病遗传研究报告中的一个里程碑。Winokur 和 Tanna（1969） 提出了 X 连锁显性遗传。Mendlewicz 等人在没有参考具体遗传假设的情况下（1972）报告说，有类似疾病家族史的双相（躁狂抑郁）患者对锂的反应比没有受影响亲属的患者更好。Mendlewicz 和 Rainer（1974） 进一步得出结论，他们的数据与躁狂抑郁症的 X 连锁显性遗传一致，与色盲和 Xg 位点有联系。由于后两个基因座相距很远，实际上位于 X 染色体的不同臂上，因此关于连锁的结论是值得怀疑的。双相和单相疾病是不同的。在双相情感障碍患者中，躁狂症会在情感疾病过程中的某个时候出现。在单相状态下，仅发生抑郁发作。明确性的证据包括（a）临床数据，显示发作长度和次数以及发病年龄的差异，以及（b）家庭数据，显示双相家庭中精神病，特别是躁狂症的高发病率。X连锁显性遗传正是在双相家庭中被提出的。Cadoret 和 Winokur（1975） 审查了证据。门德维奇等人（1980） 研究了一个具有波斯系犹太血统的大家庭，其中躁郁性精神病和 G6PD 缺乏症（300908） 被隔离。重组分数略小于 0.05，获得的对数分数为 4.32（常染色体传递的遗传易感性也已得到证实；参见 125480。）Risch 等人（1986） 重新分析了两份数据，一份来自纽约的双相情感障碍家庭研究（Mendlewicz 和 Rainer，1974），另一份来自贝塞斯达的一项类似研究（Gershon 等，1982）。他们得出的结论是，X 连锁存在，但只有一个亚群（可能是三分之一）的“躁郁症患者”携带 X 连锁基因。X连锁亚组可能与早发（30岁之前）有关。正如他们指出的那样，X 染色体 RFLP 标记的连锁研究将引起人们极大的兴趣并且可能有用。巴伦等人（1987） 研究了一系列新的谱系，再次发现双向情感障碍与色盲和 G6PD 的联系（305900）。最大对数值范围为 7.52（假设同质性）到 9.17（假设异质性）。先证者来自耶路撒冷精神卫生中心的患者群体。1 个血统是波兰德系犹太人，4 个是非德系犹太人，来自伊拉克、也门、土耳其和伊朗。阿什肯纳兹血统给出了负的 lod 分数。先证者来自耶路撒冷精神卫生中心的患者群体。1 个血统是波兰德系犹太人，4 个是非德系犹太人，来自伊拉克、也门、土耳其和伊朗。阿什肯纳兹血统给出了负的 lod 分数。先证者来自耶路撒冷精神卫生中心的患者群体。1 个血统是波兰德系犹太人，4 个是非德系犹太人，来自伊拉克、也门、土耳其和伊朗。阿什肯纳兹血统给出了负的 lod 分数。
门德维奇等人（1987） 发现躁狂抑郁基因座和 Xq27 上的因子 IX 基因座之间的连锁在重组分数为 0.11 时最大 lod 得分为 3.10，如 TaqI 多态性所定义。在对 7 个信息丰富的亲属进行的研究中，这些亲属因躁狂抑郁症而被隔离，其模式与 X 连锁遗传一致（没有父子遗传的情况），Gejman 等人（1990） 发现在从约 10 cM 着丝粒延伸到 F9 到色盲基因区域的片段中，lod 分数始终小于 -2。
Hebebrand（1992）指出X连锁显性遗传的正式遗传证据尚缺乏。造成这种情况的主要原因有两个：（1）无法充分评估受影响雄性后代的分离比例，因为大多数雄性要么没有繁殖，要么研究人员认为他们的后代没有提供信息；（2） 假设的半合子男性并未被证明比杂合子女性受到更严重的影响。Hebebrand 和 Hennighausen（1992） 在 8 项阳性 X 连锁研究（包括 Mendlewicz 等人的研究）中定量评估了特定的分离模式和临床数据（1972、1980、1987）和 Baron 等人（1987）。他们怀疑观察到的谱系结构是由于确定具有常染色体或多因素遗传的亲属而产生的，
巴伦等人（1993） 扩展并重新评估了 3 个多代以色列亲属的谱系数据，包括新个体、诊断随访和 DNA 标记分析。结果显示对 Xq28 连接的支持大大减少。其中 2 个谱系的峰值 Lod 分数已下降几个 Lod 单位，在 RCP--F8--G6PD 基因簇处达到明显负值。另一方面，同一地图位置的正 lod 分数（最大值 = 2.09）在另一个谱系中得到维持。没有一个谱系显示出与更近端标记的连锁，包括 Xq28 位点 DXS98。Pauls（1993） 评论了行为障碍中的连锁分析问题，并概述了分子遗传学研究成功可能所必需的方法策略。巴伦等人（1994） 以及 Gershon 和 Goldin（1994） 强调，尽管 Bocchetta 等人提出了建议（1994） 双相情感障碍与 Xq28 的联系，但没有一致的联系统计证据。
汤姆森等人（2005） 研究了 GPR50 基因（300207） 作为双相情感障碍突变的候选基因。他们比较了病例对照研究中 3 个 GPR50 多态性的等位基因频率，该研究涉及 264 名 BPAD 患者、226 名重度抑郁症（MDD；参见 608516）、263 名精神分裂症患者（参见 181500）和 562 名种族匹配的对照者。外显子 2 中的插入/缺失多态性（del502-505） 与 BPAD（p = 0.0070） 和 MDD（p = 0.011） 风险增加之间存在显着关联。仅限于女性的分析显示，与 BPAD 和 MDD 的关联性有所增加（分别为 p = 0.00023 和 p = 0.0064）。一个 SNP（rs13440581） 显示与女性 MDD 相关性较弱（p = 0.0096），而另一个 SNP（rs2072621） 显示与女性精神分裂症显着相关（p = 0.0014）。汤姆森等人。
