FK506-结合蛋白5； FKBP5

FK506-结合蛋白，51-KD；FKBP51
FKBP54

HGNC 批准的基因符号：FKBP5

细胞遗传学位置：6p21.31 基因组坐标（GRCh38）：6:35,573,590-35,728,583（来自 NCBI）

有关 FK506 结合蛋白（FKBP）的背景信息，请参阅 FKBP1A（186945）。

▼ 克隆与表达

奈尔等人（1997）从 HeLa 细胞 cDNA 文库中克隆了人类 FKBP51 的 cDNA。FKBP51 cDNA 编码预测的 457 个氨基酸的多肽，与小鼠 fkbp51 具有 90% 的同一性，与 FKBP52（600611）具有 55% 的同一性。鲍曼等人（1997）通过用鼠 Fkbp51 cDNA 片段筛选人胸腺 cDNA 文库，克隆了编码人 FKBP51 的 cDNA。人 FKBP51 cDNA 编码推导的 457 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质与小鼠蛋白质具有 87% 的序列同一性。Northern 印迹分析表明，用糖皮质激素处理白血病 T 细胞会导致 3.7-kb 转录物的表达显着增加。蛋白质印迹分析表明，与小鼠蛋白的主要 T 细胞表达不同，FKBP51 在多种组织中以 51 kD 蛋白表达，但在脑、结肠或肺中不表达。

鲍曼等人（1995）和叶等人（1995）克隆并表征了小鼠 Fkbp51 基因。鲍曼等人（1995）根据糖皮质激素诱导的小鼠胸腺瘤细胞凋亡过程中的诱导作用分离出该基因。鼠 Fkbp51 编码 456 个氨基酸的多肽，预测质量为 51 kD。叶等人（1995）根据脂肪细胞分化过程中转录物的选择性积累分离了小鼠基因。通过Northern印迹分析，该基因在多种组织中表达，其中在肝脏、骨骼肌和肾脏中表达水平最高。

▼ Mapping

International Radiation Hybrid Mapping Consortium 将 FKBP51 基因定位到 6 号染色体（RH47153）。

▼ 基因功能

通过蛋白质印迹分析，Baughman 等人（1995）表明小鼠 Fkbp51 基因在所有组织中表达，其中最丰富的是 T 淋巴细胞和胸腺。鲍曼等人（1995）表明 FKBP5 具有 PPIase 活性，并被雷帕霉素和 FK520 抑制，FK520 是一种与 FK506 几乎相同的结构类似物。叶等人（1995）表明鼠 Fkbp51 的 PPIase 活性被 FK506 抑制，但不被环孢菌素 A 抑制。

奈尔等人（1997）表明 FKBP51 被 FK506 抑制，但不被环孢菌素抑制。作者证明 FKBP51 和 FKBP52 以竞争性方式与 Hsp90（140571）结合。奈尔等人（1997）还表明，黄体酮受体复合物的组成部分 Hsp90、Hsp70（140550）和 p23（607061）直接或间接与 FKBP51 结合。

维米尔等人（2003）研究了糖皮质激素诱导的编码 FKBP5 mRNA 的增加是否可用于开发一种新的检测方法，最终用于天然人外周血单核细胞（PBMC）。向人淋巴母细胞中添加糖皮质激素导致 FKBP5 mRNA 水平在 2 小时内呈剂量依赖性增加，随后进一步增加直至 24 小时。Northern 印迹分析和实时 PCR 产生了相似的结果。糖皮质激素与糖皮质激素受体（138040）拮抗剂 ORG34116 或蛋白质合成抑制剂放线菌酮共孵育表明糖皮质激素受体介导的 FKBP5 基因转录直接上调。他们的结论是，糖皮质激素诱导 FKBP5 mRNA 可能是评估个体糖皮质激素敏感性的合适标记，

Woodruff 等人使用基因表达微阵列（2007）发现 CLCA1（603906）、periostin（POSTN; 608777）和 SERPINB2（PAI2; 173390）在哮喘患者的气道上皮细胞中表达上调（参见 600807），但吸烟者则不然。皮质类固醇治疗下调这 3 个基因的表达并上调 FKBP51 的表达。CLCA1、POSTN 和 SERPINB2 的高基线表达与皮质类固醇的良好临床反应相关，而 FKBP51 的高表达与不良反应相关。

蒂辛等人（2007）发现，与未暴露的细胞相比，8 小时的泼尼松龙治疗改变了患有前体 B 型或 T 型急性淋巴细胞白血病儿童的白血病细胞中 51 个基因的表达。上调程度最高的 3 个基因是 FKBP5、ZBTB16（176797）和 TXNIP（606599），分别上调 35.4、8.8 和 3.7 倍。

阿特伍德等人（2011）在小鼠中证明，丝氨酸蛋白酶神经蛋白酶（605644）通过调节 EphB2（600997）-NMDA 受体相互作用的动态、Fkbp5 的表达和焦虑样行为，对于杏仁核中与压力相关的可塑性至关重要。压力会导致杏仁核中 EphB2 发生神经蛋白酶依赖性裂解，导致 EphB2 从 NMDA 受体 NR1（138249）亚基解离，并促进 EphB2 受体的膜周转。动态 EphB2-NR1 相互作用增强 NMDA 受体电流，诱导 Fkpb5 基因表达，并增强焦虑的行为特征。在压力下，神经蛋白酶缺陷的小鼠没有表现出 EphB2 裂解及其与 NR1 的解离，从而导致 EphB2-NR1 静态相互作用、Fkbp5 基因的诱导减弱和低焦虑。通过向缺乏神经蛋白酶的小鼠杏仁核内注射神经蛋白酶可以恢复对压力的行为反应，并通过注射抗EphB2抗体或沉默野生型小鼠杏仁核中的Fkbp5基因来破坏对压力的行为反应。阿特伍德等人（2011）得出的结论是，他们的发现建立了一条新的神经元通路，将压力诱导的杏仁核 EphB2 蛋白水解与焦虑联系起来。

▼ 分子遗传学

应激激素调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴与抑郁症的因果关系和治疗有关（608516）。为了研究调节 HPA 轴的基因与抗抑郁药反应和抑郁症易感性之间可能存在的关联，Binder 等人（2004）对抑郁症个体和匹配对照中的其中 8 个基因的单核苷酸多态性（SNP）进行了基因分型。他们在 2 个孤立样本中发现，对抗抑郁药的反应和抑郁发作的复发与 FKBP5（一种糖皮质激素受体调节 hsp90 的辅助伴侣蛋白（参见 140571））中的 SNP 存在显着关联。这些 SNP 还与细胞内 FKBP5 蛋白表达增加相关，从而触发糖皮质激素受体的适应性变化，从而调节 HPA 轴。携带相关基因型的个体在抑郁发作期间 HPA 轴过度活跃程度较低。宾德等人（2004）提出，HPA 轴调节中 FKBP5 变异依赖性改变可能与抗抑郁药物治疗的更快反应以及在这组抑郁个体中观察到的抑郁发作复发增加有关。这些发现支持调节 HPA 轴的基因在抑郁症因果关系和抗抑郁药物的作用机制中发挥核心作用（2004）提出，HPA 轴调节中 FKBP5 变异依赖性改变可能与抗抑郁药物治疗的更快反应以及在这组抑郁个体中观察到的抑郁发作复发增加有关。这些发现支持调节 HPA 轴的基因在抑郁症因果关系和抗抑郁药物的作用机制中发挥核心作用（2004）提出，HPA 轴调节中 FKBP5 变异依赖性改变可能与抗抑郁药物治疗的更快反应以及在这组抑郁个体中观察到的抑郁发作复发增加有关。这些发现支持调节 HPA 轴的基因在抑郁症因果关系和抗抑郁药物的作用机制中发挥核心作用。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：.

0001 重度抑郁症、抑郁发作复发率增加、对
抗抑郁药物治疗敏感、加速反应，包括
FKBP5、IVS2、CT
Binder 等人在 294 名重度抑郁症患者（608516）和 339 名匹配对照者中进行了研究（2004）发现 FKBP5 基因 rs1360780 中 C/T 多态性 T 等位基因纯合的个体在治疗 5 周后对抗抑郁药的反应加速。CT杂合子和CC纯合子的反应明显慢于TT纯合子，并且彼此几乎相同。作者还发现，具有 TT 基因型的个体在指数发作之前经历的抑郁发作次数是其两倍多，这表明这些个体除了对抗抑郁药物的反应更快之外，一生中抑郁发作的次数也更多。