骨骺软骨发育不良，MIURA 型; ECDM
有证据表明 Miura 型骨骺软骨发育不良（ECDM） 是由染色体 9p13 上的 NPR2 基因（108961） 杂合突变引起的。
▼ 描述
Miura型骨骺软骨发育不良（ECDM）是一种过度生长综合征，其特征是身材高大、手部蜘蛛指、大脚趾、脊柱侧凸、髋外翻和股骨头骨骺滑脱（Miura等，2014）。手上存在多个额外的骨骺（Boudin et al., 2018）。
NPR3 基因（108962） 突变会导致 Boudin-Mortier 综合征（BOMOS; 619543），这是一种类似的表型，包括身材高大、蜘蛛指、延长的大脚趾和多个额外的骨骺。
▼ 临床特征
Miura 等人（2012） 描述了一名 15 岁男孩，其父母为非近亲日本人，身材高大，脊柱侧弯，手脚长，有蜘蛛指，大脚趾明显又长又宽。出生时和 15 岁时身高均大于 3 SD。 骨形成和吸收标志物（骨特异性碱性磷酸酶、骨钙素、I 型胶原交联 C 端端肽、I 型尿交联 N 端肽胶原蛋白）升高。脊柱的 z 得分较低（根据身高校正为 -3.9）。他的母亲和外祖母有相似的表型。
汉内玛等人（2013） 描述了一名 61 岁的患者，身材高大（+5.2 SD）、手指长、脊柱轻度侧弯、大脚趾宽但不拉长。他接受了股骨远端、胫骨和腓骨近端骨骺固定术。超声心动图正常。他患有轻度髋关节发育不良，骨密度正常。
三浦等人（2014） 报道了一个 4 代韩国家庭，其中 11 名受影响者身材高大（高达 3 SD 以上）、大脚趾巨指、手指和脚趾修长且脊柱侧弯。超声心动图和眼科检查均正常。骨形成和吸收标志物增加。所有受影响的家庭成员均表现出髋外翻畸形并伴有股骨头骨骺发育不良；2名家庭成员股骨头骨骺滑脱。椎体很高，终板不规则。
布丹等人（2018）重新审查了 Miura 等人报道的韩国家庭先证者的放射线照片（2014）并注意到手上存在多个额外的骨骺。
劳弗等人（2020） 报道了一位患有 ECDM 的母亲和她的 2 个女儿。这位母亲在 8 岁时首次接受了双侧经皮骨骺固定术治疗非常长的大脚趾。在整个青春期，她的身材很高，体重相对于年龄来说却很低。14 岁时，她的大脚趾出现了巨指症，拇指很长，拇指征呈阳性。37 岁时，她被诊断出患有纤维肌痛、近视和轻微脚踝外翻。她没有脊柱侧凸或关节过度活动。她的大女儿在三岁时一直患有特发性踮脚走路。5 岁时，她接受了双侧大脚趾骨骺固定术，并戴上了眼镜。她的小女儿有轻度粗大运动发育迟缓史，并接受了言语治疗。女儿们分别在 6 岁和 4 岁时患有进行性大脚趾巨指、踝关节外翻、长拇指和积极的拇指标志。骨骼检查显示所有手指和两个大脚趾的中指骨和近指骨都有假骨骺。
▼ 遗传
Miura等人研究的骨骺软骨发育不良在家族中的遗传模式（2012）和 Miura 等人（2014） 与常染色体显性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Miura等人通过在非近亲结婚家族中筛选4个候选基因来分离骨骺软骨发育不良（2012） 在 NPR2 基因（V883M; 108961.0005） 中发现了一个杂合错义突变，该突变与该家族中的疾病分离。HEK293A 细胞的转染实验显示功能获得增强，cGMP 增加。软骨细胞中表达 V883M 突变 NPR2 的转基因小鼠表现出与患者中观察到的相似的骨骼表型，具有严重的骨骼畸形，包括脊柱、跖骨和远端指骨伸长，以及严重的后凸畸形。
Hannema 等人在一位身材高大（+5.2 SD）、手指长、轻度脊柱侧弯、拇趾宽但不是特别长的患者中（2013） 鉴定出 NPR2 基因中的杂合突变（R655C; 108961.0006）。使用该患者的成纤维细胞以及表达突变型 NPR2 的转染 HEK293A 细胞进行的离体研究表明，在 C 型利钠肽（CNP、NPPC；600296）的刺激下，cGMP 产量显着增加。FLAG 标记的野生型 NPR2 和 Myc 标记的突变体 NPR2 的免疫共沉淀证实了紧密的相互作用，表明具有激活作用。
Miura 等人在一个 4 代韩国家族的受影响成员中，患有身材高大、大脚趾巨指、脊柱侧弯和伴有骨骺发育不良的髋外翻（2014） 鉴定出 NPR2 基因中的杂合错义突变（A488P; 108961.0007）。NPR2 编码 CNP 受体，与配体结合后，导致细胞内 cGMP 增加。先证者血清 NT-proCNP 未升高。体外功能测定表明A488P是一种功能获得性突变。HEK293A 细胞的转染实验显示野生型和突变等位基因的表达相当，但只有后者显示出 cGMP 的产生。
Lauffer 等人在一位患有 ECDM 的母亲和她的 2 个女儿中（2020） 鉴定了 NPR2 基因（108961.0014） 中 6 bp 缺失的杂合性。分子模型表明，突变可能影响二聚体稳定性或构象，即使在不存在 CNP 的情况下也会导致激活状态，或通过稳定 CNP 诱导的活性受体构象而导致过度激活状态。对母体成纤维细胞和转染突变型 NPR2 的 HEK293 细胞进行的测试表明，与对照相比，基础和 CNP 刺激的 cGMP 水平有所增加。
