腓骨肌萎缩症，4A 型； CMT4A

腓骨肌萎缩症，脱髓鞘，常染色体隐性遗传，4A 型
腓骨肌萎缩症神经病，4A 型

常染色体隐性脱髓鞘性腓骨肌萎缩症 4A 型是由染色体 8q21 上编码神经节苷脂诱导分化相关蛋白 1（GDAP1；606598）的基因突变引起的。

GDAP1 基因突变还会导致某些形式的常染色体隐性轴突神经病（例如 607706 和 CMT2K、607831）以及中间形式的 CMT（CMTRIA；608340）。GDAP1 基因突变也可能导致轴突形式 CMT2H（607731），因为该疾病的基因座已被定位到 8q21。

▼ 描述

按照惯例，CMT4 一词适用于常染色体隐性形式的脱髓鞘夏科-马里-图思病，这是一种周围神经病，其特征是远端运动和感觉障碍，导致步态困难并与足部畸形相关。运动神经传导速度降低，腓肠神经活检显示有髓纤维损失。发病年龄和严重程度各不相同（Patzko 和 Shy 的总结，2012 年）。

4 型腓骨肌萎缩症的遗传异质性

已鉴定出几种不同的常染色体隐性脱髓鞘 CMT（CMT4）亚型，每种亚型都具有特定的种族、病理或临床特征：CMT4A；CMT4B，包括由 MTMR2 基因突变（603557）引起的 CMT4B1（601382）、由 SBF2 基因突变引起的 CMT4B2（604563）（607697）和由 SBF1 基因突变引起的 CMT4B3（615284）（ 603560）；CMT4C（601596），由 SH3TC2 基因（608206）突变引起；CMT4D（601455），由 NDRG1 基因（605262）突变引起；CMT4E（605253），由 EGR2（129010）或 MPZ（159440）基因突变引起；CMT4F（614895），由 PRX 基因（605725）突变引起；CMT4G，或 Russe 型遗传性运动和感觉神经病（605285），对应到染色体 10q23；CMT4H（609311），由 FGD4 基因（611104）突变引起；CMT4J（611228）, 由Fig4基因突变引起（609390）；和 CMT4K（616684），由 SURF1 基因（185620）突变引起。

▼ 临床特征

Allan（1939）在北卡罗来纳州一家骨科医院发现了 8 名患有隐性腓骨萎缩的年轻女孩，该医院为 16 岁以下的患者提供服务。这8人来自6个家庭，父母均正常。6个家庭中有4个的父母是表兄弟。Beighton（1971）描述了近交阿米什群体中的 9 例（可能是 10 例）隐性 CMT 疾病病例。同卵双胞胎受到一致影响。

本·奥斯曼等人（1993, 1993）报道了 4 个突尼斯家庭患有同质形式的常染色体隐性脱髓鞘 CMT。他们将这种疾病命名为 4A 型，是一种严重的儿童神经病，其特征是发病年龄早（2 岁之前）、快速进行性远端无力和四肢萎缩，导致儿童晚期或青春期无法行走。轻度感觉丧失，深部腱反射消失，脑脊液正常，运动神经传导速度（NCV）严重降低，髓鞘形成不足。

▼

通过遗传连锁研究，Ben Othmane 等人进行了绘图（1993, 1993）将 CMT4 基因定位到 8q-q21.1。D8S164 在 theta = 0.00 时获得了 9.19 的两点峰值 lod 分数。编码外周髓磷脂蛋白 2（PMP2；170715）的基因对应到同一区域，因此是该疾病中突变位点的候选者。本·奥斯曼等人。然而，（1995）证明 PMP2 基因位于 CMT4A 基因区域的远端。Ben Othmane 等人使用 PAC 重叠群和单倍型分析（1998）进一步缩小了 CMT4A 基因座的分配范围。

▼ 分子遗传学

通过定位克隆，Baxter 等人。Ben Othmane 等人（2002）在 4 个患有 CMT4A 的突尼斯家族中鉴定出 GDAP1 基因是 3 个不同突变（606598.0001-606598.0003）的位点（1993，1993）。

参见 Nicholson 和 Ouvrier（2002）关于 GDAP1 突变导致的混合轴突型和脱髓鞘型 CMT 的评论。

▼ 群体遗传学

脱髓鞘性 CMT 的常染色体隐性遗传形式比显性遗传（118200、118210）或 X 连锁隐性遗传（302801）形式的发生率要低。腓骨萎缩是 Allan（1939）用来说明隐性疾病比显性疾病更严重以及 X 连锁疾病的严重程度处于中等程度的“规律”的病症之一。在艾伦工作的北卡罗来纳州西部山区，这种疾病可能异常常见。

在挪威西部，Skre（1974）估计了 3 种 CMT 的发生频率：常染色体显性遗传，每 100,000 人 36 人；常染色体隐性遗传，每 100,000 人中有 1.4 人；X连锁隐性遗传，每10万人中有3.6人。他对常染色体隐性遗传形式的讨论特别有用。他的结论是，与其他两种形式相比，这是一种更普遍的疾病。

▼ 历史

Mahloudji（1969）描述了伊朗近亲父母所生的 2 个姐妹和一个兄弟，她们在儿童早期就出现了感觉运动性多发性神经病。两名年长的兄弟姐妹，姐姐和弟弟，在报告发布时分别为 17 岁和 18.5 岁。两人的运动发育均延迟，在 3 至 4 岁时才学会行走。步态也很笨拙，经常跌倒，龙贝格征呈阳性。体格检查显示所有深腱反射和浅腹部反射均消失。所有感觉方式均出现远端损伤，影响上肢和下肢，妹妹的情况更为严重，一直延伸到膝盖和大腿。两人都没有肌肉萎缩，但远端肌肉都有轻度无力，尤其是下肢肌肉无力。脑神经完好，智力正常，并且没有出现足部畸形或构音障碍。弟弟胸侧脊柱侧凸，右侧有多余乳头。最小的7岁妹妹发育迟缓，步态异常，反射消失，无法奔跑。