常染色体隐性遗传耳聋9

常染色体隐性遗传性耳聋9（DFNB9）和听觉神经病1（AUNB1）是由2p23号染色体上的otoferlin（OTOF ; 603681）编码基因的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
------
Chaib等（1996年）报道了一个近亲黎巴嫩家庭常染色体隐性隐性感觉神经非综合征性听力损失。对于受影响的儿童，父母在出生时或2岁之前注意到耳聋。没有一个孩子有平衡问题，也没有证据表明有后天易患听力障碍的危险因素。在所有受影响的受试者中，听力测验均未显示100 dB以上的频率对高于1,000 Hz的响应。在受影响的儿童中，未观察到高达100 dB的听觉脑干反应。在专性携带杂合子的父母中，听力测试正常。

非综合征性隐性听觉神经病

Varga等（2003年）定义了一种特定的耳聋类型，称为“非综合征性隐性听觉神经病”（NSRAN）。受影响的患者基于纯音测听和听觉脑干反应测试结果（可测量整个听觉通路）而有听力损失，但听力正常（耳声发射（OAE）测试），可检测外部毛细胞对环境声音的反应。患有NSRAN的受试者可能会出现不同程度的听力损失，并且语音接收效果不佳，与听力损失的程度不成比例。大多数患有NSRAN的受试者没有助听器的帮助，但可能得到了人工耳蜗的帮助。Varga等（2003年）报道了来自4个NSRAN家庭的9名受影响儿童。

Tekin等（2005年）报道了3个土耳其血统，由近亲父母出生，并通过遗传分析证实了NSRAN（603681.0010）。所有3名儿童均患有严重至严重的舌前感觉神经性听力损失。2名年龄较大的儿童没有中耳反射，所有3名儿童的听觉脑干反应均不存在。所有3个同胞分别在8、7和6岁时表现出U形或碗状听力测量配置，在500-2,000 Hz频率范围内听力损失最为严重。2名儿童出现耳声发射，与听觉神经病一致。1名儿童没有OAE，尽管由于使用了数年的助听器而造成的损害，排放可能已经消失。Tekin等（2005年） 提示听神经病是OTOF基因突变的唯一表型表现。

Varga等（2006）总结了听神经病的发现。术语“听觉神经病”由Starr等人首先提出（1996）。当鼓室图正常且听觉反射（AR）和听觉脑干反应（ABR）缺失或严重异常，但外毛细胞（OHC）异常时，听觉神经病/听觉不同步（AN / AD）是一种独特的听力损失类型耳声发射（OAE）和/或耳蜗微音（CM）表示功能正常。这些测试结果表明，直至并包括OHC的听觉通路均在起作用，但听觉信号并未传递至脑干，提示病变位于内毛细胞（IHC）的水平，即IHC突触到传入神经纤维或听神经本身。如通过纯音测听法测得的那样，患有这种疾病的人可能会有不同程度的听力损失。他们一般的语音理解能力差强人意。与没有AN / AD听力损失的人相比，助听器在大多数患有AN / AD的人的语音理解方面几乎没有帮助。在某些AN / AD病例中，已证明人工耳蜗植入有助于语音理解，但另一些病例效果却不佳。

非综合征性隐性听觉神经病，温度敏感

Varga等（2006年）报道了2个同胞同胞具有温度敏感性听觉神经病表型。发烧时先证者的听力图显示出轻微的低频听力损失，安静和噪音方面的语音理解均低于10％。鼓室图正常，AR消失。ABR异常，但存在CM。在高热病期间进行了2次测试。在38.1摄氏度的温度下，她的纯音阈值在低频时下降为严重的耳聋，在高频时上升为严重的听力损失。语音意识阈值为80 dB听力水平（HL），但她无法重复任何测试海绵状体单词。鼓室压和OAE正常，但没有AR和ABR。温度为37度。在8摄氏度下，她再次进行了测试，并显示出轻度至中度的听力下降和零语言理解。发烧减轻后第二天，她的听觉功能恢复到基线。该先证者向她的父母报告说，当她发烧时，她的听力突然受到影响。她的兄弟同样受到影响。Varga等（2006）发现这些同胞在otoferlin（603681.0001）中携带了一个ile515-thr突变。在未受影响的父亲中，这种突变是杂合的。在报告之时，母亲和母亲同胞等位基因的突变尚不清楚。该家族的临床特征已由Starr等报道（1998）。

松永等（2012年）报道了一个26岁的日本男子，他是由近亲血统的父母所生，对温度敏感的听觉神经病与OTOF基因（G541S；603681.0013）的纯合突变有关，只影响长的同种型。该患者抱怨难以理解对话，并报告说，当他发热或暴露于大声噪音时，听力会下降。当他发烧时，纯音听力检查显示轻度听力下降且结构扁平。

▼ 测绘
------
Chaib等人在一个生活在黎巴嫩偏远地区的近亲家庭中（1996）证明了常态形式的神经感觉性耳聋与2p23-p22上的标志物的联系。使用新的多态性标记D2S2144检测到的最高lod得分为8.03。观察到的重组体和纯合性作图为该基因的最大间隔为2 cM，位于D2S2303和D2S174之间。

Leal等（1998年）发现与2p23-p22的同一区域有联系，该区域来自土耳其东部，属近亲。受影响的成员患有涉及所有频率的舌前性深度听力丧失。作者生成的遗传图谱表明DFNB9的区域小于1.08 cM（95％CI = 0-2.59 cM）。

在有NSRAN的4个家庭中，Varga等人（2003）发现了与染色体2p23的OTOF基因的链接。

▼ 分子遗传学
------
Yasunaga等在所有4个与黎巴嫩无关的亲属中受DFNB9影响的所有成员（1999）确定了OTOF基因的一个错义突变（603681.0001）。

Migliosi等在1个古巴家庭，2个西班牙家庭和8例散发性西班牙非综合征性感音神经性听力丧失患者中（2002）在OTOF基因的外显子22（Q829X ; 603681.0004）中鉴定了gln829-to-ter突变。Migliosi等（2002年）确定Q829X突变是造成西班牙人口隐性家族性耳聋或偶发性耳聋案例的4.4％，并为创始效应提供了证据。

在有NSRAN的4个家庭中，有3个家庭由Varga等人提供（2003年）确定了OTOF基因（4个突变603681.0006 - 603681.0009）。其中两个家庭具有杂合突变。Varga等（2003年）指出，以前关于DFNB9患者的出版物没有报告对外部毛细胞功能的测试；因此，尚不清楚因OTOF基因突变引起的听力损失是否具有一致的表型。

Varga等（2006）描述了OTOF基因的一个等位基因，似乎与温度敏感的听觉神经病有关（603681.0011）。

Romanos等（2009年）在来自8个巴西听力丧失或听觉神经病的家庭中，发现了OTOF基因的10个不同突变，包括6个新突变。在较大的342名聋哑人样本中未发现西班牙的常见Q829X突变，这表明这不是巴西耳聋的常见原因。

▼ 人口遗传学
------
崔等（2009年）筛选了一个557个巴基斯坦大家庭的队列，这些家庭将隐性严重到严重的舌前发作性聋进行了隔离，并确定了13个与DFNB9标记相关的家庭。OTOF基因的分析显示了来自所有13个家庭的受影响个体中可能的病原体序列变异。因此，OTOF突变导致557个巴基斯坦家庭中的13个失聪（2.3％）（2009）指出，与其他人群的患病率没有显着差异。

松永等（2012）确定了R1939Q（603681.001223例日本初发性听神经病患者中，有13例（56.5％）的OTOF基因发生了突变。突变的纯合子为7例，R1939Q的复合杂合子为OTOF的截断或剪接位点突变，R1939Q的复合杂合子为OTOF的非截断突变的1例为R1939Q突变的纯合子。单倍型分析表明R1939Q突变的创始人效应。R1939Q纯合子或R1939Q复合杂合子和截短突变的患者具有一致且严重的表型，而R1939Q复合杂合子和非截断突变的患者具有较轻的表型，在29岁和29岁时有中等程度的听力损失。倾斜的听力图。

▼ 动物模型
------
Roux等（2006年）发现Otof-/-小鼠严重失聪。尽管正常的带状突触形态发生和Ca（2+）当前，在Otof-/-听觉内部毛细胞中的胞吐作用几乎被完全消除。Roux等（2006）得出结论，OTOF对于突触小泡胞吐的后期步骤必不可少，并且可能充当主要Ca（2+）传感器，触发听觉内部毛细胞丝带突触的膜融合。

▼ 命名法
------
Chaib等（1996年）将他们位于2p23-p22的耳聋位点称为DFNB6。但是，该名称已被福岛等人（Fukushima等）定义的位点优先（1995）（参见600971）。因此，2p23-p22基因座在这里被称为DFNB9。