载脂蛋白 B mRNA 编辑酶，催化多肽样 3B； APOBEC3B

-PHORBOLIN 1-相关蛋白

HGNC 批准的基因符号：APOBEC3B

细胞遗传学位置：22q13.1 基因组坐标（GRCh38）：22:38,982,347-38,992,779（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Phobolins-1 和 -2 在银屑病皮损中高表达。用激活佛波酯的蛋白激酶 C（PRKC；参见 176960）处理正常角质形成细胞会导致两种蛋白的过度表达。Madsen 等人将 phorbolin-1（APOBEC3A; 607109）的序列与从银屑病表皮 cDNA 表达文库中分离的其他 cDNA 进行比较（1999）获得了编码 phorbolin-1 相关蛋白的 cDNA 和至少 1 个使用替代 AUG 的变体。推导的 235 个氨基酸、28 kD 蛋白质与 phorbolin-1 89% 相同，大部分差异在 N 末端。与 phorbolin-1 一样，phorbolin-1 相关蛋白包含 RNA 编辑区域，但无法结合载脂蛋白 B（APOB；107730） mRNA。马德森等人。

通过 Northern 印迹分析，Jarmuz 等人（2002）确定 APOBEC3B 主要在外周血白细胞中表达，并且在大多数检查的肿瘤细胞系中都检测到了它。

Bogerd 等人使用 RT-PCR（2006）发现APOBEC3A仅在外周血白细胞和脾脏中表达，而APOBEC3B在广泛的体细胞组织和未分化的人胚胎干细胞系中低水平表达。

▼ 基因功能

Jarmuz 等人（2002）确定在昆虫细胞中表达的重组 APOBEC3B 结合锌并与 APOBEC3G（607113）形成二聚体，但不与 APOBEC1 形成二聚体。APOBEC3B 不编辑 APOB、NF1（613113）或 NAT1（108345） mRNA。

博格德等人（2006）发现 APOBEC3A 和 APOBEC3B 抑制 HeLa 细胞中的 LINE-1 逆转录转座。APOBEC3A 和 APOBEC3B 还抑制 Alu 迁移性，这是由 LINE-1 ORF2 蛋白介导的。

伯恩斯等人（2013）表明 DNA 胞嘧啶脱氨酶 APOBEC3B 可能是乳腺癌体细胞 C 至 T 突变的来源（114480）。APOBEC3B mRNA 在大多数原发性乳腺肿瘤和乳腺癌细胞系中上调。表达高水平 APOBEC3B 的肿瘤的突变数量是表达低水平的肿瘤的两倍，并且更有可能发生 TP53 突变（191170）。内源性 APOBEC3B 蛋白主要存在于细胞核中，是乳腺癌细胞系提取物中 DNA C 至 U 编辑活性的唯一可检测来源。敲除实验表明，内源性 APOBEC3B 与基因组尿嘧啶水平增加、突变频率增加以及 C 到 T 转变相关。此外，诱导的 APOBEC3B 过度表达会导致细胞周期偏差、细胞死亡、DNA 断裂、γ-H2AX（601772）积累，和C到T突变。伯恩斯等人（2013）得出的结论是，他们的数据提出了一个模型，其中 APOBEC3B 催化的脱氨作用提供了乳腺癌中 DNA 损伤的慢性来源，可以选择 TP53 失活，并解释了一些肿瘤如何快速进化并表现出异质性。

跟进伯恩斯等人的报告。Burns 等人（2013）发现 APOBEC3B 占表达该酶的乳腺癌突变负荷的一半（2013）讨论了 APOBEC3B 是否广泛负责多种肿瘤类型的突变。他们分析了 19 种不同癌症类型的基因表达数据以及突变模式、分布和负荷，其中包括超过 4,800 个外显子组和 1,000,000 个体细胞突变。在至少 6 种不同的癌症（膀胱癌、宫颈癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、头颈癌和乳腺癌）中，APOBEC3B 上调，其首选靶序列经常发生突变，并且这些突变呈簇状（kataegis）。Burns 等人根据之前的遗传、细胞和生化研究解释了这些发现。

马切乔夫斯基等人（2020）使用人类细胞中的体外端粒危机模型检查了染色体碎裂和 kataegis 的机制，并表明促进双着丝粒染色体分辨率的细胞质核酸外切酶 TREX1（606609）在染色体碎裂中发挥着重要作用。在缺乏 TREX1 的情况下，端粒危机引起的基因组改变主要涉及断裂-融合-桥循环和简单的基因组重排，而不是染色体碎裂。在染色体碎裂断点处观察到的 Kataegis 是由于 APOBEC3B 的胞嘧啶脱氨作用所致。马切乔夫斯基等人（2020）得出的结论是，chromothripsis 和 kataegis 是由 TREX1 的溶核加工和 APOBEC3B 的胞嘧啶编辑相结合产生的。

通过对人类肿瘤基因组中不同的成簇突变模式进行分类，Mas-Ponte 和 Supek（2020）发现了一种新的 APOBEC3 非复发性、弥漫性超突变模式，他们将其称为 omikli，希腊语单词意为“雾”。这种机制孤立于局灶性超突变或 kataegis（希腊语“雷暴”）而发生，并且与 DNA 错配修复（MMR）途径的活性相关。DNA MMR 活性提供了 APOBEC3 所需的单链 DNA 底物，并促成了全基因组范围内大部分 APOBEC3 突变。由于 MMR 针对早期复制、基因丰富的染色体结构域，APOBEC3 诱变很容易产生有影响的突变，超过其他常见致癌物，如烟草烟雾和紫外线照射。

▼ 基因结构

Jarmuz 等人（2002）确定APOBEC3B基因含有8个外显子。5 素非翻译区和 5 素侧翼区包含重复序列。未识别出 TATA 或 CATT 框。

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使用 FISH 和粘粒分析进行绘图，Madsen 等人（1999）将 phorbolin-1 相关基因定位到染色体 22q13，靠近 phorbolin-1 基因和着丝粒到 PDGFB 基因（190040）。

Jarmuz 等人通过 FISH 和基因组序列分析（2002）将 APOBEC3B 基因定位在染色体 22q12-q13.2 上 7 个 APOBEC 基因或假基因的串联阵列中。所有都以着丝粒 5 素端为导向。作者指出，啮齿动物中不存在 APOBEC 家族的类似扩展。

▼ 进化

马尔切托等人（2013）描述了黑猩猩和倭黑猩猩诱导多能干（iPS）细胞的产生和初步表征，作为探索可能促进类人猿进化的因素的工具。人类和非人类灵长类 iPS 细胞的比较基因表达分析揭示了长散布元件 1（L1）转座子的调节差异。L1 元件是哺乳动物进化中的变革力量，是在灵长类动物进化过程中一直保持活跃的反转录转座子。非人灵长类 iPS 细胞中 L1 限制因子 APOBEC3B 和 PIWIL2（610312）水平降低与 L1 迁移性和内源性 L1 mRNA 水平增加相关。而且，iPS 细胞中 APOBEC3B 和 PIWIL2 水平的操作结果支持这些蛋白质水平与 L1 逆转录转座之间存在因果负相关关系。最后，马尔凯托等人（2013）发现与人类相比，黑猩猩基因组中物种特异性 L1 元件的拷贝数有所增加，这支持了这样的观点，即非人类灵长类动物中 L1 迁移性的增加不仅限于培养中的 iPS 细胞，而且也可能发生在灵长类进化过程中生殖细胞规范发育上游的种系或胚胎细胞中。马尔切托等人（2013）提出，L1 移动性的差异可能对人类和非人类灵长类动物的基因组产生了不同的影响，并且可能具有持续的适应性意义（2013）发现与人类相比，黑猩猩基因组中物种特异性 L1 元件的拷贝数有所增加，这支持了这样的观点，即非人类灵长类动物中 L1 迁移性的增加不仅限于培养中的 iPS 细胞，而且也可能发生在灵长类进化过程中生殖细胞规范发育上游的种系或胚胎细胞中。马尔切托等人（2013）提出，L1 移动性的差异可能对人类和非人类灵长类动物的基因组产生了不同的影响，并且可能具有持续的适应性意义（2013）发现与人类相比，黑猩猩基因组中物种特异性 L1 元件的拷贝数有所增加，这支持了这样的观点，即非人类灵长类动物中 L1 迁移性的增加不仅限于培养中的 iPS 细胞，而且也可能发生在灵长类进化过程中生殖细胞规范发育上游的种系或胚胎细胞中。马尔切托等人（2013）提出，L1 移动性的差异可能对人类和非人类灵长类动物的基因组产生了不同的影响，并且可能具有持续的适应性意义。马尔切托等人（2013）提出，L1 移动性的差异可能对人类和非人类灵长类动物的基因组产生了不同的影响，并且可能具有持续的适应性意义。马尔切托等人（2013）提出，L1 移动性的差异可能对人类和非人类灵长类动物的基因组产生了不同的影响，并且可能具有持续的适应性意义。