XFE 早衰综合症； XFEPS

XPF-ERCC1 早衰综合症

有证据表明 XFE 早衰综合征（XFEPS）是由染色体 16p13 上 ERCC4 基因（133520）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 临床特征

尼德恩霍夫等人（2006）报道了一名 15 岁阿富汗男性，患有侏儒症、恶病质和小头畸形。父母是近亲结婚。孩子出生时体重正常，并达到了早期发育里程碑。他从出生起就对阳光非常敏感。他从 6 岁开始就有轻度学习障碍、听力损失和视力障碍，需要矫正。到 10 岁时，他的父母发现他的外表衰老干瘪，脸窄，骨骼结构突出。从12岁开始，他开始减肥，身材却迟迟没有长进。在接下来的三年里，患者的体重不断下降，并且经常出现头晕。他需要帮助穿衣，但能够自己吃饭。体检显示，这是一个非常小的男孩，有着老年鸟般的面容（鹰嘴鼻、突出的眉毛、和眼眶凹陷）、小头畸形和脊柱侧凸。皮肤干燥、萎缩、色素不规则，面部和颈部有晒伤，但没有提示皮肤癌的病变。他患有牙釉质发育不良，但没有龋齿。头发正常。患者皮下脂肪缺乏，但腹部膨隆。睾丸正常下降，但性成熟延迟。患者肌肉组织张力低下，表现出营养不良、轻度共济失调和协调性差。他的声音很高亢。他患有听力障碍和高血压，并患有视神经萎缩，但没有白内障。脑电图显示轻度全身减慢。磁共振成像显示小头畸形伴脑室扩大。腹部和胸部超声检查显示腹水和胸腔积液以及异常小、回声密集的肾脏。实验室值显示严重肾功能不全和蛋白尿，而肝酶轻度升高。皮肤成纤维细胞显示紫外线诱导的 DNA 损伤修复水平严重降低（约为正常值的 5%），与着色性干皮病的诊断一致（XP；参见 278700）。然而，该患者的皮肤病学特征轻微，但许多器官有明显的早衰特征，这与 XP 不一致。紫外线诱导的 DNA 修复受损、光敏性和神经系统症状的结合让人想起 de Sanctis-Cacchione 综合征（278800）。然而，在该患者中观察到的高血压、贫血、肾脏和肝脏异常以及明显的早衰症状并未在 de Sanctis-Cacchione 综合征中报告，这意味着该患者代表了一种新的综合征。

森等人（2018）报道了一名 35 岁女性，其父母非近亲结婚，患有小头畸形、眼球内陷和过早衰老的外观。她有婴儿期发育迟缓的历史。她在幼儿园需要戴眼镜，智力发育受到损害。她在29岁时出现卵巢早衰和更年期。三十多岁的时候她所有的牙齿都被拔掉了，但不知道拔牙是否是因为严重龋齿或牙釉质发育不全。她患有双侧眼眶萎缩和眼球内陷。35岁时，她的身高处于第25个百分位，而体重和头围则低于第3个百分位。她的头发稀疏，斑驳灰白，皮下脂肪流失，脸上和手上长满了老年斑，皮肤薄而皱纹斑驳。她在法律上是失明的，眼科检查显示有严重的角膜疤痕，没有白内障，也没有椒盐性视网膜病变。没有听力损失的报告。她的乳房发育不良，四肢纤细，双侧高弓足。脑部 MRI 显示白质病变。她有一个姐姐也受到同样的影响。

▼ 分子遗传学

Niedernhofer 等人描述的患有早衰综合症的患者（2006），XPF-ERCC1（XFE）成纤维细胞的 cDNA 在 ERCC4 基因的第 458 位显示 G 到 C 的颠换，导致第 153 位氨基酸被高度保守的精氨酸以脯氨酸非保守取代（R153P；278760.0001）。患者的基因组 DNA 显示出该突变的纯合性。

尼德恩霍夫等人（2006）指出 Ercc1 缺失小鼠的表型（参见 126380）与人类 XFE 早衰综合征的表型之间存在显着的相关性。他们观察到这些小鼠的变化与老年小鼠的变化相关，并开发了一个将 DNA 损伤、生长激素轴和衰老联系起来的模型。XPF 的不同突变会导致不同的临床结果：要么是癌症，如着色性干皮病，要么是早衰症状，如 XFE 综合征。一种解释是，R153 XFE 突变会损害核苷酸切除修复（NER）和链间交联（ICL）修复，主要导致细胞因 DNA 损伤而死亡和衰老。这会抑制致癌作用，但会加速衰老。相比之下，典型 XPF 患者中较轻微的 NER 缺陷导致较少的细胞死亡，导致突变积累并最终导致癌症。XPF-ERRC1 缺陷细胞对交联损伤的特异性敏感性使得 ICL 可能成为导致 XPE 早衰综合症独特表型的候选者。Niedernhofer 等人提出的衰老模型（2006）调和了两个明显不同的假设：衰老是基因调节的，衰老是随机损伤累积的结果。事实上，两者都是正确的。损伤会导致与衰老相关的功能衰退；然而，由 IGF1/胰岛素途径（参见 147440）介导的高度保守的长寿保证机制会影响损伤累积和功能丧失的速度。XPF-ERRC1 缺陷细胞对交联损伤的特异性敏感性使得 ICL 可能成为导致 XPE 早衰综合症独特表型的候选者。Niedernhofer 等人提出的衰老模型（2006）调和了两个明显不同的假设：衰老是基因调节的，衰老是随机损伤累积的结果。事实上，两者都是正确的。损伤会导致与衰老相关的功能衰退；然而，由 IGF1/胰岛素途径（参见 147440）介导的高度保守的长寿保证机制会影响损伤累积和功能丧失的速度。XPF-ERRC1 缺陷细胞对交联损伤的特异性敏感性使得 ICL 可能成为导致 XPE 早衰综合症独特表型的候选者。Niedernhofer 等人提出的衰老模型（2006）调和了两个明显不同的假设：衰老是基因调节的，衰老是随机损伤累积的结果。事实上，两者都是正确的。损伤会导致与衰老相关的功能衰退；然而，由 IGF1/胰岛素途径（参见 147440）介导的高度保守的长寿保证机制会影响损伤累积和功能丧失的速度。老化是随机损伤累积的结果。事实上，两者都是正确的。损伤会导致与衰老相关的功能衰退；然而，由 IGF1/胰岛素途径（参见 147440）介导的高度保守的长寿保证机制会影响损伤累积和功能丧失的速度。老化是随机损伤累积的结果。事实上，两者都是正确的。损伤会导致与衰老相关的功能衰退；然而，由 IGF1/胰岛素途径（参见 147440）介导的高度保守的长寿保证机制会影响损伤累积和功能丧失的速度。

Mori 等人通过对维尔纳综合征国际登记处的 18 名患者进行外显子组测序，这些患者中导致过早衰老的其他基因突变（WRN，604611；LMNA，150330；和 POLD1，174761）已被排除（2018）鉴定出一名患者（MME1010）的 ERCC4 基因有 2 个突变（G496H 和 A860D），且均为顺式突变。Mori 等人通过在另外 24 名未进行基因诊断的非典型维尔纳综合征患者中筛查 ERCC4 基因，（2018）鉴定了一名患者（CALIF1010），其为错义突变（R799W；133520.0011）和移码突变（133520.0012）的复合杂合子。在患者 CALIF1010 中，ERCC4 的表达显着降低至对照的约 6%，但在患者 MME1010 中未观察到与对照的差异。在存在丝裂霉素 C 的情况下（测试突变对链间交联修复的影响），患者 CALIF1010 中的细胞存活率约为对照的 59%，但患者 MME1010 中的存活率并未降低。这些数据表明，复合杂合性中发现的 ERCC4 变异是导致患者早衰特征的原因，但患者 MME1010 顺式中发现的 ERCC4 变异不太可能致病。