IFAP 综合征 1，伴或不伴 BRESHECK 综合征； IFAP1

伴有或不伴有大脑异常、发育迟缓、外胚层发育不良、骨骼畸形、先天性巨结肠症、耳/眼异常、腭裂/隐裂症和肾发育不良/发育不全的毛囊鱼鳞病、无毛症和畏光症

有证据表明，伴有或不伴有 BRESHECK 综合征的 IFAP 综合征 1（IFAP1）是由染色体 Xp22 上的 MBTPS2（300294）基因突变引起的。

另请参见 X 连锁毛囊棘角化病（KFSDX; 308800），这是一种具有重叠表型的等位基因疾病。

▼ 描述

IFAP/BRESHECK 综合征是一种 X 连锁多发性先天异常疾病，严重程度各异。定义 IFAP 的经典三联征是毛囊鱼鳞病、无毛症和畏光症。一些患者还有其他特征，包括智力低下、脑部异常、先天性巨结肠、角膜混浊、肾发育不良、隐睾、腭裂和骨骼畸形，特别是椎骨畸形，构成 BRESHECK 综合征（Naiki 等人，2012 年总结）。

IFAP综合征的遗传异质性

IFAP 综合征 2（IFAP2；619016）是由染色体 17p11 上的 SREBF1 基因（184756）杂合突变引起的。

▼ 临床特征

早期报告

MacLeod（1909）首次描述了伴有无毛发和畏光的毛囊鱼鳞病综合征（IFAP 综合征），他报告了一个家庭，其中 5 个男孩中有 3 个受到影响。他对头皮、四肢伸肌面和腹部严重的毛囊角化过度与完全秃顶的特殊关联感到震惊。这些男孩被转介给他是因为他们患有“沙眼”。MacLeod（1909）指出，除了毛囊病变之外，皮肤“由于存在细小鳞片而变得干燥和粗糙”。患者在出生时或出生后不久就发现了“沙眼”，可能是血管化角膜炎的结果，而角化病变在 2 岁之前就开始出现，秃头是从 7 岁开始发展的。

直到 Zeligman 和 Fleisher（1959）观察到 2 个患有毛囊性鱼鳞病、脱发和畏光的男孩后，这种疾病才被人们遗忘。埃拉莫等人（1985）描述了另外两个男孩患有这种独特的三联征：毛囊鱼鳞病伴脱发和畏光。

扩展的描述和定义

马蒂诺等人（1992）描述了一个男孩的病例，该男孩具有 IFAP 综合征和另一种可能是 X 连锁隐性外胚层发育不良、皮毛综合征的特征，由 Freire-Maia 和 Pinheiro（1984）描述。这两种综合征共有全身性鱼鳞病样病变和出生时无毛症，并伴有身材矮小、智力低下和癫痫发作。这两种综合征主要可根据皮毛综合征中存在的骨骼和肠道异常以及 IFAP 综合征中存在的眼部和呼吸系统异常来区分。在马蒂诺等人报告的患者中（1992），这两种综合征的大多数表现以及其他表现都存在。他患有身材矮小、智力低下、癫痫、毛囊性鱼鳞病、全身性脱发、少汗、牙釉质发育不良、畏光、先天性无神经节巨结肠、腹股沟疝以及脊椎和肾脏异常。染色体组成正常。畏光和反复呼吸道感染是 IFAP 综合征的特征；指甲异常、少汗症、巨结肠和椎骨缺陷是皮毛综合征的特征。牙釉质发育不良、肾脏异常和腹股沟疝气是其他特征。两个舅舅都患有脱发和鱼鳞病。人们提出了各种可能性，包括导致两种疾病和邻近基因综合征的单个基因的多效性。内基等人（2012）评论说，Martino 等人报告的患者（1992）具有与 BRESHECK 综合征相似的临床特征（Reish 等，1997）。畏光和反复呼吸道感染是 IFAP 综合征的特征；指甲异常、少汗症、巨结肠和椎骨缺陷是皮毛综合征的特征。牙釉质发育不良、肾脏异常和腹股沟疝气是其他特征。两个舅舅都患有脱发和鱼鳞病。人们提出了各种可能性，包括导致两种疾病和邻近基因综合征的单个基因的多效性。内基等人（2012）评论说，Martino 等人报告的患者（1992）具有与 BRESHECK 综合征相似的临床特征（Reish 等，1997）。畏光和反复呼吸道感染是 IFAP 综合征的特征；指甲异常、少汗症、巨结肠和椎骨缺陷是皮毛综合征的特征。牙釉质发育不良、肾脏异常和腹股沟疝气是其他特征。两个舅舅都患有脱发和鱼鳞病。人们提出了各种可能性，包括导致两种疾病和邻近基因综合征的单个基因的多效性。内基等人（2012）评论说，Martino 等人报告的患者（1992）具有与 BRESHECK 综合征相似的临床特征（Reish 等，1997）。肾脏异常和腹股沟疝气是其他特征。两个舅舅都患有脱发和鱼鳞病。人们提出了各种可能性，包括导致两种疾病和邻近基因综合征的单个基因的多效性。内基等人（2012）评论说，Martino 等人报告的患者（1992）具有与 BRESHECK 综合征相似的临床特征（Reish 等，1997）。肾脏异常和腹股沟疝气是其他特征。两个舅舅都患有脱发和鱼鳞病。人们提出了各种可能性，包括导致两种疾病和邻近基因综合征的单个基因的多效性。内基等人（2012）评论说，Martino 等人报告的患者（1992）具有与 BRESHECK 综合征相似的临床特征（Reish 等，1997）。

赖什等人（1997）使用首字母缩略词 BRESEK 表示常见发现，BRESHECK 表示所有表现，发现于 2 个具有多种先天性异常的母系同父异母兄弟中：脑异常、发育迟缓、外胚层发育不良、骨骼畸形、先天性巨结肠症、耳/眼异常、腭裂/隐睾症和肾发育不良/发育不全。第一个同父异母的弟弟在怀孕32周时出生，怀孕后并发宫内发育迟缓和羊水过少。发现多种先天性异常，包括顶头畸形、右侧小眼、板层脱屑和头皮/眉毛/睫毛广泛脱发、脊柱侧凸和右胸发育不全、双侧跟骨、单侧轴后多指畸形以及髋关节脱位的多处屈曲挛缩。产后 6 小时，他因呼吸困难去世。尸检显示侧脑室增大、透明隔缺失、丘脑融合、中央胸脊髓扩张、肺发育不良、发育不良和多囊肾（无输尿管）、发育不良的膀胱（无外口）和 1 条脐动脉。显微镜检查显示表皮变化与外胚层发育不良一致。直肠切片显示正常神经节细胞。细胞遗传学研究正常。第二个同父异母的弟弟足月出生，患有IUGR和多种异常，包括头部不对称、斜头畸形、右侧枕骨扁平、粘膜下裂、视神经小而椭圆形、全身性脱发、皮肤干燥、鳞状且角化过度。他出现了复杂的新生儿癫痫发作，核磁共振显示胼胝体变薄，心室扩张。脑干诱发反应测试显示混合性听力损失，调查显示多处肋骨和椎骨异常。肾脏研究显示左肾发育不全，膀胱小，右肾严重反流。血浆氨基酸、尿液有机酸和还原物质以及细胞遗传学研究均正常。5周大时，孩子出现肠梗阻，被诊断患有先天性巨结肠症。7岁时复查显示发育和体细胞生长明显延迟。该母亲有一个值得注意的家族史，她的兄弟在分娩后几小时内因不明原因死亡，但据报道生长迟缓，进一步表明存在 X 连锁疾病。脑干诱发反应测试显示混合性听力损失，调查显示多处肋骨和椎骨异常。肾脏研究显示左肾发育不全，膀胱小，右肾严重反流。血浆氨基酸、尿液有机酸和还原物质以及细胞遗传学研究均正常。5周大时，孩子出现肠梗阻，被诊断患有先天性巨结肠症。7岁时复查显示发育和体细胞生长明显延迟。该母亲有一个值得注意的家族史，她的兄弟在分娩后几小时内因不明原因死亡，但据报道生长迟缓，进一步表明存在 X 连锁疾病。脑干诱发反应测试显示混合性听力损失，调查显示多处肋骨和椎骨异常。肾脏研究显示左肾发育不全，膀胱小，右肾严重反流。血浆氨基酸、尿液有机酸和还原物质以及细胞遗传学研究均正常。5周大时，孩子出现肠梗阻，被诊断患有先天性巨结肠症。7岁时复查显示发育和体细胞生长明显延迟。该母亲有一个值得注意的家族史，她的兄弟在分娩后几小时内因不明原因死亡，但据报道生长迟缓，进一步表明存在 X 连锁疾病。肾脏研究显示左肾发育不全，膀胱小，右肾严重反流。血浆氨基酸、尿液有机酸和还原物质以及细胞遗传学研究均正常。5周大时，孩子出现肠梗阻，被诊断患有先天性巨结肠症。7岁时复查显示发育和体细胞生长明显延迟。该母亲有一个值得注意的家族史，她的兄弟在分娩后几小时内因不明原因死亡，但据报道生长迟缓，进一步表明存在 X 连锁疾病。肾脏研究显示左肾发育不全，膀胱小，右肾严重反流。血浆氨基酸、尿液有机酸和还原物质以及细胞遗传学研究均正常。5周大时，孩子出现肠梗阻，被诊断患有先天性巨结肠症。7岁时复查显示发育和体细胞生长明显延迟。该母亲有一个值得注意的家族史，她的兄弟在分娩后几小时内因不明原因死亡，但据报道生长迟缓，进一步表明存在 X 连锁疾病。7岁时复查显示发育和体细胞生长明显延迟。该母亲有一个值得注意的家族史，她的兄弟在分娩后几小时内因不明原因死亡，但据报道生长迟缓，进一步表明存在 X 连锁疾病。7岁时复查显示发育和体细胞生长明显延迟。该母亲有一个值得注意的家族史，她的兄弟在分娩后几小时内因不明原因死亡，但据报道生长迟缓，进一步表明存在 X 连锁疾病。

基瓦尼等人（1998）描述了 IFAP 综合征散发病例的临床和尸检结果。该患者的父亲40，母亲33岁。在婴儿早期，存在先天性鱼鳞病和脱发，但显然发育正常。畏光和全身性肌阵挛性癫痫发作在一岁期间或之后开始，并与运动技能和心理能力的进行性损伤有关。患者去世，享年 33 岁。神经病理学结果显示颞叶异常变形和橄榄小脑萎缩。

博恩特等人（2000）报道了一名患有严重 IFAP 综合征的男孩，他出生时就出现全秃和皮肤干燥的症状。他在 3.5 岁时就诊，接受精神和生长迟缓以及癫痫发作的评估。体格检查显示体重、身长和头围均低于第三百分位数。他没有头皮或体毛，也没有眉毛和睫毛。存在广泛的层状剥落，并伴有轻微的潜在红斑。头皮、膝盖、手腕和脚踝上有更厚、颜色更深的鳞片。手掌和足底表面存在毛囊角化过度和轻度角化症。指甲营养不良，出现念珠菌引起的甲沟炎。牙齿和出汗都正常。眼科检查显示明显畏光，裂隙灯检查显示血管化角膜炎。神经系统检查显示严重智力低下，MRI 显示脑干高信号。皮肤活检显示局灶性角化不全、毛囊脱落、无皮脂腺。马蒂诺等人报告的患者的一个特征是腹股沟大疝气（1992）也出席了。家族史显示，母亲的表弟有一个患有类似病症的儿子。讨论了与角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征（148210）的区别。家族史显示，母亲的表弟有一个患有类似病症的儿子。讨论了与角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征（148210）的区别。家族史显示，母亲的表弟有一个患有类似病症的儿子。讨论了与角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征（148210）的区别。

梅加巴恩等人（2004）描述了 2 名兄弟患有毛囊鱼鳞病、非疤痕性普遍性脱发、畏光、角化过度型银屑病样病变、营养不良的指甲、腹股沟疝气、隐睾、身材矮小、癫痫发作和精神运动发育迟缓。弟弟的双侧无名指和弯曲指缺失，作者称此前在全民信息计划中并未对此进行描述。

内基等人（2012）报道了一名日本男孩患有多种严重先天异常，符合 BRESHECK 综合征。出生时，他就被发现患有全身性脱发，并且缺乏睫毛、头皮头发和眉毛。全身皮肤红肿，不断脱皮。他在 5 个月大时出现癫痫发作，在 8 个月大时表现出异常的听觉脑干反应，出现畏光，并表现出精神运动发育迟缓。他还被发现患有先天性巨结肠症、最低的两个胸椎椎体不平衡以及右肾较小。3 岁时的脑部 MRI 显示额叶和顶叶体积减少、胼胝体变薄以及心室扩张。其他特征包括畸形的大耳朵、下弯的阴茎、阴囊分叉、隐睾、以及其他胸部畸形。皮肤活检显示发育不全的毛囊数量减少。4岁时，他卧床不起，对人几乎没有反应。皮肤高度脱屑，类似于鱼鳞病，指甲厚且变形，角膜持续糜烂和混浊。没有这种疾病的家族史。

王等人（2014）报道了一名 22 岁汉族男性，出生时患有非疤痕性全秃，3 岁时出现四肢板层状剥落，特别是胫前区域，后来发展到全身。由于角膜疤痕和新生血管形成，他患有畏光症。14岁时，有明显的厚甲症以及掌跖角化症延伸至手掌和脚底，导致左手无名指屈曲挛缩。他的唇角和肛周区域有轻度角化过度。此外，他还患有双侧腹股沟疝气。22岁时，他身材矮小，体重不足，但精神运动发育正常。鱼鳞病样病变的组织病理学检查显示非特异性特征，包括角化过度和棘皮症，并伴有真皮上层炎症浸润。患者的母亲表现出较轻的角化过度，涉及她的右小腿，呈线性马赛克图案，而他的父亲和妹妹则未受影响。

Megarbane 和 Megarbane（2011）回顾了 X 连锁 IFAP 综合征。100% 报告的男性患者存在先天性脱发、鱼鳞病和畏光，而 8% 至 46% 的患者存在各种相关特征。作者表示，治疗主要包括局部角质层分离剂、尿素制剂和润肤剂，尽管口服维A酸治疗可能会看到皮肤损伤和角膜糜烂的一些改善。由于受影响的男孩的角膜血管形成持续不断，并且对局部皮质类固醇没有反应，因此对眼表进行强化润滑是主要的治疗方法。

科鲁热拉等人（2013）报道了一名 5 个月大的男孩患有严重的 IFAP/BRESHECK 综合征。该患者患有滤泡性鱼鳞病、无毛症、畏光、脑异常、整体发育迟缓、肌张力低下、先天性巨结肠和肾脏发育不全。他的体重、身高和头围均低于第 5 个百分位数。他患有反复出现的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌皮肤感染和反复出现的尿路感染。另外两个特征，即先天性直肠尿道瘘和 B 淋巴细胞计数低的严重低丙种球蛋白血症，以前在这种疾病中未曾见过。该患者接受了静脉注射免疫球蛋白治疗，临床反应良好。

女性携带者

Konig 和 Happle（1999）对一名患有先天性无毛、全身鱼鳞病皮肤改变并伴有毛囊角化过度和畏光的 1 岁男孩做出了 IFAP 综合征的诊断。他们有机会描绘女性携带者的表型。一名 2 岁的妹妹患有皮肤萎缩症和鱼鳞病，呈线状排列，头皮上有大片非疤痕性秃斑。同样，母亲也有鳞屑和萎缩的线性病变，以及涉及头皮、腋窝和小腿的局限性无毛区域。照片中，母亲的腋毛分布明显不对称，这是斑片性少毛症的一部分，主要涉及她身体的左侧。通过碘淀粉反应进行汗液测试，可观察到与角化过度和萎缩区域相对应的少汗线性病变。母亲和女儿的病变都遵循布拉什科的路线，而男孩则受到广泛影响。家族史显示，男孩一岁时去世的叔叔也患有同样的疾病。此外，据报道，外祖母的头皮上有秃斑，皮肤非常干燥。因此，X连锁隐性遗传似乎是通过在杂合子女性中发现裂解迹象而建立的。患有同样的疾病。此外，据报道，外祖母的头皮上有秃斑，皮肤非常干燥。因此，X连锁隐性遗传似乎是通过在杂合子女性中发现裂解迹象而建立的。患有同样的疾病。此外，据报道，外祖母的头皮上有秃斑，皮肤非常干燥。因此，X连锁隐性遗传似乎是通过在杂合子女性中发现裂解迹象而建立的。

▼ 遗传

哈姆等人（1991）描述了一名 18 个月大男婴的这种疾病。他们认为该疾病可能是 X 连锁隐性遗传，因为来自 5 个家庭的 8 例病例均为男性。

基瓦尼等人（1998）的结论是，由于所有 IFAP 患者都是男性，而且在 1 个家庭中，同一母亲的 2 个兄弟可能受到影响（Martino 等，1992），因此 X 连锁遗传的可能性最大。

坎比亚吉等人（2002）报道了 2 名不相关的女性患者患有完全 IFAP 综合征。两名患者均表现出皮肤病变的弥漫性分布，而不是沿着 Blaschko 线呈线性排列，这表明临床表现并非由 X 失活模式所致。坎比亚吉等人（2002）断言，这些患者不太可能出现 X 连锁隐性遗传模式，对于 IFAP 应考虑不同的遗传模式或遗传异质性。

▼ 诊断

Keyvani 等人（1998）得出的结论是，当采用严格的诊断标准时，仅报告了来自 8 个家庭的 10 名 IFAP 综合征患者。

Happle（2004）提出，IFAP 可能有多达 3 种不同的形式：经典形式，其中只有男孩表现出全面的综合征，女性携带者具有反映功能性 X 染色体嵌合的线性参与模式；Megarbane 等人报道的患者所代表的“银屑病”类型（2004）；还有一种形式是女性表现出完整的 IFAP 综合征，如 Cambiaghi 等人报道的患者（2002）。

▼ 测绘

通过 IFAP 分离的 2 个家族的连锁分析，Oeffner 等人（2009）将疾病基因座定位到染色体 Xp22.13-p22.11 上 DXS989 和 DXS8019 之间的 5.4 Mb 区域。

▼ 分子遗传学

Oeffner 等人在 3 个分离 IFAP 综合征的多代谱系的受影响成员以及 2 名不相关的受影响患者（均为欧洲血统）中（2009）发现了 MBTPS2 基因的错义突变。其中一名无关患者是 Boente 等人描述的受影响家庭的成员（2000），另一个有一个受影响的兄弟。在其中 3 个家庭中，受影响的男性主要表现出 IFAP 三联征，包括全秃、鱼鳞鳞屑（有时伴有牛皮癣样斑块）和轻度或重度畏光（参见 300294.0001、300294.0002、300294.0005）。在另外两个家族中，男性的表型更为严重。其中 1 个家族存在 R429H 突变（300294.0003），其他特征包括腭裂、手裂、蝴蝶椎、无肾、双侧腹股沟疝、脐膨出、小肠狭窄、先天性巨结肠症、小头畸形、蛛网膜囊肿、I型阿诺德-基亚里畸形、胸腰椎脊髓积水、癫痫发作、精神运动迟缓、下颌后缩、生长发育不良、房间隔缺损、动脉高血压、上呼吸道反复感染、尿道下裂、后鼻孔狭窄，并在 2 岁时死亡。在另一个带有 F475S 突变（300294.0004）的家族中，男性具有癫痫、智力低下和腹股沟疝气的额外特征。所有家族中的女性携带者要么表型正常，要么表现出相当轻微的症状，如体毛分布不对称、斑片状脱发或Blaschko纹后的毛囊性鱼鳞病线状病变。奥夫纳等人（2009）表明，由于 MBTPS2 基因突变而导致的 MBTPS2（300294）缺陷会损害胆固醇稳态和应对内质网（ER）应激的能力。对这些突变的功能研究表明，那些导致最低残留 MBTPS2 活性的突变与最严重的表型相对应。

Oeffner 等人在一名 26 岁的德系犹太男子和一名 28 岁的白人男子中发现了典型的 IFAP 三合会（2011）发现了 MBTPS2 基因的内含子突变（300294.0007）。两名患者的其他特征包括身材矮小、腹股沟疝和营养不良指甲增厚。

Naiki 等人在一名临床诊断为 BRESHECK 综合征的日本男孩中进行了研究（2012）鉴定出 MBTPS2 基因（300294.0003）中的 R429H 突变。他未受影响的母亲是该突变的杂合子。此前曾在一名严重 IFAP 患者中报道过相同的突变（Oeffner 等人，2009），表明这两种疾病是等位基因的并且代表了表型谱。

Wang 等人在一名患有鱼鳞病、全秃、畏光、身材矮小、腹股沟疝和厚甲症的 22 岁汉族男性中，还表现出掌跖和口周角化病的奥姆斯特德综合征（见 300918）样特征（2014）进行了全外显子组测序，并在 MBTPS2 基因（300294.0007）中发现了与 Oeffner 等人之前在 2 名 IFAP 患者中发现的相同的内含子突变（2011）。桑格测序证实该突变在该患者受影响较轻的母亲中是杂合的，而在他未受影响的父亲或姐妹或 200 名不相关的种族匹配对照中未发现该突变。王等人。

Corujeira 等人在一名 5 个月大的葡萄牙男孩中发现了严重的 IFAP/BRESHECK 综合征（2013）发现了 MTBTPS2 基因中反复出现的错义突变（R429H; 300294.0003）。除了该疾病的典型特征，包括滤泡性鱼鳞病、无毛症、畏光、脑异常、整体发育迟缓、先天性巨结肠和肾脏发育不全外，患者还患有严重的低丙种球蛋白血症和先天性直肠尿道瘘。作者指出，在报告的 6 名携带 R429H 突变的患者（包括他们自己的患者）中，有 4 名患有先天性巨结肠症；他们提出，这种缺陷可能是这种变异的表型标记，因为尚未有其他 IFAP/BRESHECK 综合征患者患有先天性巨结肠的报道。