常染色体显性智力发育障碍 56； MRD56

• 智力低下，常染色体显性遗传 56

有证据表明常染色体显性智力发育障碍 56（MRD56） 是由染色体 17q23 上的 CLTC 基因（118955） 杂合突变引起的。

▼ 临床特征

德马里等人（2016） 报道了一名 3.5 岁女孩，通过体外受精受孕，患有整体发育迟缓、智力发育受损、语言缺失、张力减退和无法行走。她的新生儿期明显出现低血糖、呼吸暂停、心动过缓、高胆红素血症、硬膜下血肿、喉软化和喂养困难，需要住进新生儿重症监护室一个月。她还患有脑积水、甲状腺功能减退症和维生素 K 依赖性凝血因子缺乏症，并且还患有纵隔神经节神经母细胞瘤。畸形特征包括耳朵位置低、鼻梁凹陷、鼻孔前倾、乳头间距宽且内陷。她没有癫痫发作；脑成像和脑电图正常。3.5 岁时，她已经具有社交警觉性和互动性，并且正在取得一些发展进步。

哈姆丹等人（2017） 报告了 12 名无关的 MRD56 患者。患者年龄从3岁到30岁不等。所有人都存在不同程度的整体发育迟缓，智力发育受损，程度从边缘到严重不等。大多数人患有肌张力低下、行走迟缓、精细运动技能差、笨拙、言语能力差或缺失。一些患者能够进入特殊学校，而一些患者则有更严重的残疾，从未实现行走或说话。一些患者具有非特异性和可变的畸形特征，例如上斜的睑裂、长人中、薄上唇、张开嘴、高拱上颚和突出的耳朵。4 名患者在出生后的第一年就出现过癫痫发作，第 5 名患者在 14 岁时曾出现过一次癫痫发作，但没有复发。两名患者患有耐药性癫痫，以肌阵挛和全身强直阵挛发作为主，而两名患者的癫痫发作是可以控制的。其他更多变化的特征包括共济失调、痉挛、截瘫、获得性小头畸形、口腔和运动失用症以及行为异常，例如冲动和注意力缺陷。大多数患者的脑成像正常，但其他患者显示非特异性异常，包括脑桥小脑萎缩、胼胝体薄、髓鞘形成延迟和 T2 称重信号异常。例如冲动和注意力缺陷。大多数患者的脑成像正常，但其他患者显示非特异性异常，包括脑桥小脑萎缩、胼胝体薄、髓鞘形成延迟和 T2 称重信号异常。例如冲动和注意力缺陷。大多数患者的脑成像正常，但其他患者显示非特异性异常，包括脑桥小脑萎缩、胼胝体薄、髓鞘形成延迟和 T2 称重信号异常。

临床变异性

德马里等人（2016） 报道了一名 3.5 岁女孩，通过体外受精受孕，患有整体发育迟缓、智力发育受损、语言缺失、张力减退和无法行走。她的新生儿期明显出现低血糖、呼吸暂停、心动过缓、高胆红素血症、硬膜下血肿、喉软化和喂养困难，需要住进新生儿重症监护室一个月。她还患有脑积水、甲状腺功能减退症和维生素 K 依赖性凝血因子缺乏症，并且还患有纵隔神经节神经母细胞瘤。畸形特征包括耳朵位置低、鼻梁凹陷、鼻孔前倾、乳头间距宽且内陷。她没有癫痫发作；脑成像和脑电图正常。3.5 岁时，她已经具有社交警觉性和互动性，并且正在取得一些发展进步。外显子组测序鉴定出 CLTC 基因（118955.0001） 中存在从头杂合移码突变。尚未进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但作者推测 CLTC 的单倍体不足是发病机制。德马里等人（2016） 指出 CLTC 在大脑中高度表达，并通过促进神经元突触前末端囊泡的回收和/或释放在神经元传递中发挥作用。

巴尔奇等人（2020）研究了 DeMari 等人报告的患者（2016），当时 6 岁。她患有淋巴结肿大、纵隔肿块和高钙血症，并被诊断患有 T 细胞淋巴细胞白血病。她被发现在 DNMT3A 基因（R882C; 602769.0007） 中存在反复出现的杂合突变，该突变见于 Tatton-Brown-Rahman 综合征（TBRS; 615879） 患者。

▼ 遗传

Hamdan 等人在 MRD56 患者中发现了 CLTC 基因的杂合突变（2017）从头开始。

▼ 分子遗传学

Hamdan 等人在 12 名具有 MRD56 的无关患者中（2017） 鉴定了 CLTC 基因中的从头杂合错义突变（参见例如 118955.0002-118955.0006）。这些突变是通过对几组发育迟缓和癫痫患者的全外显子组或全基因组测序发现的。有5个截短突变、2个小的框内缺失、1个剪接位点突变和3个错义突变，其中1个是复发性突变，在3名不相关的患者中发现。研究发现，难治性癫痫患者的网格蛋白轻链结合域第一部分携带变异，而影响 C 末端的截短突变往往与肌张力低下、整体发育迟缓和智力发育受损有关。没有进行患者细胞的研究和变体的功能研究。哈姆丹等人（2017） 指出 CLTC 参与胞吞作用、细胞内转移和突触回收。