先天性肌无力综合症，10； CMS10

肌无力，肢带，家族性，以前；LGM，以前
为 Ib 型先天性肌无力综合征；CMS1B，以前
CMS Ib，以前
肌无力肌病，以前

有证据表明先天性肌无力综合征 10（CMS10）是由染色体 4p16 上的 DOK7 基因（610285）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 描述

先天性肌无力综合征（CMS）是一组影响神经肌肉接头（NMJ）的遗传性疾病。患者在临床上表现为婴儿期和成年期之间不同程度的肌无力发作。这些疾病根据缺陷的位置分为：突触前、突触和突触后。CMS10 是一种常染色体隐性遗传 CMS，由影响 NMJ 终板维持的突触后缺陷引起。患者在最初的十年内出现肢带无力。使用麻黄碱或沙丁胺醇治疗可能有益；应避免使用胆碱酯酶抑制剂（Engel 等人的总结，2015）。

有关 CMS 遗传异质性的讨论，请参阅 CMS1A（601462）。

▼ 临床特征

Azulay 等人（1994）报道了一名患有肌无力型近端肌无力的女性。没有报告家族史。

香卡等人（2002）报道了 2 位印度姐妹具有肢带肌无力的典型特征。

比森等人（2006）总结了 21 例肢带肌无力患者中的 19 例以及病例 11 受影响的兄弟的临床特征，他们都携带 DOK7 突变。所有患者均显示肌电图（EMG）证据表明神经肌肉传递存在缺陷，除 3 名患者外，所有患者均在生命的前 5 年内出现无力。疾病的临床发作通常以在最初达到正常行走里程碑后行走困难为特征。rapsyn（RAPSN; 601592）突变患者通常会出现的特征，例如先天性关节畸形和斜视，并不存在。成年后，患者的上肢和下肢近端无力明显，大多数患者躯干和颈部无力。所有患者的面部肌肉均较弱，除 2 名患者外，所有患者均患有上睑下垂。眼球运动一般不受影响。尽管偶尔会出现短暂的初始反应，但抗胆碱酯酶药物要么没有效果，要么使虚弱加剧。比森等人（2006）还对运动点肌肉活检进行了分析，结果表明 NMJ 的许多特征都是正常的，包括单位面积突触内容的量子释放以及微型终板电流的大小和动力学。然而，发现了两个主要异常：NMJ 尺寸减小和突触后折叠减少。这表明 NMJ 的许多特征都是正常的，包括单位面积突触内容的量子释放以及微型终板电流的大小和动力学。然而，发现了两个主要异常：NMJ 尺寸减小和突触后折叠减少。这表明 NMJ 的许多特征都是正常的，包括单位面积突触内容的量子释放以及微型终板电流的大小和动力学。然而，发现了两个主要异常：NMJ 尺寸减小和突触后折叠减少。

塞尔森等人（2008）报告了 16 例 DOK7 相关先天性肌无力患者。发病年龄从出生第一天到5，疾病严重程度和进展速度存在很大差异。一些患者有仅限于肢带肌肉的轻度静态无力，而其他患者则有严重的全身性疾病，伴有明显的肌肉萎缩。十名患者出现间歇性恶化，持续数天至数周。所有患者均报告有劳力疲劳和近端肌肉无力。其他常见特征包括上睑下垂（14 名患者）、面部无力（13 名）、延髓症状（11 名）和呼吸困难（13 名）。眼轻瘫较少见（6），只有 3 例表现出胎动减少。一般来说，对胆碱酯酶抑制剂和胆碱能药物的反应较差。作者发现临床严重程度与终板 DOK7 表达之间没有一致的相关性；事实上，一些病情严重的患者表现出几乎正常的表达。终板的电子显微镜显示出不同的变化，包括连接褶皱变性、神经末梢减少或突触下细胞器变性，但一些终板看起来正常。体外微电极研究表明释放的量子数量减少，并且对乙酰胆碱的突触反应减少。退化交界褶皱区域的乙酰胆碱受体（AChR）减少，但 AChR 动力学正常。塞尔森等人（2008）指出，这些研究没有揭示组织学或电生理学结果与个体患者疾病严重程度之间的明确相关性，

马赫内赫等人（2013）报道了一个高度近亲的巴勒斯坦大家庭，其中 6 名成员（年龄从 38 岁到 53 岁不等）患有与 DOK7 基因纯合移码突变相关的 CMS10（c.957delC; 610285.0011）。该家庭最初是由 Mahjneh 等人报道的（1992）患有“先天性肌营养不良症”。马赫内赫等人（2013）回顾了 6 名患者的表型，指出出生时存在全身肌无力和肌张力低下，随后的运动发育和行走延迟（14 至 76 个月时行走）。随着生长，肌无力的模式明显影响上肢和下肢的近端肌肉，缓慢进展，并且表现出不同的严重程度；一些患者的病程更稳定。据报道，没有明确诱发因素的突发性危机，许多人在这些突发事件或运动期间出现呼吸问题。一名患者需要夜间通气。体格检查显示肌病面容、上睑下垂、蹒跚步态、上肢近端肌肉无力和消瘦。4 名患者脊柱僵硬，2 名患者有多处脊柱侧凸，2 名患者轻度脊柱侧弯，4 名患者关节挛缩，3 名高尔斯征阳性。沙丁胺醇治疗显着改善了肌肉无力以及呼吸和延髓功能。马赫内赫等人（1999）和塞利克等人（2005）也研究了这个家庭。他们表示，有 10 名家庭成员出现新生儿肌张力低下和缺乏反重力运动的症状；所有受影响的妊娠均发现胎动减少。没有进食或呼吸问题，也没有挛缩。其中 4 名患者在 7 个月至 36 岁之间死亡，尽管当时尚不清楚他们的突变状态。有趣的是，另外 9 名家庭成员患有成人发病的 2B 型肢带型肌营养不良症（253601），这是由编码 Dysferlin 的基因突变（DYSF; 603009.0006）引起的；先天性肌营养不良症患者没有 DYSF 突变（Bashir 等，1998）。被诊断患有先天性疾病的患者的肌肉无力和萎缩模式在近端上肢带和躯干肌肉中更为明显。下肢肌肉轻度受累。肌肉活检显示营养不良模式，肌营养不良蛋白（300377）、merosin 的层粘连蛋白 α-2（156225）和肌聚糖（参见例如 SGCA；600119）染色正常。其中 4 名患者在 7 个月至 36 岁之间死亡，尽管当时尚不清楚他们的突变状态。有趣的是，另外 9 名家庭成员患有成人发病的 2B 型肢带型肌营养不良症（253601），这是由编码 Dysferlin 的基因突变（DYSF; 603009.0006）引起的；先天性肌营养不良症患者没有 DYSF 突变（Bashir 等，1998）。被诊断患有先天性疾病的患者的肌肉无力和萎缩模式在近端上肢带和躯干肌肉中更为明显。下肢肌肉轻度受累。肌肉活检显示营养不良模式，肌营养不良蛋白（300377）、merosin 的层粘连蛋白 α-2（156225）和肌聚糖（参见例如 SGCA；600119）染色正常。其中 4 名患者在 7 个月至 36 岁之间死亡，尽管当时尚不清楚他们的突变状态。有趣的是，另外 9 名家庭成员患有成人发病的 2B 型肢带型肌营养不良症（253601），这是由编码 Dysferlin 的基因突变（DYSF; 603009.0006）引起的；先天性肌营养不良症患者没有 DYSF 突变（Bashir 等，1998）。被诊断患有先天性疾病的患者的肌肉无力和萎缩模式在近端上肢带和躯干肌肉中更为明显。下肢肌肉轻度受累。肌肉活检显示营养不良模式，肌营养不良蛋白（300377）、merosin 的层粘连蛋白 α-2（156225）和肌聚糖（参见例如 SGCA；600119）染色正常。尽管当时还不知道它们的突变状态。有趣的是，另外 9 名家庭成员患有成人发病的 2B 型肢带型肌营养不良症（253601），这是由编码 Dysferlin 的基因突变（DYSF; 603009.0006）引起的；先天性肌营养不良症患者没有 DYSF 突变（Bashir 等，1998）。被诊断患有先天性疾病的患者的肌肉无力和萎缩模式在近端上肢带和躯干肌肉中更为明显。下肢肌肉轻度受累。肌肉活检显示营养不良模式，肌营养不良蛋白（300377）、merosin 的层粘连蛋白 α-2（156225）和肌聚糖（参见例如 SGCA；600119）染色正常。尽管当时还不知道它们的突变状态。有趣的是，另外 9 名家庭成员患有成人发病的 2B 型肢带型肌营养不良症（253601），这是由编码 Dysferlin 的基因突变（DYSF; 603009.0006）引起的；先天性肌营养不良症患者没有 DYSF 突变（Bashir 等，1998）。被诊断患有先天性疾病的患者的肌肉无力和萎缩模式在近端上肢带和躯干肌肉中更为明显。下肢肌肉轻度受累。肌肉活检显示营养不良模式，肌营养不良蛋白（300377）、merosin 的层粘连蛋白 α-2（156225）和肌聚糖（参见例如 SGCA；600119）染色正常。另外 9 名家庭成员患有成人发病的 2B 型肢带型肌营养不良症（253601），由编码 Dysferlin 的基因突变（DYSF; 603009.0006）引起；先天性肌营养不良症患者没有 DYSF 突变（Bashir 等，1998）。被诊断患有先天性疾病的患者的肌肉无力和萎缩模式在近端上肢带和躯干肌肉中更为明显。下肢肌肉轻度受累。肌肉活检显示营养不良模式，肌营养不良蛋白（300377）、merosin 的层粘连蛋白 α-2（156225）和肌聚糖（参见例如 SGCA；600119）染色正常。另外 9 名家庭成员患有成人发病的 2B 型肢带型肌营养不良症（253601），由编码 Dysferlin 的基因突变（DYSF; 603009.0006）引起；先天性肌营养不良症患者没有 DYSF 突变（Bashir 等，1998）。被诊断患有先天性疾病的患者的肌肉无力和萎缩模式在近端上肢带和躯干肌肉中更为明显。下肢肌肉轻度受累。肌肉活检显示营养不良模式，肌营养不良蛋白（300377）、merosin 的层粘连蛋白 α-2（156225）和肌聚糖（参见例如 SGCA；600119）染色正常。被诊断患有先天性疾病的患者的肌肉无力和萎缩模式在近端上肢带和躯干肌肉中更为明显。下肢肌肉轻度受累。肌肉活检显示营养不良模式，肌营养不良蛋白（300377）、merosin 的层粘连蛋白 α-2（156225）和肌聚糖（参见例如 SGCA；600119）染色正常。被诊断患有先天性疾病的患者的肌肉无力和萎缩模式在近端上肢带和躯干肌肉中更为明显。下肢肌肉轻度受累。肌肉活检显示营养不良模式，肌营养不良蛋白（300377）、merosin 的层粘连蛋白 α-2（156225）和肌聚糖（参见例如 SGCA；600119）染色正常。

阿哈罗尼等人（2017）报道了一名患者（45），出生于以色列近亲父母（家庭 35），由于 DOK7 基因（610285.0011）纯合移码突变而患有 CMS10。临床细节有限，但他在 10 岁左右出现肢体无力和下垂。

▼ 临床管理

Selcen 等人（2008）报道了 16 名患有 DOK7 相关先天性肌无力的患者，并指出对胆碱酯酶抑制剂和胆碱能药物的反应较差。

拉什利等人（2010）报道麻黄碱疗法是治疗 DOK7 突变导致的先天性肌无力综合征的有利且有效的治疗方法。一项针对 12 名患者的前瞻性试验表明，其中 10 名患者对麻黄碱的耐受性良好。在 6 至 8 个月的治疗期间，这 10 名患者的重症肌无力定量和活动能力评分显着改善。麻黄碱口服剂量为 15 至 90 毫克/天。拉什利等人（2010）指出这些患者通常对乙酰胆碱酯酶抑制剂没有反应，并推测麻黄碱的有益作用可能与其作为 β-2-肾上腺素能受体（109690）激动剂的作用有关。

比森等人（2006）指出，另一种具有四肢带状肌无力模式的遗传性先天性肌无力综合征与肌肉活检中的管状聚集有关（参见 CMSTA1, 610542）。Slater 等人的研究中，1 名患者体内存在管状聚集物（2006）在其中没有发现 DOK7 突变，但在有 DOK7 突变的患者中不存在。Belaya 等人后来发现了患有管状聚集体的患者（2012）在 DPAGT1 基因中携带复合杂合突变（191350.0002 和 191350.0003；参见 CMSTA2, 614750）。与携带 DOK7 突变的患者相比，具有管状聚集体的患者往往对抗胆碱酯酶药物反应良好，这表明这些表型构成了不同的疾病。

马赫内赫等人（2013）报道了一个患有 CMD10 的家庭，其中沙丁胺醇导致肌肉无力以及呼吸和延髓功能显着改善。

▼ 遗传

Mahjneh 等人报告的 CMS10 在家族中的遗传模式（2013）与常染色体隐性遗传一致。

▼

通过对一个被诊断患有 Merosin 阳性先天性肌营养不良症的巴勒斯坦近亲大家庭进行全基因组分析，Sellick 等人（2005）在染色体 4p16.3 上确定了一个候选疾病位点。来自高密度 SNP 阵列和微卫星标记的组合数据描绘了标记 D4S432 位于着丝粒两侧的 4.14 Mb 间隔（多点 Lod 得分为 3.4）。SPON2（605918）和 MYL5（160782）基因的突变被排除。

▼ 分子遗传学

比森等人（2006）在 16 名无关的肢带型先天性肌无力综合征患者中发现了 DOK7 基因（610285）的移码突变。在另外 3 名患者中，发现移码突变与无义突变、剪接位点突变和保守残基的错义变化相结合。这些突变以纯合性或复合杂合性的形式存在，与该表型中的隐性遗传一致。比森等人（2006）还鉴定了 DNA 中 DOK7 的 C 末端结构域移码突变，该突变来自 Slater 等人研究中的 7 名患者中的 6 名（2006）。Slater 等人报告的第七名患者（2006）由 Belaya 等人发现（2012）在 DPAGT1 基因中携带复合杂合突变（191350.0002 和 191350.0003；参见 614750）。

Selcen 等人在 16 名肢带先天性肌无力综合征患者中（2008）鉴定了DOK7基因中的17种不同突变，包括10种新突变（参见例如610285.0009；610285.0010）。所有突变均导致终止密码子或移码，但 3 个突变导致 1 个或多个外显子的框内删除。小鼠肌管的体外功能表达研究表明，许多突变导致终板处 AChR 簇的轴向长度和密度减少。塞尔森等人（2008）得出的结论是，该疾病的发病机制是由于突触结构的破坏和简化导致的神经肌肉传递减少所致。

在 CMS10 的一个高度近亲巴勒斯坦大家庭的 6 名受影响成员中，Mahjneh 等人（2013）鉴定了 DOK7 基因中的纯合移码突变（c.957delC; 610285.0011）。该家庭最初是由 Mahjneh 等人报道的（1992）患有“先天性肌营养不良症”。没有进行突变的功能研究和患者细胞的研究。

阿哈罗尼等人（2017）在 55 名临床诊断为先天性肌无力综合征的以色列人中，有 1 名发现了 DOK7 基因纯合 c.957delC 突变。

▼ 动物模型

Okada 等人（2006）培育了缺乏 Dok7 的小鼠，并观察到所有 Dok7 缺陷的纯合小鼠在出生时一动不动，并在出生后不久死亡。这些小鼠的肺泡在出生时并未扩张，表明无法呼吸，并表明骨骼肌神经肌肉传递存在严重缺陷。杂合子缺陷的同窝仔鼠是正常的。冈田等人（2006）发现Dok7纯合突变体既不形成AChR簇也不形成神经肌肉突触。他们得出的结论是，神经肌肉突触发生需要骨骼肌内的 DOK7。

穆勒等人（2010）报道Dok7缺陷导致斑马鱼胚胎和幼虫的运动缺陷。Dok7 在神经肌肉接头发育的不同阶段的相对重要性各不相同；这对于最早的步骤至关重要，即在运动神经元接触之前在肌纤维中部形成乙酰胆碱受体（AChR）簇。在后期阶段，Dok7 的存在并不是绝对必要的，因为当 Dok7 表达下调时，确实会形成焦点和非焦点突触。然而，这些接触比野生型斑马鱼要小，让人想起在 DOK7 突变患者中看到的神经肌肉终板病理。还观察到慢肌纤维排列的变化。

Arimura 等人在 DOK7 肌无力小鼠模型中（2014）表明，编码人 DOK7 的腺相关病毒（AAV）载体的治疗性给药导致神经肌肉接头（NMJ）扩大，肌肉力量和寿命显着增加。当应用于另一种神经肌肉疾病——常染色体显性 Emery-Dreifuss 肌营养不良症（EDMD2；181350）的模型小鼠时，DOK7 基因治疗同样导致 NMJ 增大，并对运动活动和寿命产生积极影响。有村等人（2014）得出的结论是，这些结果表明，旨在扩大 NMJ 的疗法可能对一系列神经肌肉疾病有用。